Effets indésirables

Étanercept a été étudié chez 2680 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde lors d'essais en double aveugle et en ouvert. Cette expérience comprend deux études contrôlées contre placebo (349 patients sous étanercept et 152 patients sous placebo), un essai contrôlé contre traitement actif comparant étanercept au méthotrexate (415 patients sous étanercept et 217 patients sous méthotrexate) et un autre essai contrôlé versus traitement actif comparant étanercept (223 patients), méthotrexate (228 patients) et étanercept associé au méthotrexate (231 patients). La proportion de sorties d'essais dues à des événements indésirables était la même dans les groupes traités par étanercept et par le placebo; au cours du premier essai contrôlé contre traitement actif, le taux d'abandon était significativement plus élevé dans le groupe méthotrexate (10%) que dans le groupe étanercept (5%). Dans le second essai contrôlé versus traitement actif, le taux d'arrêt pour événements indésirables après 2 ans de traitement était similaire parmi les trois groupes de traitement, étanercept (16%), méthotrexate (21%) et étanercept associé au méthotrexate (17%). De plus, étanercept a été étudié chez 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique dans deux études en double aveugle contrôlées contre placebo suivies d'une étude d'extension en ouvert.
Cinq cent huit (508) patients atteints de spondylarthrite ankylosante ont été traités par étanercept dans 4 études contrôlées versus placebo en double aveugle.
L'utilisation d'étanercept a également été étudiée pendant une durée maximale de 6 mois dans 5 études contrôlées en double aveugle versus placebo chez 1'492 patients atteints de psoriasis en plaques. Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques et traités dans les essais contrôlés versus placebo, la fréquence des événements indésirables graves était d'environ 1,4% des 1341 patients traités par étanercept comparé à 1,4% des 766 patients traités par placebo.
Les effets indésirables mentionnés ci-dessous proviennent des observations faites dans les essais cliniques chez l'adulte et des données rapportées depuis la mise sur le marché.
Les effets indésirables sont listés ci-dessous selon le système de classification par organe et par ordre de fréquence (nombre de patients susceptibles de présenter un effet), en utilisant les catégories suivantes:
«Très fréquents»: (≥1/10), «fréquents»: (<1/10, ≥1/100), «occasionnels»: (<1/100, ≥1/1000), «rares»: (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares»: (<1/10'000), «indéterminées»: La fréquence n'a pas pu être estimée précisément au cours des études cliniques. * renvoie à «Informations complémentaires» ci-dessous.
Infections et infestations
Très fréquents: Infections (29%) (y compris infections des voies respiratoires supérieures, bronchite, cystite, infections cutanées)*.
Occasionnels: Infections graves (y compris pneumonie, cellulite phlegmoneuse, arthrite septique, septicémie et infections parasitaires)*.
Rares: Tuberculose, infections opportunistes (incluant infections fongiques, à protozoaires, bactériennes, mycobactériennes atypiques et par virus, invasives et Legionella).
Indéterminées: Listeria, réactivation de l'hépatite B.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Occasionnels: Cancer cutané non mélanomateux*.
Rares: Lymphome, cancer cutané*.
Indéterminées: Leucémie, carcinome à cellules de Merkel* (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: Thrombocytopénie.
Rares: Anémie, leucopénie, neutropénie, pancytopénie*.
Très rares: Aplasie médullaire*.
Certains cas de pancytopénie et d'aplasie médullaire ont eu une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections du système immunitaire
Fréquents: Réactions allergiques (voir «Troubles de la peau et du tissu sous-cutané»), formation d'auto-anticorps*.
Occasionnels: Vascularite systémique (y compris vascularite positive aux anticorps anticytoplasmiques de neutrophiles).
Rares: Réactions allergiques/anaphylactiques graves (y compris angioedème, bronchospasme), sarcoïdose.
Indéterminées: Syndrome d'activation macrophagique*, aggravation des symptômes d'une dermatomyosite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Indéterminée: Hypoglycémie chez des patients qui recevaient un traitement antidiabétique (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Affections du système nerveux
Rares: Convulsions; épisodes de démyélinisation du SNC pouvant év
oquer une sclérose en plaques ou un tableau de démyélinisation localisée telle qu'une névrite optique ou une myélite transverse.
