Composition

Principes actifs
Isavuconazolum ut isavuconazonium sulfuricum.
Excipients
Mannitolum, acidum sulfuricum.

Indications/Possibilités d’emploi

Adultes:
·Aspergillose invasive.
L’isavuconazole a été étudié principalement chez les patients atteints d’aspergillose pulmonaire ainsi qu’en cas d’infestation des sinus. Il n’existe pas à ce jour de données en nombre suffisant sur les cas d’infestation des tissus profonds ou d’aspergillose disséminée.
L’isavuconazole a été étudié principalement en cas d’infections par A. fumigatus et A. flavus. Les données disponibles pour les autres espèces sont limitées (voir «Propriétés/Effets»).
·Mucormycose chez les patients présentant une résistance au traitement ou une intolérance au traitement par amphotéricine B ainsi que chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère.
L’isavuconazole a été étudié principalement en cas d’infections dues à l’espèce Rhizomucor ou Rhizopus (voir «Propriétés/Effets»). Les données cliniques sur les autres espèces sont limitées voire inexistantes. Les CMI (concentrations minimales inhibitrices) augmentées pour certaines espèces (notamment l’espèce Mucor) sont à prendre en compte.
Patients pédiatriques à partir d’1 an:
·Aspergillose invasive
·Mucormycose
Les données concernant les patients pédiatriques sont limitées et ne permettent pas de se prononcer sur l’efficacité de l’isavuconazole pour différentes formes de manifestations ou espèces pathogènes. L’isavuconazole n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’aspergillose chronique ou d’aspergillome.

Posologie/Mode d’emploi

Il convient de prélever des échantillons pour des cultures mycologiques avant le début du traitement. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures ne soient disponibles. Cependant, le traitement antimycosique doit, si nécessaire, être ajusté en fonction des résultats obtenus.
Mode d’administration
CRESEMBA poudre pour solution à diluer pour perfusion ne doit être administré que par perfusion intraveineuse.
Précautions à prendre avant ou pendant la manipulation ou l’administration du médicament:
Afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion, CRESEMBA poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstitué, puis dilué pour atteindre une concentration d’isavuconazole comprise entre 0.4 et 0.8 mg/ml. Il convient d’éviter des concentrations supérieures, car elles sont susceptibles de provoquer une irritation locale au site d’injection. La durée de la perfusion doit être d’au moins 1 heure. La perfusion doit être réalisée à l’aide d’un set de perfusion avec un filtre en ligne doté d’une membrane microporeuse en polyéthersulfone (PES) dont le diamètre des pores est compris entre 0.2 μm et 1.2 μm.
Pour des instructions détaillées concernant la reconstitution et la dilution de CRESEMBA poudre pour solution à diluer pour perfusion avant utilisation, voir «Remarques particulières», section «Remarques concernant la manipulation».
Du fait de sa biodisponibilité orale de 98% (voir «Pharmacocinétique»), le passage de l’administration par voie intraveineuse à l’administration par voie orale est possible sans ajustement posologique lorsque la situation clinique l’indique.
Le traitement d’entretien doit débuter 12-24 heures après la dernière dose de charge.
Posologie usuelle
Adultes
Dose de charge: 200 mg d’isavuconazole (ce qui correspond à un flacon) toutes les 8 heures pendant les 48 premières heures (soit 6 doses au total)
Traitement d’entretien: 200 mg d’isavuconazole (ce qui correspond à un flacon) une fois par jour.
Patients pédiatriques
Enfants et adolescents âgés d’1 an et plus
La posologie individuelle est indiquée dans le tableau 1. Celle-ci est administrée de la façon suivante:
Dose de charge: toutes les 8 heures pendant les 48 premières heures (soit au total 6 doses).
Dose d’entretien: une fois par jour.
Tableau 1

Si la tolérance est bonne, il est possible d’envisager une augmentation de la dose jusqu’à 8.05 mg/kg une fois par jour chez les enfants âgés d’1-3 ans dans les cas où la réponse attendue est faible (p. ex. en raison de la maladie sous-jacente ou de la localisation de l’infection). Un suivi étroit des possibles effets indésirables s’impose alors.
La dose de charge individuelle ou la dose d’entretien quotidienne maximale est de 200 mg d’isavuconazole.
Durée du traitement
La durée du traitement devra être déterminée en fonction de la réponse clinique du patient (voir «Propriétés/Effets»).
Les données disponibles sont limitées pour les traitements de plus de 6 mois. Le rapport bénéfice/risque devra par conséquent être étudié avec soin avant d’instaurer un traitement de durée supérieure (voir «Propriétés/Effets» et «Données précliniques»).
Instructions posologiques particulières
Enfants de <1 an
On ne dispose d’aucune donnée concernant la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’isavuconazole chez les patients âgés de moins d’1 an. Les estérases plasmatiques, nécessaires pour la transformation de la prodrogue en métabolites actifs d’isavuconazole, atteignent seulement leur pleine activité vers la fin de la première année de vie, c’est pourquoi la pharmacocinétique du sulfate d’isavuconazonium n’est pas prévisible pendant la première année de vie. Par conséquent, l’utilisation de CRESEMBA est déconseillée dans cette tranche d’âge.
Patients âgés
Les données disponibles sur l’administration chez les sujets âgés de ≥65 ans sont limitées. Néanmoins, aucun ajustement posologique n’est probablement nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant une insuffisance hépatique
Les données disponibles sur la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’isavuconazole chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) sont limitées. Chez ces patients, il faut s’attendre à une augmentation de l’exposition à l’isavuconazole (jusqu’à deux fois supérieure). Néanmoins, aucun ajustement posologique n’est probablement nécessaire (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
L’isavuconazole n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez ces patients, sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus.
En l’absence de données, aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour les patients pédiatriques âgés d’1 an et plus présentant une insuffisance hépatique.
Patients présentant une insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris en cas d’insuffisance rénale terminale (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

