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Information professionnelle sur Cresemba:

Basilea Pharmaceutica International AG, Allschwil

Interactions

Pour identifier les interactions potentielles, il convient également de consulter l’information professionnelle des médicaments administrés en concomitance.
Données in vitro
L’isavuconazole est un substrat des enzymes CYP3A4 et CYP3A5. La co-administration d’inhibiteurs ou d’inducteurs du CYP3A4/5 est susceptible d’augmenter ou de baisser les concentrations plasmatiques d’isavuconazole (voir «Pharmacocinétique»). Les autres isoenzymes CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A7 et CYP4A11) ne participent pas au métabolisme de l’isavuconazole.
L’isavuconazole n’est pas un substrat des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1 et OATP1B3.
Les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 peuvent être inhibées par l’isavuconazole, tandis que les isoenzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP2C8 ainsi que la CYP3A4 peuvent au contraire être induites.
D’après les données in vitro, l’isavuconazole est susceptibles d’inhiber les transporteurs suivants: transporteurs des cations organiques OCT1 et OCT2, la P-gp, la BCRP, l’OATP1B1 et MATE1.
L’isavuconazole peut inhiber l’activité des isoenzymes UGT1A1, 1A9 et 2B7.
Influence des autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’isavuconazole
Inhibiteurs du CYP3A4/A5
La co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, le lopinavir / ritonavir, saquinavir) est contre-indiquée en raison du risque d’augmentation de l’exposition à l’isavuconazole et de la survenue accrue d’effets indésirables. Il n’existe pas de données concernant la co-administration de CRESEMBA avec des inhibiteurs modérés à faibles du CYP3A4, si bien que celle-ci ne devra être prescrite qu’avec prudence (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Inducteurs du CYP3A4/A5
La co-administration de CRESEMBA avec des inducteurs du CYP3A4/5 tels que la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, les barbituriques à longue durée d’action (phénobarbital par exemple), la phénytoïne et le millepertuis, ainsi qu’avec l’efavirenz, la nafcilline, le ritonavir à doses élevées ou l’étravirine, est contre-indiquée car ces médicaments peuvent réduire significativement les concentrations plasmatiques d’isavuconazole et, par conséquent, son efficacité thérapeutique (voir « Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Influence de l’isavuconazole sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
La co-administration de l’isavuconazole avec des médicaments qui sont des substrats des enzymes CYP3A4/5 ou UGT ou qui sont transportés par l’OCT2, la P-gp ou la BCRP peut conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
L’exposition aux médicaments qui sont métabolisés par le CYP2B6 peut être réduite en cas de co-administration avec l’isavuconazole.
Les concentrations plasmatiques du lopinavir et de l’indinavir ont en revanche été réduites par l’isavuconazole. Le mécanisme de cette interaction n’a pas été élucidé. Une perte d’efficacité des inhibiteurs de protéase en présence d’isavuconazole ne pouvant être exclue, la prudence est recommandée en cas de co-administration et l’efficacité des inhibiteurs de protéase devra faire l’objet d’une surveillance étroite (voir «Mises en garde et précautions»). L’administration concomitante d’isavuconazole et d’indinavir est contre-indiquée.
Tableau des interactions
Les interactions entre l’isavuconazole et des médicaments co-administrés sont présentées dans le tableau suivant par classes thérapeutiques (le symbole «↑» désigne une augmentation, le symbole «↓» une diminution). Sauf information contraire, les études mentionnées dans le tableau ont été conduites avec la posologie recommandée de CRESEMBA.

Médicament co-administré	Effets sur les concentrations des médicaments Variation (%) de la moyenne géométrique (intervalle de confiance à 90%) de l’ASC, Cmax a) Mode d’action	Recommandation concernant la co-administration
Anticonvulsifs
Carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne	Interactions non étudiées. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A	L’administration concomitante est contre-indiquée.
