Mises en garde et précautions

Infections
Avant, pendant et après un traitement par Erelzi, les patients devraient être examinés quant à l'apparition d'une infection, en tenant compte de la demi-vie d'élimination moyenne de l'étanercept de 70 h environ (de 7 à 300 h).
Des infections graves, septicémies, tuberculoses, et infections opportunistes (infections fongiques invasives, listériose et légionellose comprises), ont été rapportées avec étanercept (voir «Effets indésirables»). Ces infections étaient dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons, des virus et des parasites (protozoaires compris). Dans certains cas, des infections fongiques particulières et d'autres infections opportunistes n'ont pas été diagnostiquées, ce qui s'est traduit par un retard d'initiation du traitement approprié et parfois au décès. Lors de l'évaluation du risque d'infection chez un patient, son exposition à des facteurs de risque spécifiquement associés à certaines infections opportunistes (par exemple une exposition à des mycoses endémiques) doit être prise en compte.
Une surveillance attentive doit être exercée chez les patients traités par Erelzi développant une nouvelle infection. Le traitement par Erelzi sera interrompu si le patient développe une infection grave ou une septicémie. Il ne faut pas instaurer de traitement par Erelzi chez les patients présentant une infection évolutive y compris les infections chroniques ou localisées. Il ne faut utiliser Erelzi que sous surveillance médicale soigneuse chez les patients ayant des antécédents d'infections récurrentes ou ayant des affections prédisposant au risque infectieux, comme un diabète sévère ou mal équilibré.
Tuberculose
Des cas de tuberculose active comprenant des tuberculoses miliaires et des tuberculoses avec localisation extra-pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par étanercept.
Avant de débuter un traitement par Erelzi, une recherche de tuberculose active ou inactive («latente») doit être effectuée chez tous les patients. Cette recherche doit comprendre un entretien médical détaillé portant sur les antécédents personnels de tuberculose ou sur d'éventuels contacts antérieurs avec un patient tuberculeux, et sur un traitement immunosuppresseur ancien et/ou en cours. Des tests de dépistage appropriés, par exemple un test dermique à la tuberculine et une radiographie pulmonaire, devront être effectués chez tous les patients. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut s'avérer faussement négatif, en particulier chez un patient gravement malade ou immunodéprimé.
Si une tuberculose active est diagnostiquée, le traitement par Erelzi ne doit pas être instauré. En cas de diagnostic d'une tuberculose inactive («latente»), un traitement antituberculeux doit être mis en oeuvre avant d'initier Erelzi. Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par Erelzi doit être soigneusement évalué.
Tous les patients devront être informés de la nécessité de consulter un médecin si des signes ou des symptômes évoquant une tuberculose (par exemple, toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule) apparaissent pendant ou après le traitement par Erelzi.
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation de l'hépatite B a été rapportée chez des patients ayant des antécédents d'infections par le virus de l'hépatite B (VHB) qui ont reçu de manière concomitante un antagoniste du TNF y compris étanercept. Les patients à risque d'infection par le VHB devront faire l'objet d'un dépistage d'infection préalable à VHB avant l'initiation d'un traitement par Erelzi. Des précautions devront être prises lors de l'administration d'Erelzi à des patients ayant des antécédents d'infections par le VHB. Chez ces patients, il faudra surveiller attentivement les signes et les symptômes d'une infection active par le VHB et, si nécessaire, un traitement approprié devra être initié.
Aggravation d'hépatite C
Des cas d'aggravation d'hépatite C ont été rapportés chez les patients recevant étanercept.
Administration concomitante d'Erelzi et de l'anakinra
L'administration concomitante d'étanercept et de l'anakinra a été associée à une augmentation du risque d'infections graves et de neutropénies comparativement à étanercept lorsqu'il est administré seul. Cette association n'a pas démontré un bénéfice clinique supérieur. Par conséquent l'association d'Erelzi et de l'anakinra n'est pas recommandée (voir «Effets indésirables» et «Interactions»).