·Syndrome du QT court familial (voir «Mises en garde et précautions»).
·Co-administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir «Interactions»).
·Co-administration d’inducteurs puissants du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, le ritonavir à doses élevées (>200 mg toutes les 12 heures), la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (tels que le phénobarbital), la phénytoïne ou le millepertuis, ainsi que d’inducteurs modérés du CYP3A4/5 tels que l’efavirenz ou l’étravirine (voir «Interactions»).
·Co-administration d’indinavir (voir «Interactions»).
·Hypersensibilité au sulfate d’isavuconazonium ou à l’un des excipients contenus dans CRESEMBA.

Mises en garde et précautions

Informations sur les infections fongiques autres que celles pour lesquelles CRESEMBA est autorisé
In vitro, les CMI obtenues pour les espèces de Candida avec l’isavuconazole étaient comparables à celles obtenues avec d’autres antifongiques azolés (p. ex. C. albicans: 0.015-0.03 µg/ml; C. glabrata: 0.12-2 µg/ml; autres espèces de Candida entre 0.015 et 0.5 µg/ml). Néanmoins, au cours d’une étude de phase III auprès de n=440 patients atteints d’une candidémie ou d’une candidose invasive, la non-infériorité par rapport au comparateur actif (caspofungine) n’a pas pu être démontrée pour le critère d’évaluation principal, à savoir le taux de réponse à la fin du traitement intraveineux. Numériquement, l’isavuconazole a donné un résultat considérablement inférieur par rapport au comparateur pour le critère d’évaluation principal (60.3% contre 71.1%). Il en était de même à la fin de l’ensemble du traitement antifongique (61.3% contre 72.1%). En revanche, pour le critère d’évaluation secondaire, le taux de réponse à 14 jours après la fin du traitement, la différence entre l’isavuconazole et le comparateur actif était moins grande (54.8% contre 57.2%); en termes de mortalité également, aucune différence significative n’a été observée entre les deux groupes de traitement.
Réactions liées à la perfusion
Lors de l’administration intraveineuse d’isavuconazole, des réactions liées à la perfusion, telles qu’une hypotension, une dyspnée, une sensation de vertiges, des paresthésies, des nausées ou des céphalées, ont été rapportées (voir «Effets indésirables»). Si ces réactions se produisent, la perfusion doit être interrompue.
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité à l’isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu’une réaction anaphylactique, un exanthème, un prurit, une hypotension, une dyspnée ou une insuffisance respiratoire (voir «Effets indésirables»). En cas de réaction anaphylactique, l’isavuconazole doit être immédiatement interrompu et un traitement médical approprié doit être mis en place.
La prudence est de mise lors de l’utilisation d’isavuconazole chez des patients présentant une hypersensibilité à d’autres antifongiques azolés.
Réactions cutanées sévères
Des réactions cutanées sévères, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées au cours du traitement par des antifongiques azolés. Si un patient développe une réaction cutanée sévère, le traitement par CRESEMBA doit être interrompu.
Patients souffrant d’une maladie hépatique préexistante
CRESEMBA n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh classe C). L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez ces patients, sauf s’il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus. Ces patients doivent être surveillés étroitement en raison de la toxicité potentielle du médicament (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Pharmacocinétique»).
La prudence est recommandée au moment de prescrire un traitement par isavuconazole à des patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère à modérée, car les concentrations plasmatiques jusqu’à 2 fois supérieures peuvent entraîner la survenue plus fréquente d’effets indésirables.
Élévation des taux de transaminases hépatiques ou hépatites lors de l’utilisation d’isavuconazole
Lors d’une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre traitement actif menée auprès de 516 patients atteints d’une infection fongique invasive, des élévations des taux de transaminases hépatiques de plus de 3 fois la limite supérieure normale (>3xLSN) ont été rapportées chez 4.4% des patients ayant reçu de l’isavuconazole. Chez 1.2% des patients, des élévations de >10xLSN ont été observées. Toutefois, les élévations des taux de transaminases hépatiques n’ont que rarement imposé un arrêt du traitement par isavuconazole.
Les enzymes hépatiques doivent faire l’objet d’une surveillance pendant le traitement par isavuconazole.
Des cas d'hépatite ont également été rapportés avec l'isavuconazole.
Raccourcissement de l’intervalle QT
