Pharmacocinétique

Absorption
Le sulfate d’isavuconazonium est une prodrogue soluble dans l’eau qui peut être administrée par perfusion intraveineuse ou par voie orale sous la forme de gélules. Après administration, le sulfate d’isavuconazonium est rapidement hydrolysé par les estérases plasmatiques en la fraction active isavuconazole; les concentrations plasmatiques de la prodrogue sont très faibles et ne sont détectables que pendant une courte durée suite à l’administration intraveineuse.
Après une administration orale de sulfate d’isavuconazonium chez des sujets adultes sains, la fraction active d’isavuconazole atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) environ 2 à 3 heures après la prise d’une dose unique ou répétée. Lors de la prise répétée de doses thérapeutiques, la Cmax était de 7499 ng/ml.
La biodisponibilité absolue de l’isavuconazole suite à l’administration orale d’une dose unique de sulfate d’isavuconazonium est de 98%. D’après ces résultats, les voies d’administrations intraveineuse et orale peuvent être utilisées de façon interchangeable.
Effet des aliments sur l’absorption
L’administration orale de sulfate d’isavuconazonium équivalente à 400 mg d’isavuconazole avec un repas riche en lipides a entraîné une diminution de 9% de la Cmax de l’isavuconazole et une augmentation de 9% de l’ASC. Ces évolutions doivent être considérées comme cliniquement non pertinentes.
Distribution
L’isavuconazole est largement distribué, avec un volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (Vss) de 450 L environ. L’isavuconazole montre une très forte affinité (>99%) aux protéines plasmatiques humaines, notamment à l’albumine.
Métabolisme
Des études in vitro/in vivo ont montré que le CYP3A4, le CYP3A5 ainsi que l’uridine diphosphoglucuronosyltransférase (UGT) interviennent dans le métabolisme de l’isavuconazole.
Suite à la prise de doses uniques de [cyano- 14C] isavuconazonium chez l’homme, outre la fraction active (isavuconazole) et le produit de clivage inactif, un certain nombre de métabolites mineurs ont pu être identifiés. À l’exception de la fraction active, aucun métabolite individuel avec une ASC >10% de la substance radio-marquée totale n’a été observé.
Élimination
Suite à l’administration orale de sulfate d’isavuconazonium radio-marqué chez des sujets sains, une moyenne de 46.1% de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces et de 45.5% dans l’urine.
L’excrétion rénale de l’isavuconazole sous forme inchangée était inférieure à 1% de la dose administrée. Le produit de clivage inactif est principalement éliminé par métabolisme puis par excrétion rénale des métabolites.
La demi-vie terminale moyenne de l’isavuconazole est d’environ 100 heures.
Linéarité/non-linéarité
Après l’administration de doses répétées, la pharmacocinétique de l’isavuconazole est proportionnelle jusqu’à 600 mg par jour.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
L’administration des doses décrites à la section «Posologie/Mode d’emploi» a permis d’obtenir chez les enfants et les adolescents des valeurs d’ASCss similaires à celles chez l’adulte.
Insuffisance rénale
Aucun changement cliniquement significatif de la Cmax ou de l’ASC de l’isavuconazole n’a été observé chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»). L’isavuconazole ne peut pas être éliminé par dialyse.
La pharmacocinétique de l’isavuconazole n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Après l’administration d’une dose unique de 100 mg d’isavuconazole à 32 patients adultes atteints d’une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) et à 32 patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B) (16 administrations intraveineuses et 16 administrations orales par score de Child-Pugh), les changements de la moyenne des moindres carrés de l’ASC et de la Cmax de l’isovuconazole figurant dans le Tableau 5 ont été observés par rapport à des sujets ayant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Tableau 5

CRESEMBA n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C).
La pharmacocinétique de l’isavuconazole n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi»).