Très rares: Maladies démyélinisantes périphériques, y compris syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie chronique démyélinisante inflammatoire, polyneuropathie et neuropathie motrice multifocale (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections oculaires
Occasionnels: Uvéite, sclérite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: Maladies pulmonaires interstitielles (incluant la fibrose pulmonaire et la pneumopathie)*.
Affections hépatobiliaires
Rares: Elévation des enzymes hépatiques, hépatite auto-immune.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Prurit.
Occasionnels: Angio-œdème, urticaire, éruption cutanée, éruption psoriasiforme, psoriasis (y compris une première poussée ou aggravation et de type pustuleux, principalement palmo-plantaires).
Rares: Vascularite cutanée (y compris vascularite leucocytoclastique), syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe.
Très rares: Syndrome de Lyell.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rares: Lupus érythémateux cutané subaigu, lupus érythémateux discoïde, syndrome lupique.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: Réactions au site d'injection (37%) (y compris saignement, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement)*.
Fréquents: Fièvre*.
Affections cardiaques
Des cas d'aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive (voir «Mises en garde et précautions»).
* Voir «Informations complémentaires» ci-dessous.
Informations complémentaires
Réactions au site d'injection
L'incidence des réactions au site d'injection a été significativement plus élevée chez les patients atteints d'affections rhumatismales traités par étanercept comparativement au placebo (36% vs 9%). Toutes les réactions au site d'injection (érythème et/ou démangeaisons, douleur ou tuméfaction) sont survenues généralement au cours du premier mois de traitement, pour devenir ensuite moins fréquentes. Leur durée moyenne était 4 jours. La majorité des réactions au site d'injection dans les groupes traités par étanercept n'a nécessité aucun traitement correcteur. La majorité des patients ayant reçu un traitement correcteur ont reçu des préparations topiques telles que des corticostéroïdes ou des antihistaminiques oraux. Par ailleurs, certains patients ont développé des réactions «de rappel» caractérisées par l'apparition d'une réaction cutanée au site d'injection le plus récent, accompagnée de réactions cutanées aux sites d'injections précédents. Ces réactions étaient généralement transitoires et ne sont pas réapparues lors de la poursuite du traitement.
Dans les essais contrôlés chez les patients atteints de psoriasis en plaques, approximativement 13,6% des patients traités par étanercept ont développé des réactions au site d'injection au cours des 12 premières semaines de traitement, comparé à 3,4% des patients traités par placebo.
Infections
Au cours des essais cliniques, les infections les plus fréquemment rapportées chez les patients traités par étanercept comme chez les patients traités par placebo étaient des infections des voies respiratoires supérieures («rhumes») et des sinusites. Dans des essais contrôlés contre placebo, l'incidence des infections des voies respiratoires supérieures était de 17% dans le groupe placebo contre 22% dans le groupe étanercept. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde participant aux essais contrôlés contre placebo, ceci correspondait à 0,68 infection par année-patient dans le groupe placebo contre 0,82 dans le groupe étanercept, en prenant en considération la durée d'observation plus longue avec étanercept. Dans les essais contre placebo, aucune augmentation de l'incidence des infections graves n'a été observée avec étanercept (1,3% pour le placebo, 0,9% pour étanercept). Des infections graves sont survenues chez 6,3% des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étanercept jusqu'à 48 mois. Ces infections incluaient des abcès (diverses localisations), bactériémie, bronchite, bursite, cellulite infectieuse, cholécystite, diarrhée, diverticulite, endocardite (suspectée), gastro-entérite, hépatite B, herpès, ulcère de la jambe, infection buccale, ostéomyélite, otite, péritonite, pneumonie, pyélonéphrite, septicémie, arthrite septique, sinusite, infection cutanée, ulcère de la peau, infection urinaire, vascularite et plaie infectée. Dans l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans, dans laquelle les patients étaient traités soit par étanercept seul, soit par le méthotrexate seul, soit par étanercept associé au méthotrexate, les taux d'infections graves étaient similaires parmi les groupes de traitement. Cependant, il ne peut être exclu que l'association d'étanercept au méthotrexate puisse être associée à une augmentation du taux d'infections.