CRESEMBA est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (voir «Propriétés/Effets»).
La prudence est de mise pour un traitement par CRESEMBA en cas de prise concomitante d’autres médicaments connus pour raccourcir l’intervalle QT (tel que le rufinamide).
Pancréatite
Des pancréatites ont été rapportées lors de l’utilisation d’antifongiques azolés, en particulier chez les enfants. Bien qu’aucun cas n’ait été rapporté à ce jour avec l’isavuconazole, il faut toutefois supposer un risque analogue à celui des autres préparations. Les patients ayant des facteurs de risque de pancréatite (notamment ceux ayant des antécédents de pancréatite) doivent faire l’objet d’une surveillance pendant le traitement par CRESEMBA.
Lors des études cliniques, une élévation de l’amylase a été rapportée chez 39% des patients, et une élévation de la lipase chez 14% des patients par rapport aux valeurs initiales. Ces changements des valeurs biologiques n’ont pas eu, dans tous les cas, un impact au plan clinique.
Interactions pertinentes (voir aussi la rubrique «Interactions»)
La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le lopinavir/ritonavir) est contre-indiquée en raison du risque d’augmentation de l’exposition à l’isavuconazole et de la survenue accrue d’effets indésirables (voir «Contreindications» et «Interactions»).
La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A4 impose la prudence en raison de l’absence de données.
La co-administration de CRESEMBA avec des inducteurs modérés à puissants du CYP3A4/5, tels que le ritonavir à doses élevées (>200 mg deux fois par jour), l’efavirenz, l’étravirine, la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action, la phénytoïne ou les préparations au millepertuis est contre-indiquée en raison du risque de diminution de l’exposition à l’isavuconazole et de l’effet thérapeutique de CRESEMBA (voir «Contreindications» et «Interactions»).
La co-administration de CRESEMBA avec l’indinavir est contre-indiquée en raison du risque de perte d’efficacité du médicament antiviral (et d’un développement de résistances favorisé) suite à la diminution des concentrations plasmatiques de l’indinavir (voir «Interactions»). La prudence est recommandée en cas de co-administration de l’isavuconazole avec d’autres inhibiteurs de protéase.
L’isavuconazole est un inhibiteur du CYP3A4/5, de l’uridine glucuronosyltransférase (UGT), de la glycoprotéine P (P-gp), du transporteur de cations organiques 2 (OCT2) et de la protéine Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), ainsi qu’un inducteur du CYP2B6. Les possibilités d’emploi sont limitées et des précautions particulières sont requises pour la co-administration de médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4/5, l’UGT ou le CYP2B6 ou transportés par la P-gp, l’OCT2 ou la BCRP (voir «Interactions»).
Incertitudes des données dans le traitement des infections par les espèces de Mucorales
En raison de la rareté des infections par les espèces Mucorales, les données disponibles concernant ces agents pathogènes sont limitées (voir «Propriétés/Effets»). Concernant les espèces individuelles de Mucorales, les données cliniques relatives à l’efficacité sont très limitées (souvent à un ou deux patients). Les données relatives à la sensibilité sont disponibles uniquement pour un petit sous-groupe de cas. Ces données indiquent que les concentrations d’isavuconazole requises pour l’inhibition in vitro sont plus élevées que les concentrations nécessaires à l’inhibition des espèces Aspergillus. Par ailleurs, il ne semble pas exister de corrélation claire entre la CMI in vitro et la réponse clinique pour les espèces de Mucorales.
Il convient de noter qu’aucune étude clinique de recherche de dose n’a été faite pour la mucormycose, mais que les patients ont reçu la même dose d’isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l’aspergillose invasive.
Population pédiatrique
Aucune donnée n’est disponible pour les patients pédiatriques présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques
L’isavuconazole est un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 et un inhibiteur faible de l’UGT, du transporteur de médicaments glycoprotéine P (P-gp) et du transporteur de cations organiques 2 (OCT2). L’isavuconazole est un inducteur faible du CYP2B6 et du CYP2D6. L’isavuconazole est un substrat des enzymes CYP3A4 et CYP3A5. La co-administration d’inhibiteurs ou d’inducteurs du CYP3A4/5 est susceptible d’augmenter ou de baisser les concentrations plasmatiques d’isavuconazole (voir «Pharmacocinétique»).