Insuffisance cardiaque congestive
Les médecins devront utiliser Erelzi avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC). Après commercialisation, des cas d'aggravation d'ICC ont été rapportés, avec ou sans facteur favorisant identifiable, chez des patients sous étanercept. Par ailleurs, quelques rares (<0,1%) apparitions d'une nouvelle insuffisance cardiaque congestive ont été signalées, y compris insuffisance cardiaque congestive chez des patients sans antécédent connu de pathologie cardiovasculaire. Certains de ces patients étaient âgés de moins de 50 ans. Deux importantes études cliniques ayant pour objectif d'étudier l'efficacité de l'étanercept dans le traitement de l'ICC, ont été interrompues de façon prématurée pour cause de manque d'efficacité. Bien que non concluantes, les données de l'une de ces études montrent une tendance possible à la dégradation de l'ICC chez les patients ayant été assignés au groupe d'étanercept.
Par ailleurs, une étude clinique avec Infliximab (un anticorps monoclonal se fixant au TNF alpha) en tant que traitement de l'insuffisance cardiaque a été prématurément interrompue, car on a constaté une hausse de la mortalité chez les patients traités. C'est la raison pour laquelle il convient d'utiliser l'étanercept avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.
Réactions allergiques
Lors des essais cliniques, des réactions allergiques ont été fréquemment observées en relation avec l'administration d'étanercept. L'expérience montre que depuis l'introduction sur le marché, des cas de réactions allergiques, dont oedème de Quincke et urticaire, ainsi que des réactions graves, ont été rapportés.
En cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique, le traitement par Erelzi sera interrompu immédiatement et une thérapie appropriée sera instituée.
Immunosuppression
Il est possible que les traitements anti-TNF, y compris étanercept, altèrent les défenses immunitaires du patient à l'encontre des infections et des tumeurs malignes, vu que le TNF est un médiateur de l'inflammation et qu'il module la réponse immunitaire cellulaire. Divers cas de tumeurs malignes (y compris cancer du sein, du poumon, lymphome) ont été rapportés après commercialisation. Dans une étude englobant 49 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étanercept, aucune diminution d'hypersensibilité retardée ou des taux d'immunoglobuline, et aucun changement dans la numération de la formule sanguine n'ont été observés. Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des signes et des symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle. Les patients exposés au virus de la varicelle doivent temporairement arrêter leur traitement par Erelzi et un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé. Dans le cadre d'études contrôlées, on a observé un nombre plus élevé de cas de lymphomes chez les patients recevant des antagonistes du TNF que chez les patients-contrôles. Cependant, l'apparition de lymphomes était rare, et la période de suivi des patients sous placebo était plus courte que celle des patients sous antagonistes du TNF. De plus, l'évaluation du risque est rendue plus difficile par la présence d'un risque de base accru de lymphome chez les patients atteints de longue date d'arthrite rhumatoïde et de maladie inflammatoire très active. Au stade actuel des connaissances, on ne peut pas exclure un risque potentiel de lymphome ou d'autre maladie maligne chez les patients traités aux antagonistes du TNF.
La sécurité et l'efficacité d'étanercept chez des patients immunodéprimés ou atteints d'infections chroniques n'ont pas été évaluées.
Maladies lymphoprolifératives malignes
Tumeurs solides (excepté cancers cutanés) et troubles hématopoïétiques malins, leucémie
Des cas de lymphomes ont été observés chez les patients traités avec des inhibiteurs du TNF-α (étanercept inclus). Lors des phases contrôlées d'études cliniques avec étanercept, on a observé 3 cas de lymphomes parmi les 4509 patients sous étanercept, alors qu'aucun cas n'était décelé chez les 2040 patients de contrôle (la durée de la période contrôlée allait de 3 à 24 mois). Lors des phases contrôlées et en ouvert d'études cliniques avec Erelzi, on a noté 9 cas de lymphomes parmi les 5723 patients totalisant 11'201 années-patients de traitement. Ceci correspond à 3 fois le nombre attendu dans la population en général. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis pourraient être exposés à un plus grand risque (jusqu'au multiple) de lymphome, en particulier dans la phase très active de leur maladie.