Au cours des essais contrôlés contre placebo dans le rhumatisme psoriasique, il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection entre les patients traités avec étanercept et ceux traités avec le placebo. Aucune infection grave n'a été rapportée chez les patients traités par étanercept au cours de ces essais.
Au cours des essais contrôlés contre placebo dans la spondylarthrite ankylosante, le rhumatisme psoriasique, et le psoriasis en plaques, il n'y a pas eu de différence dans les taux d'infection entre les patients traités avec étanercept et ceux traités avec le placebo.
Au cours des essais en double aveugle et en ouvert dans le rhumatisme psoriasique, un cas d'infection grave (pneumonie) a été rapporté.
Au cours des essais réalisés dans le psoriasis en plaques en double-aveugle et en ouvert sur une durée maximale de 15 mois, des infections graves ont été rapportées chez les patients traités par étanercept, telles que cellulite, gastro-entérite, pneumonie, cholecystite, ostéomyélite et abcès.
Des effets secondaires graves, dont septicémies et décès, ont aussi été rapportés depuis la commercialisation d'étanercept. Certains sont apparus quelques semaines après le début du traitement par étanercept chez des patients présentant des maladies sous-jacentes (p.ex. diabète, insuffisance cardiaque congestive, antécédents infectieux aigus ou chroniques) en plus de leur polyarthrite rhumatoïde (voir «Mises en garde et précautions»). Des données provenant d'un essai clinique réalisé dans la septicémie chez des patients tout venant, indiquent qu'étanercept peut augmenter la mortalité chez les patients atteints de septicémie avérée.
Des infections opportunistes ont été rapportées en association avec étanercept y compris des infections fongiques invasives, à protozoaires, à virus (y compris l'herpès), bactériennes (incluant Listeria et Legionella), et mycobactériennes atypiques. Selon des données combinées des essais cliniques, l'incidence globale des infections opportunistes a été de 0,09% chez les 15'402 sujets ayant reçu étanercept. Le taux d'évènements rapporté à l'exposition a été de 0,06 évènement pour 100 patients-année.
Environ la moitié des cas d'infections opportunistes rapportés dans le monde après commercialisation étaient des infections fongiques invasives. Les infections fongiques invasives les plus fréquemment rapportées étaient dues à Candida, Pneumocystis, Aspergillus et Histoplasma. Plus de la moitié des décès liés à des infections opportunistes était due à des infections fongiques invasives. La majorité des cas de décès concernait des patients atteints de pneumonie à Pneumocystis, d'infection fongique systémique non spécifiée, ou d'aspergillose (voir «Mises en garde et précautions»).
Réactivation de l'hépatite B: comme c'est le cas avec d'autres immunosuppresseurs, une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) a été signalée chez des patients porteurs chroniques de ce virus (p.ex. positifs à l'antigène de surface) et traités par des substances anti-TNF (y compris étanercept). Une relation directe de cause à effet avec étanercept n'a pas été constatée. Les patients avec suspicion d'infection au VHB doivent être évalués pour détecter d'éventuels signes d'infection au VHB dans leurs antécédents avant de commencer un traitement anti-TNF. Les patients identifiés comme porteurs chroniques (p.ex. positifs à l'antigène de surface) devraient être surveillés quant aux signes et symptômes d'une infection évolutive au VHB durant toute la durée du traitement et plusieurs mois après la fin de la thérapie.
Tumeurs malignes
L'apparition de 129 nouvelles tumeurs malignes de différents types a été observée sur un total de 4114 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par étanercept dans des essais cliniques jusqu'à 6 ans environ, incluant 231 patients traités par étanercept associé au méthotrexate dans l'étude contrôlée versus traitement actif d'une durée de 2 ans. Les taux et incidences observés dans ces essais cliniques étaient similaires à ceux attendus dans la population étudiée. Un total de 2 tumeurs malignes a été rapporté au cours des études cliniques incluant 240 patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par étanercept sur une durée de 2 ans environ.