Du fait de cette propriété, le principe actif présente un potentiel d’interactions considérable et il n’est pas possible de citer ici l’ensemble des substances avec lesquelles une interaction est possible. Pour toute co-administration avec d’autres médicaments, il convient donc par principe de consulter également l’information professionnelle de ces médicaments afin de s’informer sur leurs voies de métabolisation, leurs interactions potentielles, ainsi que sur les éventuels risques inhérents et les éventuels ajustements posologiques (ou toute autre mesure) pouvant s’avérer nécessaires.
Influence des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’isavuconazole
Inhibiteurs du CYP3A4/A5
La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le lopinavir/ritonavir, le saquinavir, le cobicistat) est contre-indiquée en raison du risque d’augmentation de l’exposition à l’isavuconazole et de la survenue accrue d’effets indésirables. Il n’existe pas de données concernant la co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs modérés à faibles du CYP3A4, si bien que celle-ci ne devra être prescrite qu’avec prudence (voir «Contreindications» et «Mises en garde et précautions»).
Inducteurs du CYP3A4/A5
La co-administration de CRESEMBA avec des inducteurs du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (tels que phénobarbital), la phénytoïne, l’éfavirenz, l’étravirine ou le ritonavir à doses élevées ainsi qu’avec des préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire significativement les concentrations plasmatiques de l’isavuconazole et, par conséquent, son efficacité thérapeutique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Influence de l’isavuconazole sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Les concentrations plasmatiques du lopinavir et de l’indinavir ont en revanche été réduites par l’isavuconazole. Le mécanisme de cette interaction n’a pas été élucidé. Une perte d’efficacité des inhibiteurs de protéase en présence d’isavuconazole ne pouvant être exclue, la co-administration d’isavuconazole et d’indinavir est contre-indiquée. Une co-administration avec d’autres inhibiteurs de la protéase comme le lopinavir est possible uniquement avec précaution, et l’efficacité des inhibiteurs de protéase doit alors faire l’objet d’une surveillance étroite (voir «Mises en garde et précautions»).
La co-administration de l’isavuconazole avec des médicaments qui sont des substrats des enzymes CYP3A4/5 ou UGT ou qui sont transportés par l’OCT2, la P-gp ou la BCRP peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
L’exposition aux médicaments qui sont métabolisés par le CYP2B6 peut être réduite en cas de co-administration avec l’isavuconazole.
Données in vitro
Les isoenzymes CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 et CYP4A11 ne participent pas au métabolisme de l’isavuconazole.
L’isavuconazole n’est pas un substrat des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1 et OATP1B3.
Les isoenzymes CYP1A2, CYP2C8 ainsi que la CYP3A4 peuvent être induites par l’isavuconazole.
L’isavuconazole peut inhiber l’activité des isoenzymes UGT1A1, 1A9 et 2B7.
D’après les données in vitro, l’isavuconazole est susceptible d’inhiber les transporteurs suivants: transporteurs des cations organiques OCT1, la BCRP, l’OATP1B1 et MATE1.
Tableau des interactions
Le tableau 2 ci-dessous présente des exemples de médicaments qui influent sur la pharmacocinétique de CRESEMBA, dont le métabolisme est influencé par CRESEMBA ou pour lesquels une interaction réciproque peut se produire. Cette liste n’a aucune prétention d’exhaustivité. Pour toute co-administration d’autres médicaments avec CRESEMBA, il convient donc par principe de consulter également leur information professionnelle. Des effets similaires sont à attendre avec d’autres principes actifs non mentionnés, qui sont également des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, UGT1A1, UGT1A9, UGT2B7, OCT1, OCT2, P-gp, BCRP, OATP1B1 et MATE1.
Les recommandations ci-après sont définies comme suit:
·«contreindiqué»: le médicament ne peut sous aucune circonstance être co-administré avec CRESEMBA;
·«utiliser avec précaution»: les médicaments co-administrés avec CRESEMBA doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter toute toxicité médicamenteuse ou perte d’efficacité. Une réduction ou un ajustement de la dose doit être envisagé.
·«utilisation possible»: aucune interaction clinique pertinente. Une co-administration du principe actif avec CRESEMBA est possible et aucun ajustement posologique n’est requis.
Les interactions entre l’isavuconazole et des médicaments co-administrés sont présentées dans le tableau suivant par classes thérapeutiques (le symbole «↑» désigne une augmentation, le symbole «↓» une diminution). Sauf information contraire, les études mentionnées dans le tableau ont été conduites avec la posologie recommandée de CRESEMBA chez l’adulte.
Tableau 2