Chez des enfants et des adolescents traités par des inhibiteurs du TNF (y compris l'étanercept), il a été fait état de tumeurs malignes (plus spécifiquement de lymphome hodgkinien et non-hodgkinien) qui ont eu dans certains cas une issue fatale. La plupart des patients concernés étaient traités simultanément par des immunosuppresseurs.
Dans l'état actuel des connaissances, il n'est pas possible d'exclure un risque de développement de lymphomes ou d'autres tumeurs malignes hématopoïétiques ou solides chez les patients traités par des inhibiteurs du TNF (voir section «Effets indésirables, Tumeurs malignes»).
Après la commercialisation, il a été fait état de cas de leucémie aiguë ou chronique en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs du TNF en cas de polyarthrite rhumatoïde ou d'autres indications. Même en absence de traitement par un inhibiteur du TNF, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peuvent présenter un risque accru (environ 2 fois plus élevé que celui de la population générale) de développer une leucémie.
Cancer cutané
Des cas de cancer cutané mélanomateux et de cancer cutané non mélanomateux (non-melanoma skin cancer, NMSC) ont été rapportés chez les patients traités par des anti-TNF, parmi lesquels on trouve étanercept.
Le taux d'incidence standardisé («standardized incidence ratio») des mélanomes observés dans le cadre des études conduites avec étanercept (rapport entre le nombre de cas observés et le nombre de cas attendus dans la population générale) était de 1,6 chez les patients présentant une PR (IC: 0,5−3,8), de 3,2 chez les patients présentant un psoriasis (IC: 0,67−9,43) et de 2,1 pour l'ensemble des patients (IC: 0,95−3,9).
Chez 3306 patients rhumatologiques adultes (polyarthrite rhumatoïde (PR), arthrite psoriasique (Apso), spondylarthrite ankylosante (SA)) traités par étanercept lors des essais cliniques contrôlés, correspondant à environ 2669 années-patients sous traitement, le taux observé de NMSC était de 0,41 événement par 100 années-patients versus 0,37 événement par 100 années-patients chez les 1521 patients du groupe contrôle correspondant à 1077 années-patients. Chez 1245 patients psoriasiques adultes traités par étanercept dans le cadre d'essais cliniques contrôlés, correspondant à environ 283 années-patients sous traitement, le taux de NMSC était de 3,54 événements par 100 années-patients versus 1,28 événement par 100 années-patients chez les 720 patients du groupe contrôle correspondant à 156 années-patients.
Des cas de cancer à cellules de Merkel ont été rapportés au cours de la phase de post-marketing chez des patients traités par étanercept. Des contrôles réguliers de la peau sont donc recommandés sous étanercept. En combinant les résultats des essais cliniques contrôlés étanercept versus placebo et comparateur actif, un plus grand nombre de cas de cancers cutanés non mélanomateux a été observé chez les patients recevant étanercept par rapport au groupe contrôle, particulièrement chez les patients atteints de psoriasis.
Vaccins
Les vaccins vivants ne devraient pas être administrés à des patients traités par Erelzi. Aucune donnée n'est disponible sur la transmission infectieuse secondaire à l'administration de vaccins vivants chez des patients traités par étanercept.
Dans la mesure du possible avant de commencer le traitement par Erelzi, il est recommandé de mettre à jour les vaccinations des patients pédiatriques conformément au calendrier de vaccination actuellement en vigueur. Deux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont développé une varicelle avec des symptômes d'une méningite aseptique, suivie d'une guérison sans séquelles. Les patients largement exposés au virus varicella doivent interrompre provisoirement le traitement par Erelzi; dans ces cas, un traitement prophylactique par l'immunoglobuline varicella-zoster doit être envisagé.
Formation d'auto-anticorps/maladies auto-immunes
Erelzi est susceptible d'entraîner la formation d'anticorps auto-immuns (voir «Effets indésirables»).