Dans les études cliniques conduites pendant plus de 2 ans chez 351 patients atteints de spondylarthrite ankylosante, 6 tumeurs malignes ont été rapportées chez des patients traités par étanercept. Dans un groupe de 2711 patients atteints de psoriasis en plaques et traités par étanercept sur une durée maximale de 2,5 ans dans les études en double-aveugle et en ouvert, 30 tumeurs malignes et 43 cancers cutanés non mélanomateux ont été rapportés.
Dans un groupe de 7416 patients traités par étanercept au cours des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis, 18 lymphomes ont été rapportés.
Divers cas de tumeurs malignes, en particulier des lymphomes, ont été rapportés après commercialisation (voir «Mises en garde et précautions»).
Auto-anticorps
Des analyses sanguines à la recherche d'auto-anticorps ont été réalisées à différents moments. Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde pour lesquels le taux d'anticorps anti-nucléaires (AAN) a été mesuré, le pourcentage de patients ayant développé des nouveaux AAN positifs (≥1:40) était plus élevé chez les patients traités par étanercept (11%) que chez les patients traités par placebo (5%). Il a aussi été constaté un pourcentage plus élevé de patients ayant développé des nouveaux anticorps anti-ADN natif, par dosage radio-immunologique (15% des patients traités par étanercept contre 4% des patients traités par placebo) et par recherche sur Crithidia lucilliae (3% des patients traités par étanercept contre 0% des patients traités par placebo). La proportion de patients ayant développé des anticorps anticardiolipines était augmentée de façon similaire dans les deux groupes.
L'impact à long terme d'un traitement par étanercept sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu.
Chez certains patients, notamment les patients atteints de PR positifs pour le facteur rhumatoïde, les notifications de pharmacovigilance ont rapporté des cas rares d'apparition d'auto-anticorps associés à des éruptions se présentant sur le plan clinique ou à la biopsie comme un lupus sub-aigu ou comme un lupus discoïde. Des cas de syndrome type lupus ont aussi été rapportés.
Anticorps dirigés contre étanercept
Des anticorps ont été détectés dans le sérum de quelques patients traités par étanercept. Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et ont généralement été transitoires. Il semble qu'il n'y ait aucune corrélation entre le développement d'anticorps et l'effet clinique ou des effets indésirables.
Chez les patients traités par des doses autorisées d'étanercept dans des études cliniques d'une durée jusqu'à 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-étanercept ont été approximativement de 6% chez les sujets ayant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5% chez les patients ayant un rhumatisme psoriasique, de 2% chez les patients ayant une spondylarthrite ankylosante de 7% chez les patients atteints de psoriasis, (9,7% chez les enfants et les adolescents), et de 4,8% chez les patients ayant une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de patients qui ont développés des anticorps contre étanercept dans des essais à long terme (d'une durée jusqu'à 3,5 ans) a augmenté avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure à 7% chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg d'étanercept deux fois par semaine pendant un laps de temps plus long, c'est-à-dire de 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque contrôle a été jusqu'à environ 9% des patients.
Dans l'étude clinique d'Erelzi avec la préparation de comparaison étanercept chez des patients présentant un psoriasis modéré à sévère, une immunogénicité similairement faible a été observée pour les deux préparations.
Maladie pulmonaire interstitielle
Après commercialisation, des cas de maladie interstitielle du poumon (incluant la pneumopathie et la fibrose pulmonaire) ont été rapportés, dont certains ont eu une issue fatale.
Surveillance biologique
Sur la base des résultats des études cliniques, aucun examen de laboratoire n'est normalement nécessaire en complément de la surveillance médicale attentive des patients.