Grossesse, Allaitement

Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception fiable pendant le traitement par isavuconazole ainsi que pendant environ 3 semaines suivant l’arrêt du traitement.
Grossesse
Il n’existe pas à ce jour de données sur l’utilisation de l’isavuconazole chez la femme enceinte.
Des études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’homme est inconnu.
CRESEMBA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d’infections fongiques graves ou potentiellement mortelles, pour lesquelles l’isavuconazole peut être utilisé si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels pour le fœtus.
Allaitement
Chez le rat, l’isavuconazole est passé dans le lait maternel (voir «Données précliniques»). Il n’existe pas de données concernant le passage dans le lait maternel humain.
Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut pas être exclu.
L’allaitement maternel doit être interrompu pendant le traitement par CRESEMBA.
Fertilité
Il n’existe aucune donnée sur l’effet de l’isavuconazole sur la fertilité humaine. Aucune altération de la fertilité n’a été mise en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l’effet de l’isavuconazole sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a été menée. Toutefois, des effets indésirables tels qu’une somnolence, des vertiges ou des syncopes, qui peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, ont été rapportés lors de la prise d’isavuconazole (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

L’innocuité de l’isavuconazole a été étudiée au cours de deux études de phase 3 auprès 403 patients adultes atteints d’aspergillose invasive ou de mucormycose traités par CRESEMBA. Des données concernant l’innocuité obtenues au cours d’une étude de phase 3 menée auprès d’environ 200 patients adultes supplémentaires atteints d’une candidose invasive sont également disponibles.
Les effets indésirables les plus fréquents étaient une élévation des valeurs de la fonction hépatique (7.2%), des nausées (5.9%), des vomissements (4.8%) et une dyspnée (2.7%).
Les effets indésirables qui ont été observés au cours des études cliniques et/ou après la mise sur le marché avec l’isavuconazole sont récapitulés ci-dessous par classe de systèmes d’organes (MedDRA) et par fréquence. La fréquence des effets indésirables est définie comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100) et fréquence inconnue (basée essentiellement sur des déclarations spontanées issues de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: anémie, thrombocytopénie, neutropénie, leucopénie, pancytopénie.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: réactions d’hypersensibilité.
Fréquence inconnue: réaction anaphylactique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hypokaliémie, perte de l’appétit.
Occasionnels: hypomagnésémie, malnutrition, hypoglycémie, hypoalbuminémie.
Affections psychiatriques
Fréquents: délire.
Occasionnels: dépression.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, somnolence, vertiges.
Occasionnels: convulsion, insomnie, paresthésies, dysgueusie, présyncope, syncope, neuropathie périphérique, encéphalopathie.
Affections cardiaques
Fréquents: tachycardie.
Occasionnels: extrasystoles ventriculaires, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles supraventriculaires, palpitations, bradycardie, raccourcissement de l’intervalle QT sur l’ECG, flutter auriculaire, fibrillation auriculaire.
Affections vasculaires
Fréquents: thrombophlébite.
Occasionnels: hypotension, collapsus circulatoire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée, insuffisance respiratoire aiguë.
Occasionnels: tachypnée, épistaxis, hémoptysie, bronchospasme.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: élévation de l’amylase sérique (39%), élévation de la lipase sérique (14%) (ces effets ne sont pas cliniquement significatifs dans tous les cas).
Fréquents: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée.
Occasionnels: dyspepsie, constipation, distension abdominale.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation des valeurs hépatiques (telles que transaminases, phosphatase alcaline, bilirubine, lactate déshydrogénase, gamma-glutamyl-transférase).
Occasionnels: hépatomégalie, hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée.
Occasionnels: prurit, alopécie, dermatite, éruption médicamenteuse, pétéchies, érythème polymorphe.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: douleur dorsale.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: insuffisance rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: réactions au site d’injection (p. ex. douleurs, phlébite, érythème ou irritation, hémorragie), fatigue, douleur thoracique.
Occasionnels: œdèmes périphériques, malaise, asthénie.
Sécurité pour la population pédiatrique
La sécurité de l’isavuconazole a été étudiée sur 77 patients pédiatriques qui avaient reçu au moins une dose d’isavuconazole en intraveineuse ou par voie orale. Parmi eux, 46 patients pédiatriques avaient reçu une dose unique d’isavuconazole et d’autres antifongiques en prévention, tandis que 31 patients présentant une aspergillose invasive ou une mucormycose, suspectée ou confirmée, avaient reçu jusqu’à 181 jours d’isavuconazole en traitement de première intention. Dans l’ensemble, le profil de sécurité de l’isavuconazole chez l’enfant et l’adolescent était similaire à celui chez l’adulte. Des cas de fièvres ont été observés plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les adultes, mais ont été attribués dans la plupart des cas à la maladie sous-jacente.
Pour les autres antifongiques azolés, la pancréatite est un effet de classe connu. À ce jour, aucun cas n’a été observé lors de l’utilisation d’isavuconazole, le nombre de patients exposés restant encore limité.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes
Les symptômes les plus fréquemment rapportés à des doses suprathérapeutiques de 600 mg/jour d’isavuconazole par rapport à des doses thérapeutiques (équivalentes à 200 mg/jour) incluaient: angoisse, anxiété, céphalées, vertiges, paresthésies, hypoesthésie orale, dysgueusie, photophobie, troubles de l’attention, somnolence, bouffées de chaleur, palpitations, tachycardie, sécheresse buccale, vomissements, diarrhée et arthralgies.
Traitement
Il n’existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être mis en place. L’isavuconazole ne peut pas être éliminé par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
J02AC05
Mécanisme d’action
L’isavuconazole est la fraction active de CRESEMBA, qui est formée après l’administration orale ou intraveineuse du sulfate d’isavuconazium (voir «Pharmacocinétique»).
L’isavuconazole inhibe l’enzyme lanostérol 14-alpha démethylase dépendant du cytochrome P-450, qui est responsable de la conversion du lanostérol en ergostérol. Cela entraîne un blocage de la synthèse de l’ergostérol, un composant essentiel de la membrane cellulaire des champignons. Il en résulte une accumulation des précurseurs stéroliques méthylés et une diminution de la quantité d’ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et le fonctionnement de la membrane de la cellule fongique.
L’isavuconazole possède une action fongicide.
Pharmacodynamique
Microbiologie
Sur les modèles animaux atteints d’une aspergillose disséminée et pulmonaire, l’indice pharmacodynamique (PD) permettant d’évaluer l’efficacité qui correspond à l’exposition divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) (ASC/CMI).
Aucune corrélation évidente entre la CMI in vitro ou l’exposition et la réponse clinique pour les différentes espèces (Aspergillus et Mucorales) n’a pu être établie.
Les concentrations d’isavuconazole requises pour inhiber les espèces Aspergillus et les genres/espèces de l’ordre Mucorales in vitro ont été très variables. Généralement, les concentrations d’isavuconazole requises pour inhiber Mucorales sont plus élevées que celles requises pour inhiber la majorité des espèces Aspergillus.
Tableau 3: Seuils de l’EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour déterminer les seuils cliniques pour d’autres espèces Aspergillus (telles qu’A. niger) ainsi que pour d’autres espèces fongiques. En lieu et place, le Tableau 4 indique l’activité in vitro par rapport à ces espèces.
Tableau 4: Activité in vitro de l’isavuconazole contre les espèces fongiques