Antibiotiques
Rifampicine (600 mg une fois par jour, 36 jours)	Isavuconazole b): ↓ ASCtau: 10 (9, 11) ↓ Cmax: 25 (23, 27) Induction du CYP3A4/5	L’administration concomitante est contre-indiquée.
Rifabutine	Interaction non étudiée. Influence attendue: ¯ isavuconazole Induction du CYP3A4/5	L’administration concomitante est contre-indiquée.
Nafcilline	Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4/5	L’administration concomitante est contre-indiquée.
Clarithromycine	Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ isavuconazole Inhibition du CYP3A4/5	L’administration concomitante est contre-indiquée.
Antifongiques
Kétoconazole (200 mg deux fois par jour, 24 jours)	Isavuconazole: ↑ ASCtau 522 (409, 666) ↑ Cmax 109 (93, 127) Inhibition du CYP3A4/5	L’administration concomitante est contre-indiquée.
Médicaments à base de plantes
Préparations à base de millepertuis	Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4	L’administration concomitante est contre-indiquée.
Immunosuppresseurs
Ciclosporine (une prise de 300 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Sirolimus (une prise de 2 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Tacrolimus (une prise de 5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)	Ciclosporine: ↑ ASCinf 129 (115, 144) ↑ Cmax 106 (95, 119) Sirolimus: ↑ ASCinf 184 (159, 213) ↑ Cmax 165 (141, 192) Tacrolimus: ↑ ASCinf 225 (191, 266) ↑ Cmax 142 (122, 164) Inhibition du CYP3A4	Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus: surveillance des concentrations plasmatiques et, si nécessaire, ajustement posologique.
Mycophénolate mofétil (MMF) (une prise de 1 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)	Acide mycophénolique (MPA, métabolite actif): ↑ ASCinf 135 (127, 145) ↓ Cmax 89 (76, 103) Inhibition de l’UGT	MMF: il est recommandé de surveiller les toxicités liées au MPA.
Prednisone (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)	Prednisolone (métabolite actif): ↑ ASCinf 108 (102, 114) ↓ Cmax 96 (90, 102) Aucune interaction	Aucun ajustement posologique de la prednisone n’est nécessaire.
Opioïdes
Opiacés à courte durée d’action (alfentanyl, fentanyl)	Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ des opiacés à courte durée d’action Inhibition du CYP3A4/5	Opiacés à courte durée d’action (alfentanyl, fentanyl): surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et, si nécessaire, réduction de la posologie.
Méthadone (une prise de 10 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)	S-méthadone (isomère opiacé inactif): ↓ ASCinf 65 (59, 72) ↑ Cmax 101 (95, 108) Induction du CYP2B6 R-méthadone (isomère opiacé actif): ↓ ASCinf 90 (84, 96) ↑ Cmax 104 (97, 111) Aucune interaction significative	Méthadone : aucun ajustement posologique nécessaire.
Anticancéreux
Alcaloïdes de la pervenche (vincristine, vinblastine)	Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ alcaloïde de la pervenche Inhibition de la P-gp	Alcaloïdes de la pervenche: surveillance étroite de tout épisode de toxicité médicamenteuse et, si nécessaire, réduction de la posologie.
Cyclophosphamide	Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ métabolites actifs Induction du CYP2B6 ↓ métabolites actifs Inhibition du CYP3A4	Cyclophosphamide: surveillance étroite de toute perte d’efficacité ou d’augmentation de la toxicité et, si nécessaire, ajustement posologique.
Méthotrexate (une prise de 7,5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)	Méthotrexate: ↓ ASCinf 97 (90, 105) ↓ Cmax 89 (83, 97) Aucune interaction 7-hydroxymétabolite: ↑ ASCinf 129 (119, 141) ↑ Cmax 115 (104, 127) Mécanisme non élucidé	Méthotrexate: aucun ajustement posologique nécessaire.
Autres anticancéreux (daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone, topotécan)	Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ anticancéreux Inhibition de la BCRP	Daunorubicine, doxorubicine, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantrone ou topotécan: surveillance étroite de toute toxicité médicamenteuse et, si nécessaire, réduction de la posologie.
