Propriétés/Effets

Code ATC: J02AC05
Mécanisme d’action
L’isavuconazole est la fraction active de CRESEMBA, qui est formée après l’administration orale ou intraveineuse du sulfate d’isavuconazium (voir «Pharmacocinétique»).
L’isavuconazole exerce un effet fongicide en bloquant la synthèse de l’ergostérol, un composant essentiel de la membrane des cellules fongiques, via l’inhibition de l’enzyme lanostérol 14-alpha démethylase dépendant du cytochrome P-450, qui est responsable de la conversion du lanostérol en ergostérol. Cela entraîne une accumulation des précurseurs stéroliques méthylés et une diminution de la quantité d’ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et le fonctionnement de la membrane de la cellule fongique.
Microbiologie
Sur les modèles animaux atteints d’une aspergillose disséminée et pulmonaire, l’indice pharmacodynamique (PD) permettant d’évaluer l’efficacité qui correspond à l’exposition divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) (ASC/CMI).
Aucune corrélation évidente entre la CMI in vitro ou l’exposition et la réponse clinique pour les différentes espèces (Aspergillus et Mucorales) n’a pu être établie.
Les concentrations d’isavuconazole requises pour inhiber les espèces Aspergillus et les genres/espèces de l’ordre Mucorales in vitro ont été très variables. Généralement, les concentrations d’isavuconazole requises pour inhiber Mucorales sont plus élevées que celles requises pour inhiber la majorité des espèces Aspergillus.
Seuils de l’EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Les données actuellement disponibles sont insuffisantes pour déterminer les seuils cliniques pour d’autres espèces Aspergillus.
Activité in vitro de l’isavuconazole contre les espèces fongiques

Mécanisme de résistance
Une diminution de la sensibilité aux agents fongiques triazolés a été associée aux mutations dans les gènes fongiques cyp51A et cyp51B codant la protéine cible lanostérol 14-alpha-déméthylase qui participe à la biosynthèse de l’ergostérol. Des souches fongiques présentant une diminution de la sensibilité in vitro à l’isavuconazole ont été rapportées, et une résistance croisée avec d’autres agents fongiques triazolés ne peut être exclue.
Pharmacodynamie de l’innocuité
Au cours d’une étude portant sur l’intervalle QT menée auprès de volontaires sains, l’isavuconazole a entraîné un raccourcissement de l’intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Pour une posologie de 200 mg, la différence de moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à -13,1 ms 2 heures après l’administration [IC à 90%: -17,1; -9,1 ms]. L’augmentation de la posologie à 600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de -24,6 ms 2 heures après l’administration [IC à 90%: -28,7; -20,4 ms].
Efficacité clinique et innocuité
Aspergillose invasive
L’innocuité et l’efficacité de l’isavuconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre traitement actif auprès de 516 patients atteints d’une infection fongique invasive due aux espèces Aspergillus. Au sein de la population en intention de traiter (ITT), 258 patients ont reçu de l’isavuconazole et 258 patients ont reçu du voriconazole. La posologie utilisée était celle décrite à la rubrique «Posologie/Mode d’emploi». La durée médiane du traitement était de 45 jours. Le critère principal d’évaluation était la réponse globale en fin de traitement (EOT), qui présupposait une réponse clinique, microbiologique et radiologique.
Au sein de la population myITT, c’est-à-dire les patients présentant une aspergillose invasive prouvée ou suspectée d’après les analyses cytologiques et histologiques, les cultures ou les dosages du galactomannane, 123 patients ont reçu de l’isavuconazole et 108 patients du voriconazole. Au sein de cette population, le critère d’évaluation principal a permis de montrer la non-infériorité de l’isavuconazole par rapport au voriconazole. La réponse globale était de 35% pour les patients sous isavuconazole et de 38,9% pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement (voriconazole−isavuconazole) était de 4,0% (intervalle de confiance à 95%: −7,9; 15,9).
Au jour 42, la mortalité globale dans cette population était de 18,7% pour l’isavuconazole et de 22,2 % pour le voriconazole. La différence ajustée entre les deux groupes de traitement était de −2,7% (intervalle de confiance à 95%: −12,9; 7,5).
Dans les essais chez l’animal, l’isavuconazole n’a présenté aucune efficacité contre A. terreus – contrairement aux autres espèces Aspergillus. Au cours des études de phase III, 8 patients atteints d’infections par A. terreus ont été inclus. Les CMI des souches détectées pouvaient atteindre 2 µg/ml. La mortalité (25%) et la réponse clinique chez ces patients étaient comparables à celles dans la population générale. Une éradication de l’agent pathogène n’a toutefois pu être démontrée chez aucun de ces 8 patients. L’évaluation du résultat radiologique a mis à jour une différence entre le Data Review Board et l’examinateur: selon l’analyse centrale par le Data Review Board, aucune réponse radiologique n’a pu être confirmée chez ces patients. Par conséquent, le taux de réponse globale était de 0%.
Mucormycose invasive
Au cours d’une étude ouverte non contrôlée, 37 patients présentant une mucormycose prouvée ou suspectée ont reçu de l’isavuconazole selon le même schéma posologique que celui utilisé pour traiter l’aspergillose invasive. L’isavuconazole avait été prescrit en première intention chez 21 de ces patients et, suite à une résistance ou une intolérance à un traitement antifongique antérieur (principalement des traitements à base d’amphotéricine B), chez les 16 autres patients.
La durée médiane du traitement était de 84 jours pour l’ensemble de la population de patients atteints de mucormycose, et de 102 jours pour les patients n’ayant pas été précédemment traités pour la mucormycose. Pour les patients présentant une mucormycose prouvée ou suspectée, la mortalité globale au jour 84 était de 43,2% (16/37) (9/21 chez les patients ayant reçu de l’isavuconazole en première intention, et de 7/16 chez les patients ayant été précédemment traités). Le taux de réussite global à la fin du traitement était de 11/35, 5 patients étant considérés comme totalement guéris et 6 patients comme partiellement guéris. Une réponse stable a également été observée chez 10/35 patients. Sur 9 patients atteints de la mucormycose due à l’espèce Rhizopus spp., 4 ont présenté une réponse positive à l’isavuconazole. Sur 5 patients atteints de la mucormycose due à l’espèce Rhizomucor spp., aucune réponse positive n’a été observée. Les données cliniques avec les autres espèces sont très limitées.
Sur un total de 403 patients traités par isavuconazole au cours des études de phase 3, 20% ont présenté un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé de < 60 ml/min/1,73 m2. Aucun risque particulier pour la sécurité n’a été observé chez ces patients.