Mécanisme de résistance
Une diminution de la sensibilité aux agents fongiques triazolés a été associée aux mutations dans les gènes fongiques cyp51A et cyp51B codant la protéine cible lanostérol 14-alpha-déméthylase qui participe à la biosynthèse de l’ergostérol. Des souches fongiques présentant une diminution de la sensibilité in vitro à l’isavuconazole ont été rapportées, et une résistance croisée avec d’autres agents fongiques triazolés ne peut être exclue.
Pharmacodynamie de l’innocuité
Au cours d’une étude portant sur l’intervalle QT menée auprès de volontaires sains, l’isavuconazole a entraîné un raccourcissement de l’intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Pour une posologie de 200 mg, la différence de moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à -13.1 ms 2 heures après l’administration [IC à 90%: -17.1; -9.1 ms]. L’augmentation de la posologie à 600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de -24.6 ms 2 heures après l’administration [IC à 90%: -28.7; -20.4 ms].
Efficacité clinique
Aspergillose invasive
L’efficacité de l’isavuconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre traitement actif auprès de 516 patients adultes atteints d’une aspergillose invasive. Au sein de la population en intention de traiter (ITT), 258 patients ont reçu de l’isavuconazole et 258 patients ont reçu du voriconazole. La posologie utilisée était celle décrite à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi». La durée médiane du traitement était de 45 jours. Le critère principal d’évaluation était la mortalité globale de la première dose au jour 42 dans la population ITT. Elle était de 19% pour l’isavuconazole et 20% pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement était de −2.7% (intervalle de confiance à 95%: −12.9; 7.5). La non-infériorité de l’isavuconazole par rapport au voriconazole a ainsi pu être démontrée.
Le principal critère d’évaluation secondaire étudié au sein de la population dite ITT mycologique (myITT), c’est-à-dire les patients présentant une aspergillose invasive démontrée ou probable d’après les analyses cytologiques et histologiques, les cultures ou les dosages du galactomannane, était la réponse globale en fin de traitement (End of Treatment, EOT), qui présupposait une réponse clinique, mais aussi microbiologique et radiologique. Dans cette population, 123 patients ont reçu de l’isavuconazole et 108 patients du voriconazole. Le taux de réponse globale était de 35% sous isavuconazole et de 39% sous voriconazole.
Dans les essais chez l’animal, l’isavuconazole n’a présenté aucune efficacité contre A. terreus – contrairement aux autres espèces Aspergillus. Au cours des études de phase III, 8 patients atteints d’infections par A. terreus ont été inclus. Les CMI des souches détectées pouvaient atteindre 2 µg/ml. La mortalité (25%) et la réponse clinique chez ces patients étaient comparables à celles dans la population générale. Une éradication de l’agent pathogène n’a toutefois pu être démontrée chez aucun de ces 8 patients. L’évaluation du résultat radiologique a mis à jour une différence entre le Data Review Board et l’examinateur: selon l’analyse centrale par le Data Review Board, aucune réponse radiologique n’a pu être confirmée chez ces patients. Par conséquent, le taux de réponse globale était de 0%.
Mucormycose invasive
Au cours d’une étude ouverte non contrôlée, 37 patients adultes présentant une mucormycose prouvée ou suspectée ont reçu de l’isavuconazole selon le même schéma posologique que celui utilisé pour traiter l’aspergillose invasive. L’isavuconazole avait été prescrit en première intention chez 21 de ces patients et, suite à une résistance ou une intolérance à un traitement antifongique antérieur (principalement des traitements à base d’amphotéricine B), chez les 16 autres patients.
La durée médiane du traitement était de 84 jours pour l’ensemble de la population de patients atteints de mucormycose, et de 102 jours pour les patients n’ayant pas été précédemment traités pour la mucormycose. Pour les patients présentant une mucormycose prouvée ou suspectée, la mortalité globale au jour 84 était de 43% (16/37). Aucune différence n'a été observée entre les patients précédemment traités et ceux ayant reçu de l’isavuconazole en première intention. Le taux de réussite global à la fin du traitement était de 11/35, 5 patients étant considérés comme totalement guéris et 6 patients comme partiellement guéris. Une réponse stable a également été observée chez 10/35 patients. Sur 9 patients atteints de la mucormycose due à l’espèce Rhizopus spp., 4 ont présenté une réponse positive à l’isavuconazole. Sur 5 patients atteints de la mucormycose due à l’espèce Rhizomucor spp., aucune réponse positive n’a été observée. Les données cliniques avec les autres espèces sont très limitées.
Sur un total de 403 patients adultes traités par isavuconazole au cours des études de phase 3, 20% ont présenté un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé de <60 ml/min/1.73 m2. Aucun risque particulier pour la sécurité n’a été observé chez ces patients.
Utilisation chez les patients pédiatriques
L’efficacité de l’isavuconazole a été étudiée dans le cadre d’une étude de phase II sur 31 patients âgés d’1 an à <18 ans, parmi lesquels 12 patients présentaient une aspergillose invasive démontrée ou probable et 1 patient une mucormycose. L’efficacité chez les patients pédiatriques avec aspergillose invasive semblait ainsi comparable à celle chez l’adulte. Aucune conclusion ne peut être tirée sur l’efficacité contre la mucormycose chez les patients pédiatriques en raison du faible nombre de cas (n=1).