Chez certains patients, notamment les patients avec polyarthrite rhumatoïde positifs pour le facteur rhumatoïde, les notifications de pharmacovigilance ont rapporté des cas rares d'apparition d'auto-anticorps associés à des éruptions se présentant sur le plan clinique ou à la biopsie comme un lupus sub-aigu ou comme un lupus discoïde. Des cas de syndrome type lupus ont aussi été rapportés.
Réactions hématologiques
De rares cas de pancytopénies et des cas isolés d'anémie aplasique, dont certaines d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par étanercept. C'est pourquoi, une attention particulière doit être portée aux patients traités par Erelzi ayant des antécédents d'anomalie hématologique. Tous les patients et parents/entourage traités par Erelzi doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection (tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignement, pâleur) chez le patient, ils doivent immédiatement consulter un médecin. Chez ces patients, des examens complémentaires, notamment une numération sanguine complète, doivent être pratiqués en urgence; si une atteinte hématologique est confirmée, le traitement par Erelzi doit être arrêté.
Troubles neurologiques
Dans de rares cas, des affections démyélinisantes du SNC ont été rapportés chez les patients adultes traités par étanercept. Des neuropathies périphériques démyélinisantes ont en outre été rapportées (syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathies démyélinisantes, polyneuropathies chroniques inflammatoires démyélinisantes, neuropathies motrices multifocales et autres), de même que des myélites transverses et des névrites optiques (voir aussi «Effets indésirables»). La relation de cause à effet avec le traitement par étanercept demeure toutefois incertaine.
Il est de ce fait recommandé d'effectuer une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque, y compris une évaluation neurologique, avant de prescrire Erelzi aux patients présentant des antécédents ou la survenue récente d'une maladie démyélinisante centrale ou périphérique ainsi qu'aux patients chez lesquels on considère que le risque de développer une maladie démyélinisante centrale ou périphérique est accru.
Hépatite alcoolique
Dans une étude de phase II randomisée, contrôlée versus placebo, portant sur 48 patients hospitalisés traités par étanercept ou placebo pour hépatite alcoolique modérée à sévère, étanercept n'a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par étanercept était significativement plus élevé après 6 mois. Par conséquent, étanercept ne doit pas être utilisé pour traiter l'hépatite alcoolique. Les médecins doivent utiliser étanercept avec précaution chez les patients souffrant également d'hépatite alcoolique modérée à sévère.
Granulomatose de Wegener
Dans une étude contrôlée par placebo effectuée chez 89 patients adultes traités par étanercept en association avec une thérapie standard (y compris cyclophosphamide ou méthotrexate, et corticostéroïdes) pendant une durée de 25 mois, étanercept ne s'est pas avéré être un traitement efficace contre la granulomatose de Wegener. La fréquence de tumeurs malignes non cutanées de types divers était significativement plus élevée chez les patients traités par étanercept que chez les patients du groupe contrôle. étanercept n'est pas recommandé pour le traitement de la granulomatose de Wegener.
Hypoglycémies chez des patients traités pour un diabète
Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés suite à l'initiation d'étanercept chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique. Ces hypoglycémies ont nécessité une diminution du traitement antidiabétique chez certains de ces patients.
Maladie inflammatoire chronique intestinale (inflammatory bowel disease, IBD) et uvéite chez les patients atteints de polyarthrite juvénile idiopathique (juvenile idiopathic arthritis, JIA) et maladie de Crohn chez les enfants atteints de psoriasis
Des cas de maladie chronique inflammatoire intestinale (y compris maladie de Crohn) et d'uvéite ont été rapportés chez les patients atteints d'une arthrite juvénile idiopathique (JIA) ainsi que des cas de maladie de Crohn chez les enfants atteints de psoriasis traités par étanercept. Des cas d'atteinte inflammatoire intestinale cliniquement manifeste ont également été signalés chez les patients présentant une JIA non traités.
Administration concomitante des TNF-α-inhibiteurs et de l'abatacept
L'administration concomitante de l'abatacept et d'étanercept au cours d'études cliniques a entraîné une augmentation de l'incidence des événements indésirables graves, des infections graves incluses. Cette association n'a pas démontré de bénéfice clinique supplémentaire; par conséquent cette association n'est pas recommandée.