Antidiabétiques
Metformine (une prise de 850 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)	Metformine: ↑ ASCinf 152 (138, 168) ↑ Cmax 123 (109, 140) Inhibition de l’OCT1, l’OCT2 et/ou de MATE1-	Metformine: une réduction de la posologie peut être nécessaire.
Répaglinide (une prise de 0,5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)	Répaglinide: ↓ ASCinf 92 (86, 100) ↓ Cmax 86 (79, 93) Aucune interaction significative	Répaglinide: aucun ajustement posologique nécessaire.
Anticoagulants
Dabigatran étexilate	Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ Dabigatran (métabolite actif) Inhibition de la P-gp	Le dabigatran étexilate présente un index thérapeutique étroit, si bien que ses concentrations doivent être surveillées et si nécessaire, la dose doit être réduite.
Warfarine (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)	S-warfarine: ↑ ASCinf 111 (106, 116) ↓ Cmax 88 (83, 94) R-warfarine: ↑ ASCinf 120 (116, 124) ↓ Cmax 93 (87, 99) Aucune interaction	Warfarine: aucun ajustement posologique nécessaire. Il n’existe aucune donnée concernant les antagonistes de la vitamine K disponibles sur le marché suisse (acénocoumarol, phenprocoumone).
Agents antirétroviraux
Lopinavir (LPV)/ Ritonavir (RTV) (LPV/RTV 400 mg/100 mg deux fois par jour, 13 jours)	Lopinavir: ↓ ASCtau 73 (56, 96) ↓ Cmax 77 (62, 95) ↓ Cmin, ss moyenne: 16%c) Ritonavir: ↓ ASCtau 69 (48, 98) ↓ Cmax 67 (46, 98) Mécanisme non élucidé Isavuconazole: ↑ ASCtau 196 (164, 235) ↑ Cmax 174 (146, 208) Inhibition du CYP3A4/5	L’administration commune est contre-indiquée.
Ritonavir (à doses > 200 mg toutes les 12 heures)	Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4/5	L’administration concomitante est contre-indiquée.
Efavirenz	Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ Efavirenz Induction du CYP2B6 ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4/5	L’administration concomitante est contre-indiquée.
Etravirine	Interaction non étudiée. Influence attendue: ↓ isavuconazole Induction du CYP3A4/5	L’administration concomitante est contre-indiquée.
Indinavir (une prise de 800 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)	Indinavir:d) ↓ ASCinf 64 (49, 83) ↓ Cmax 48 (36, 63) Mécanisme non élucidé Influence attendue: ↑ isavuconazole Inhibition du CYP3A4/5	L’administration commune est contre-indiquée.
Saquinavir	Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ ou ↓ Saquinavir ↑ isavuconazole Inhibition du CYP3A4/5	L’administration commune est contre-indiquée.
Autres inhibiteurs de protéase (amprénavir, nelfinavir, p. ex.)	Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ ou ↓ des inhibiteurs de protéase. ↑ isavuconazole Inhibition du CYP3A4/5	S’il ne s’agit pas d’inhibiteurs puissants du CYP3A4: surveillance étroite de toute toxicité médicamenteuse et/ou de toute perte d’efficacité antivirale. Si nécessaire, ajustement posologique.
Autres INNTI (délavirdine et névirapine, p. ex.)	Interactions non étudiées. Influence attendue: ↓ INNTI Induction du CYP2B6 ou ↑ INNTI Inhibition du CYP3A4/5	Surveillance étroite de toute toxicité médicamenteuse et/ou de toute perte d’efficacité antivirale. Si nécessaire, ajustement posologique.
Anti-acides
Esoméprazole (40 mg une fois par jour, 10 jours)	Isavuconazole: ↑ ASCtau 108 (89, 130) ↑ Cmax 105 (89, 124) pH gastrique , inhibiteur de la pompe à protons	Esoméprazole: aucun ajustement posologique nécessaire.