Pharmacocinétique

Absorption
Le sulfate d’isavuconazonium est une prodrogue soluble dans l’eau qui peut être administrée par perfusion intraveineuse ou par voie orale sous la forme de gélules. Après administration, le sulfate d’isavuconazonium est rapidement hydrolysé par les estérases plasmatiques en la fraction active isavuconazole; les concentrations plasmatiques de la prodrogue sont très faibles et ne sont détectables que pendant une courte durée suite à l’administration intraveineuse.
Après une administration orale de sulfate d’isavuconazonium chez des sujets adultes sains, la fraction active d’isavuconazole atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) environ 2 à 3 heures après la prise d’une dose unique ou répétée. Lors de la prise répétée de doses thérapeutiques, la Cmax était de 7499 ng/ml.
La biodisponibilité absolue de l’isavuconazole suite à l’administration orale d’une dose unique de sulfate d’isavuconazonium est de 98%. D’après ces résultats, les voies d’administrations intraveineuse et orale peuvent être utilisées de façon interchangeable.
Effet des aliments sur l’absorption
L’administration orale de sulfate d’isavuconazonium équivalente à 400 mg d’isavuconazole avec un repas riche en lipides a entraîné une diminution de 9% de la Cmax de l’isavuconazole et une augmentation de 9% de l’ASC. Ces évolutions doivent être considérées comme cliniquement non pertinentes.
Distribution
L’isavuconazole est largement distribué, avec un volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (Vss) de 450 L environ. L’isavuconazole montre une très forte affinité (>99%) aux protéines plasmatiques humaines, notamment à l’albumine.
Métabolisme
Des études in vitro/in vivo ont montré que le CYP3A4, le CYP3A5 ainsi que l’uridine diphosphoglucuronosyltransférase (UGT) interviennent dans le métabolisme de l’isavuconazole.
Suite à la prise de doses uniques de [cyano- 14C] isavuconazonium chez l’homme, outre la fraction active (isavuconazole) et le produit de clivage inactif, un certain nombre de métabolites mineurs ont pu être identifiés. À l’exception de la fraction active, aucun métabolite individuel avec une ASC >10% de la substance radio-marquée totale n’a été observé.
Élimination
Suite à l’administration orale de sulfate d’isavuconazonium radio-marqué chez des sujets sains, une moyenne de 46.1% de la dose radioactive a été retrouvée dans les fèces et de 45.5% dans l’urine.
L’excrétion rénale de l’isavuconazole sous forme inchangée était inférieure à 1% de la dose administrée. Le produit de clivage inactif est principalement éliminé par métabolisme puis par excrétion rénale des métabolites.
La demi-vie terminale moyenne de l’isavuconazole est d’environ 100 heures.
Linéarité/non-linéarité
Après l’administration de doses répétées, la pharmacocinétique de l’isavuconazole est proportionnelle jusqu’à 600 mg par jour.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
L’administration des doses décrites à la section «Posologie/Mode d’emploi» a permis d’obtenir chez les enfants et les adolescents des valeurs d’ASCss similaires à celles chez l’adulte.
Insuffisance rénale
Aucun changement cliniquement significatif de la Cmax ou de l’ASC de l’isavuconazole n’a été observé chez les sujets adultes présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»). L’isavuconazole ne peut pas être éliminé par dialyse.
La pharmacocinétique de l’isavuconazole n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique
Après l’administration d’une dose unique de 100 mg d’isavuconazole à 32 patients adultes atteints d’une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) et à 32 patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B) (16 administrations intraveineuses et 16 administrations orales par score de Child-Pugh), les changements de la moyenne des moindres carrés de l’ASC et de la Cmax de l’isovuconazole figurant dans le Tableau 5 ont été observés par rapport à des sujets ayant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Tableau 5

CRESEMBA n’a pas été étudié chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C).
La pharmacocinétique de l’isavuconazole n’a pas été étudiée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Données précliniques

L’isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L avec une concentration inhibitrice moyenne (IC50) de 5.82 µM et 6.57 µM (34 et 38 fois la Cmax humaine non liée à la protéine à la dose maximale recommandée chez l’homme, respectivement). Les études de toxicité à doses répétées de 39 semaines conduites sur des singes n’ont pas révélé un allongement de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (ce qui correspond approximativement à l’exposition systémique obtenue avec la dose d’entretien chez l’être humain [200 mg d’isavuconazole]).
Mutagenèse/Cancérogenèse
L’isavuconazole ne présente aucun potentiel mutagène ou génotoxique pertinent. L’isavuconazole s’est révélé négatif lors d’un test de mutation inverse sur des bactéries (test d’Ames), faiblement clastogène à des concentrations cytotoxiques lors d’un test d’aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/–, et n’a montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la fréquence des micronoyaux lors d’un test in vivo du micronoyau sur des rats.
L’isavuconazole a révélé un potentiel cancérigène chez les rongeurs lorsqu’il a été administré pendant 2 ans. Les tumeurs du foie et de la thyroïde sont probablement causées par un mécanisme spécifique aux rongeurs, qui n’est pas pertinent chez l’être humain. Des fibromes cutanés et des fibrosarcomes ont été observés chez les rats mâles. Le mécanisme sous-jacent à cet effet est inconnu. Des adénomes endométriaux et des adénocarcinomes utérins dont l’apparition est probablement due à un trouble hormonal ont été observés chez des rates. Il n’existe pas de marge de sécurité pour ces effets. Une pertinence de la formation de tumeurs cutanées et utérines ne peut être exclue chez l’être humain.
Toxicologie de la reproduction
Chez les rats et les lapins, des expositions systémiques à l’isavuconazole inférieures à la dose thérapeutique ont été associées à des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des anomalies du squelette (côtes rudimentaires surnuméraires) de la progéniture. Chez les rats, une augmentation proportionnelle à la dose de l’incidence de fusion de l’arcade zygomatique a également été relevée sur la progéniture.
L’administration à des rats de sulfate d’isavuconazonium à une posologie de 90 mg/kg/jour (ce qui correspond approximativement à l’exposition systémique obtenue avec la dose d’entretien chez l’être humain [200 mg d’isavuconazole]) pendant la gestation jusqu’à la période de sevrage a entraîné une augmentation de la mortalité périnatale de la progéniture. L’exposition in utero à la fraction active, l’isavuconazole, n’a eu aucun effet sur la fertilité des ratons survivants.
L’administration orale d’isavuconazole à des doses allant jusqu’à 90 mg/kg/jour (ce qui correspond approximativement à l’exposition systémique obtenue avec la dose d’entretien chez l’être humain [200 mg d’isavuconazole]) n’a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles.
L’administration intraveineuse de sulfate d’isavuconazonium marqué au 14C à des rates allaitantes a permis de retrouver le sulfate d’isavuconazonium radio-marqué dans le lait.

