Données précliniques

L’isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L avec une concentration inhibitrice moyenne (IC50) de 5,82 µM et 6,57 µM (34 et 38 fois la Cmax humaine non liée à la protéine à la dose maximale recommandée chez l’homme, respectivement). Les études de toxicité à doses répétées de 39 semaines conduites sur des singes n’ont pas révélé un allongement de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque à des doses allant jusqu’à 40 mg/kg/jour (2,1 fois la dose d’entretien clinique recommandée, en mg/m2/jour).
Mutagenèse/Cancérogenèse
L’isavuconazole ne présente aucun potentiel mutagène ou génotoxique significatif. L’isavuconazole s’est révélé négatif lors d’un test de mutation inverse sur des bactéries (test d’Ames), faiblement clastogène à des concentrations cytotoxiques lors d’un test d’aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/–, et n’a montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la fréquence des micronoyaux lors d’un test in vivo du micronoyau sur des rats.
Aucune étude de carcinogenèse n’a été réalisée.
Toxicologie de la reproduction
Chez les rats et les lapins, des expositions systémiques à l’isavuconazole inférieures à la dose thérapeutique ont été associées à des augmentations dose-dépendantes de l’incidence des anomalies du squelette (côtes rudimentaires surnuméraires) de la progéniture. Chez les rats, une augmentation proportionnelle à la dose de l’incidence de fusion de l’arcade zygomatique a également été relevée sur la progéniture.
L’administration à des rats de sulfate d’isavuconazonium à une posologie de 90 mg/kg/jour (2,3 fois la dose d’entretien chez l’homme [200 mg] en mg/m2/jour) pendant la gestation jusqu’à la période de sevrage a entraîné une augmentation de la mortalité périnatale de la progéniture. L’exposition in utero à la fraction active, l’isavuconazole, n’a eu aucun effet sur la fertilité des ratons survivants.
L’administration orale d’isavuconazole à des doses allant jusqu’à 90 mg/kg/jour (2,3 fois la dose d’entretien clinique en mg/m2/jour) n’a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles.
L’administration intraveineuse de sulfate d’isavuconazonium marqué au 14C à des rates allaitantes a permis de retrouver le sulfate d’isavuconazonium radio-marqué dans le lait.