Parmi les patients atteints de PR traités dans les essais cliniques contrôlés, des effets indésirables graves sont apparus chez 4% des 349 patients traités par étanercept, contre 5% des 152 patients sous placebo. Dans l'essai contrôlé contre traitement actif, les effets indésirables graves sont survenus à la fréquence de 6% parmi les 415 patients traités par étanercept, contre 8% des 217 patients traités par le méthotrexate. Dans le second essai contrôlé versus traitement actif, le taux d'arrêt pour événements indésirables après 2 ans de traitement était similaire parmi les trois groupes de traitement, étanercept (16%), méthotrexate (15%) et étanercept associé au méthotrexate (17%).
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques traités dans les essais cliniques contrôlés par placebo, la fréquence des effets indésirables était de 1% chez les 933 patients traités par étanercept, contre 1% chez les 414 patients sous placebo.
Administration concomitante d'étanercept et de l'anakinra
Dans les études où les patients adultes ont reçu un traitement concomitant par étanercept et l'anakinra, un taux plus élevé d'infections graves a été observé par rapport à étanercept seul; 2% des patients (3/139) ont présenté une neutropénie (polynucléaires neutrophiles <1000/mm³). Tandis qu'il présentait une neutropénie, un patient a développé une cellulite qui a guéri après hospitalisation (voir «Mises en garde et précautions»).
Effets indésirables chez l'enfant atteint d'arthrite juvénile idiopathique
En général, les événements indésirables chez les enfants ont été similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez les adultes. Les différences par rapport aux adultes et d'autres particularités sont décrites dans les paragraphes suivants.
Les effets indésirables sévères rapportés dans un essai clinique chez 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique âgés de 2 à 18 ans ont été: varicelle avec des symptômes de méningite aseptique, suivie d'une guérison sans séquelle (voir «Mises en garde et précautions»), gastro-entérite, dépression/trouble de la personnalité, ulcère cutané et oesophagite/gastrite, choc septique à streptocoque du groupe A, diabète de type I, infection d'une plaie post-opératoire et infection du tissu mou.
43 sur 69 enfants (62%) atteints d'arthrite juvénile idiopathique ont présenté une infection sous étanercept pendant les 3 mois de l'étude (phase 1, étude en ouvert). La fréquence ainsi que la sévérité des infections étaient similaires chez les 58 patients achevant 12 mois de thérapie prolongée en ouvert. Les infections rapportées chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient généralement légères et similaires aux infections normalement observées parmi la population de patients pédiatriques ambulatoires. Le type et la fréquence des autres réactions indésirables chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique étaient similaires à ceux observés dans les essais cliniques d'étanercept chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde et étaient en général légers. Plusieurs effets indésirables ont été rapportés plus fréquemment chez les 69 patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique ayant reçu étanercept pendant 3 mois en comparaison aux 349 patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde. Il s'agissait de céphalées (19% des patients, 1,7 événements par année-patient), nausée (9%, 1,0 événement par année-patient), douleurs abdominales (19%, 0,74 événement par année-patient), et vomissements (13%, 0,74 événement par année-patient).
Quatre cas de syndrome d'activation macrophagique ont été rapportés au cours des essais cliniques dans l'arthrite juvénile idiopathique.
Au cours de la phase de post-marketing, certaines sources ont rapporté de cas de maladie chronique inflammatoire intestinale (y compris maladie de Crohn) et d'uvéite chez les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique (JIA) traités par étanercept, y compris des cas avec réexposition positive (voir «Mises en garde et précautions»).
Effets indésirables chez l'enfant et l'adolescent atteint de psoriasis en plaques
Dans une étude sur 48 semaines réalisée chez 211 enfants et adolescents atteints de psoriasis en plaques et âgés de 4 à 17 ans, les effets indésirables rapportés ont été similaires à ceux observés dans les études antérieures chez des adultes atteints de psoriasis en plaques.
La maladie de Crohn a été observée aussi bien dans les études cliniques chez les patients d'âge pédiatrique traités par étanercept (ayant tous des antécédents de rhumatisme psoriasique) que chez les patients atteints d'AJI avec un psoriasis manifeste selon les sources de la phase post-marketing.