Remarques particulières

Incompatibilités
Etant donné qu’aucune étude de compatibilité n’a été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.
Le médicament doit uniquement être mélangé avec les solutions pour perfusion indiquées dans les «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
La stabilité physicochimique de la solution après reconstitution puis dilution a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C, ou pendant 6 heures à température ambiante.
Du point de vue microbiologique, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après reconstitution puis dilution.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et/ou dilution, voir «Stabilité».
Remarques concernant la manipulation
Chaque flacon est à usage unique. CRESEMBA doit être reconstitué puis dilué avant toute perfusion.
Reconstitution
Ajouter 5 ml d’eau pour préparations injectables au flacon et dissoudre entièrement la poudre. Le concentré reconstitué contient 40 mg d’isavuconazole par ml et doit être inspecté visuellement pour contrôler l’absence de particules et de décoloration. Le concentré reconstitué doit être transparent et exempt de toute particule visible.
Préparation de la perfusion intraveineuse:
Adultes, adolescents et enfants ayant un poids corporel égal ou supérieur à 37 kg:
Après reconstitution, l’intégralité du contenu du concentré reconstitué doit être extraite du flacon et transvasée dans une poche pour perfusion contenant 250 ml de solution injectable à base de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%) ou de solution de glucose 50 mg/ml (5%). La solution pour perfusion contient alors 1.5 mg/ml de sulfate d’isavuconazonium environ (ce qui correspond environ à 0.8 mg d’isavuconazole par ml).
Enfants et adolescents ayant un poids corporel <37 kg:
Après reconstitution, le volume correspondant du concentré selon les recommandations posologiques pédiatriques (voir «Posologie/Mode d’emploi») doit être extrait du flacon et transvasé dans une poche pour perfusion contenant la quantité correspondante de solution injectable à base de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%) ou de solution de glucose 50 mg/ml (5%) (voir Tableau 6). La solution pour perfusion doit contenir entre 0.75 et 1.5 mg/ml de sulfate d’isavuconazonium (ce qui correspond à 0.4 à 0.8 mg d’isavuconazole par ml). Il convient d’éviter des concentrations supérieures, car elles sont susceptibles de provoquer une irritation locale au site d’injection.
Tableau 6

Utilisation:
Après avoir dilué le concentré reconstitué, la solution diluée peut présenter de fines particules d’isavuconazole blanches à translucides qui ne se sédimentent pas (mais seront éliminées par filtration en ligne). La solution diluée doit être mélangée délicatement ou la poche devra être enroulée pour minimiser la formation de particules. Toute vibration inutile ou agitation vigoureuse de la solution doit être évitée. La solution pour perfusion doit être administrée au moyen d’un set de perfusion muni d’un filtre en ligne (diamètre des pores compris entre 0.2 μm et 1.2 μm) en polyéthersulfone (PES). Il est possible d’utiliser des pompes à perfusion, qui doivent alors être installées en amont du set de perfusion. Tout le contenu de la poche pour perfusion doit être administré, quelle que soit la taille de la poche utilisée, afin de s’assurer que toute la dose du médicament est administrée. La durée de la perfusion doit être d’au moins une heure.
CRESEMBA ne doit pas être mis à perfuser simultanément dans la même tubulure ou canule que d’autres produits intraveineux.
Si possible, l’administration intraveineuse d’isavuconazole doit être réalisée dans les 6 heures suivant la reconstitution et la dilution à température ambiante. Si cela n’est pas réalisable, la solution pour perfusion devra être conservée au réfrigérateur immédiatement après sa dilution et la perfusion devra être réalisée dans les 24 heures. D’autres informations concernant les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament sont fournies à la rubrique «Stabilité».
Une tubulure intraveineuse existante devra être rincée à l’aide d’une solution pour injection à base de chlorure de sodium 9 mg/ml (0.9%) ou d’une solution de glucose 50 mg/ml (5%).

Numéro d’autorisation

66173 (Swissmedic).

Présentation

Flacon de 10 ml contenant 200 mg d’isavuconazole (équivalant à 372.6 mg de sulfate d’isavuconazonium) sous forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion. 1 flacon par emballage. [A].

Titulaire de l’autorisation

Basilea Pharmaceutica International AG, Allschwil
Hegenheimermattweg 167b
4123 Allschwil
Livraison: Pfizer AG, Zürich

Mise à jour de l’information

Octobre 2024
LLD IV V002