Oméprazole (une prise de 40 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)	Oméprazole: ↓ ASCinf 89 (59, 133) ↓ Cmax 77 (56, 104)	Oméprazole: aucun ajustement posologique nécessaire.
Agents hypolipidémiants
Atorvastatine (une prise de 20 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Autres statines (simvastatine, lovastatine et rosuvastatine, p. ex.)	Atorvastatine: ↑ ASCinf 137 (129, 145) ↑ Cmax 103 (88, 121) Autres statines: Interactions non étudiées. Influence attendue: ↑ Statines Inhibition du CYP3A4/5 ou de la BRCP	L’atorvastatine doit être utilisée avec prudence et une dose de 20 mg par jour ne doit pas être dépassée. Pour les autres statines, consulter l’information professionnelle.
Antiarythmiques
Digoxine (une prise de 0,5 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)	Digoxine: ↑ ASCinf 125 (117, 134) ↑ Cmax 133 (119, 149) Inhibition de la P-gp	Les concentrations sériques de digoxine doivent être surveillées et utilisées pour ajuster la posologie de digoxine.
Contraceptifs oraux combinès
Ethinyl estradiol (une prise de 35 µg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique) Norethindrone (une prise de 1 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)	Ethinyl estradiol: ↑ ASCinf 108 (103, 113) ↑ Cmax 114 (103, 126) Norethindrone: ↑ ASCinf 116 (109, 123) ↑ Cmax 106 (93, 120) Aucune interaction	L’isavuconazole peut être utilisé en concomitance avec les contraceptifs oraux combinés.
Antitussifs
Dextrométhorphane (une prise de 30 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)	Dextrométhorphane: ↑ ASCinf 118 (102, 135) ↑ Cmax 117 (102, 135) Dextrorphane (métabolite actif): ↑ ASCinf 104 (100, 107) ↓ Cmax 98 (93, 103)	Dextrométorphane: aucun ajustement posologique nécessaire.
Benzodiazépines
Midazolam (une prise de 3 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)	Midazolam par voie orale: ↑ ASCinf 203 (173, 238) ↑ Cmax 172 (144, 205) Inhibition du CYP3A4	Midazolam: Surveillance clinique étroite recommandée et, si nécessaire, réduction de la posologie.
Agents antigoutteux
Colchicine	Interaction non étudiée. Influence attendue: ↑ Colchicine Inhibition de la P-gp	La colchicine présente un index thérapeutique étroit, si bien que ses concentrations doivent être surveillées et si nécessaire, la dose doit être réduite.
Produits naturels
Caféine (une prise de 200 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)	Caféine: ↑ ASCinf 104 (97, 112) ↓ Cmax 99 (93, 107) Aucune interaction	Caféine: aucun ajustement posologique nécessaire.
Aides antitabagiques et antidépresseurs
Bupropion (une prise de 100 mg pendant 2 jours avec parenthèse thérapeutique)	Bupropion: ↓ ASCinf 58 (52, 64) ↓ Cmax 69 (62, 77) Hydroxybupropion (métabolite actif): ↑ ASCinf 187 (168, 207) ↑ Cmax 263 (246, 281) Induction du CYP2B6	Bupropion: surveillance clinique recommandée et, si nécessaire, ajustement posologique.
INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, P-gp = glycoprotéine P a) Variation: administration concomitante des médicaments/administration du médicament seul b) La posologie de l’isavuconazole était de 100 mg par jour. c) Diminution des valeurs moyennes de concentration minimale en % d) L’indinavir a été étudié seulement après l’administration d’une dose unique de 400 mg d’isavuconazole. ASCinf = aire sous la courbe de la concentration plasmatique extrapolée à l’infini (pour des doses uniques des substrats); ASCtau = aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures à l’état d’équilibre (pour plusieurs doses des substrats); Cmax = concentration plasmatique maximale; Cmin,ss = concentrations minimales à l’état d’équilibre.

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