Mises en garde et précautions

Informations sur les infections fongiques autres que celles pour lesquelles CRESEMBA est autorisé
In vitro, les CMI obtenues pour les espèces de Candida avec l’isavuconazole étaient comparables à celles obtenues avec d’autres antifongiques azolés (p. ex. C. albicans: 0.015-0.03 µg/ml; C. glabrata: 0.12-2 µg/ml; autres espèces de Candida entre 0.015 et 0.5 µg/ml). Néanmoins, au cours d’une étude de phase III auprès de n=440 patients atteints d’une candidémie ou d’une candidose invasive, la non-infériorité par rapport au comparateur actif (caspofungine) n’a pas pu être démontrée pour le critère d’évaluation principal, à savoir le taux de réponse à la fin du traitement intraveineux. Numériquement, l’isavuconazole a donné un résultat considérablement inférieur par rapport au comparateur pour le critère d’évaluation principal (60.3% contre 71.1%). Il en était de même à la fin de l’ensemble du traitement antifongique (61.3% contre 72.1%). En revanche, pour le critère d’évaluation secondaire, le taux de réponse à 14 jours après la fin du traitement, la différence entre l’isavuconazole et le comparateur actif était moins grande (54.8% contre 57.2%); en termes de mortalité également, aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes de traitement.
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité à l’isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu’une réaction anaphylactique, un exanthème, un prurit, une hypotension, une dyspnée ou une insuffisance respiratoire (voir «Effets indésirables»). En cas de réaction anaphylactique, l’isavuconazole doit être immédiatement interrompu et un traitement médical approprié doit être mis en place.
La prudence est de mise lors de l’utilisation d’isavuconazole chez des patients présentant une hypersensibilité à d’autres antifongiques azolés.
Réactions liées à la perfusion
Lors de l’administration intraveineuse d’isavuconazole, des réactions liées à la perfusion, telles qu’une hypotension, une dyspnée, une sensation de vertiges, des paresthésies, des nausées ou des céphalées, ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Si ces réactions se produisent, la perfusion doit être interrompue.
Patients souffrant d’une maladie hépatique préexistante
CRESEMBA n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh classe C). L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez ces patients, sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus. Ces patients doivent être surveillés étroitement en raison de la toxicité potentielle du médicament (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
La prudence est recommandée au moment de prescrire un traitement par isavuconazole à des patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère à modérée, car les concentrations plasmatiques jusqu’à 2 fois supérieures peuvent entraîner la survenue plus fréquente d’effets indésirables.
Élévation des taux de transaminases hépatiques ou hépatites lors de l’utilisation d’isavuconazole
Lors d’une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre traitement actif menée auprès de 516 patients atteints d’une infection fongique invasive, des élévations des taux de transaminases hépatiques de plus de 3 fois la limite supérieure normale (>3xLSN) ont été rapportées chez 4.4% des patients ayant reçu de l’isavuconazole. Chez 1.2% des patients, des élévations de >10xLSN ont été observées. Toutefois, les élévations des taux de transaminases hépatiques n’ont que rarement imposé un arrêt du traitement par isavuconazole.
Les enzymes hépatiques doivent faire l’objet d’une surveillance pendant le traitement par isavuconazole.
Des cas d'hépatite ont également été rapportés avec l'isavuconazole.
Raccourcissement de l’intervalle QT
CRESEMBA est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (voir «Propriétés/Effets»).
La prudence est de mise pour un traitement par CRESEMBA en cas de prise concomitante d’autres médicaments connus pour raccourcir l’intervalle QT (tel que le rufinamide).
Réactions cutanées sévères
Des réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées au cours du traitement par des agents antifongiques azolés. Si un patient développe une réaction cutanée sévère, le traitement par CRESEMBA devra être interrompu.
Pancréatite
Des pancréatites ont été rapportées lors de l’utilisation d’antifongiques azolés, Bien qu’aucun cas n’ait été observé à ce jour lors des études cliniques avec l’isavuconazole, il faut toutefois supposer un risque analogue à celui des autres préparations. Les patients ayant des facteurs de risque de pancréatite (notamment ceux ayant des antécédents de pancréatite) doivent faire l’objet d’une surveillance pendant le traitement par CRESEMBA.
Lors des études cliniques, une élévation de l’amylase a été rapportée chez 39% des patients, et une élévation de la lipase chez 14% des patients par rapport aux valeurs initiales. Ces changements des valeurs biologiques n’ont pas eu, dans tous les cas, un impact au plan clinique.
Interactions pertinentes (voir aussi la rubrique «Interactions»)
La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A4 impose la prudence en raison de l’absence de données.
La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le lopinavir / ritonavir) est contre-indiquée en raison du risque d’augmentation de l’exposition à l’isavuconazole et de la survenue accrue d’effets indésirables (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
La co-administration de CRESEMBA avec des inducteurs modérés à puissants du CYP3A4/5, tels que le ritonavir à doses élevées (>200 mg deux fois par jour), l’efavirenz, l’étravirine, la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action, la phénytoïne ou les préparations au millepertuis est contre-indiquée en raison du risque de diminution de l’exposition à l’isavuconazole et de l’effet thérapeutique de CRESEMBA (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
La co-administration de CRESEMBA avec l’indinavir est contre-indiquée en raison du risque de perte d’efficacité du médicament antiviral (et d’un développement de résistances favorisé) suite à la diminution des concentrations plasmatiques de l’indinavir (voir «Interactions»). La prudence est recommandée en cas de co-administration de l’isavuconazole avec d’autres inhibiteurs de protéase.
L’isavuconazole est un inhibiteur du CYP3A4/5, de l’uridine glucuronosyltransférase (UGT), de la glycoprotéine P (P-gp), du transporteur de cations organiques 2 (OCT2) et de la protéine Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), ainsi qu’un inducteur du CYP2B6. Les possibilités d’emploi sont limitées et des précautions particulières sont requises pour la co-administration de médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4/5, l’UGT ou le CYP2B6 ou transportés par la P-gp, l’OCT2 ou la BCRP (voir «Interactions»).
Incertitudes des données dans le traitement des infections par les espèces de Mucorales
En raison de la rareté des infections par les espèces Mucorales, les données disponibles concernant ces agents pathogènes sont limitées (voir «Propriétés/Effets»). Concernant les espèces individuelles de Mucorales, les données cliniques relatives à l’efficacité sont très limitées (souvent à un ou deux patients). Les données relatives à la sensibilité sont disponibles uniquement pour un petit sous-groupe de cas. Ces données indiquent que les concentrations d’isavuconazole requises pour l’inhibition in vitro sont plus élevées que les concentrations nécessaires à l’inhibition des espèces Aspergillus. Par ailleurs, il ne semble pas exister de corrélation claire entre la CMI in vitro et la réponse clinique pour les espèces de Mucorales.
Il convient de noter qu’aucune étude clinique de recherche de dose pour la mucormycose n’a été faite et que les patients ont reçu la même dose d’isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l’aspergillose invasive.
Sodium
CRESEMBA 100 mg gélules: ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».