Composition

Principes actifs
Argipressine.
Excipients
Chlorure de sodium, acide acétique glacial, eau pour préparations injectables q.s. 2 ml.
Teneur en sodium par ampoule: 7,1 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Empressin est indiqué dans le traitement de l’hypotension réfractaire aux catécholamines dans le cadre des états de choc septique chez les patients de plus de 18 ans. Un patient est atteint d’une hypotension réfractaire aux catécholamines si sa pression artérielle moyenne ne peut être stabilisée à des valeurs de 65 à 75 mmHg malgré un traitement volumique adéquat et l’utilisation de catécholamines.

Posologie/Mode d’emploi

Hypotension réfractaire aux catécholamines dans les états de choc septique
Chez les patients présentant une hypotension réfractaire aux catécholamines, il est recommandé de débuter progressivement le traitement par l’administration d’une perfusion intraveineuse continue de 0,01 U.I. d’Empressin par minute à l’aide d’un pousse-seringue. La dose peut ensuite être augmentée en fonction de la réponse clinique, toutes les 15 à 20 minutes, jusqu’à une posologie de 0,03 U.I. par minute. Chez les patients en soins intensifs, les valeurs de pression artérielle visées en thérapeutique sont en général comprises entre 65 et 75 mmHg. Empressin ne doit être utilisé qu’en complément au traitement vasopresseur conventionnel par des catécholamines. Des doses supérieures à 0,03 U.I. d’Empressin par minute ne doivent être utilisées qu’en traitement d’urgence, car elles peuvent provoquer des nécroses intestinales et cutanées (cf. Mises en garde et précautions). La diminution de la dose d’Empressin doit être réalisée en fonction de l’évolution clinique. De même, la durée du traitement est à adapter individuellement au tableau clinique.
Pour préparer la perfusion continue, 40 U.I. d’Empressin sont dilués avec une solution de sérum physiologique (NaCl 0,9% dans de l’eau). Le volume total après dilution doit être de 50 ml (correspondant à 0,8 U.I. d’argipressine par ml de solution pour perfusion).
Le débit de perfusion correspondant selon la dose recommandée figure dans le tableau ciaprès:

Enfants
L’utilisation chez les nourrissons, les enfants en bas âge et les enfants n’est pas recommandée. Des études chez les enfants ont mis en évidence un nombre accru d’effets indésirables médicamenteux sans amélioration des taux de survie (voir Mises en garde et précautions).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants.

Mises en garde et précautions

Ce médicament n’est pas interchangeable avec d’autres médicaments contenant de l’argipressine dont la dose est exprimée en d’autres unités (par exemple unités de Vasopresseur [Pressor Units, P.U.]).
Empressin ne doit pas être administré en bolus pour le traitement des états de choc réfractaires aux catécholamines.
Pour traiter une hypotension réfractaire aux catécholamines, Empressin ne peut être utilisé que dans des services de soins intensifs sous monitoring hémodynamique continu et contrôle étroit des paramètres de laboratoire spécifiques aux organes.
Le traitement par Empressin ne doit être commencé que si une pression de perfusion suffisante ne peut être établie malgré une substitution volumique adéquate et l’administration de vasopresseurs catécholaminergiques.
Empressin doit être utilisé avec la plus grande prudence chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires. Une ischémie myocardique, un infarctus du myocarde, une ischémie intestinale, un infarctus intestinal ainsi que des diminutions sévères de l’irrigation sanguine allant jusqu’à des nécroses au niveau des extrémités ont été rapportés surtout lors de l’administration de doses élevées d’argipressine dans d’autres indications.
Empressin peut provoquer une intoxication par l’eau. Les signes précoces tels qu’une obnubilation, une apathie et des céphalées doivent être identifiés à temps afin d’éviter la survenue de convulsions et d’un coma d’issue fatale. Cependant, dans plusieurs études réalisées dans le cadre du traitement du choc septique réfractaire aux catécholamines, une augmentation de la diurèse a été observée sous le traitement par l’argipressine.
Empressin doit être utilisé avec prudence en présence d’une épilepsie, d’une migraine, d’un asthme, d’une insuffisance cardiaque ou de toute maladie dans laquelle une hausse rapide du liquide extracellulaire représente un danger pour un système déjà saturé.
L’utilisation d’Empressin en cas de néphrite chronique avec rétention d’azote est contre-indiquée tant que des taux sanguins appropriés d’azote ne sont pas atteints.
Au cours d’une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée chez 69 enfants (âgés de 4 à 14 ans) en choc vasoplégique, dont 54 en choc septique, la mortalité était numériquement plus élevée dans le groupe traité par l’argipressine (n=33) que dans le groupe sous placebo (n=32) (10 [30,3%] versus 5 [15,6%]). Dans ce cadre, l’argipressine n’a montré aucun avantage en ce qui concerne les critères d’efficacité primaire et secondaire, à savoir le délai d’obtention d’une stabilité hémodynamique sans substances vasoactives et les journées sans respiration artificielle. L’utilisation de l’argipressine chez les enfants, les enfants en bas âge et les nourrissons n’est donc pas recommandée dans cette indication.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

En cas de prise simultanée, la carbamazépine, le chlorpropamide, le clofibrate, l’urée, la fludrocortisone ou les antidépresseurs tricycliques peuvent renforcer l’effet antidiurétique d’Empressin.
En cas de prise simultanée, la déméclocycline, la noradrénaline, le lithium, l’héparine ou l’alcool peuvent réduire l’effet antidiurétique d’Empressin.
Le furosémide augmente la diurèse osmotique et diminue l’excrétion urinaire de l’argipressine. Les concentrations plasmatiques d’argipressine demeurant inchangées, la pertinence clinique de cette interaction est minime.
Les ganglioplégiques peuvent provoquer une sensibilité notablement augmentée à l’effet hypertenseur d’Empressin.
Le tolvaptan et l’argipressine peuvent tous deux réduire leurs effets diurétiques ou antidiurétiques respectifs.
Les médicaments hypertenseurs peuvent potentialiser l’élévation de la pression artérielle provoquée par l’argipressine.
Les médicaments antihypertenseurs peuvent réduire l’élévation de la pression artérielle provoquée par l’argipressine.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Aucune étude de reproduction chez l’animal n’a été effectuée avec l’argipressine. On ne sait pas si Empressin est nocif pour le fœtus en cas d’administration durant la grossesse ou s’il peut altérer la fertilité. Pendant la grossesse, l’argipressine peut provoquer des contractions utérines, accroître la pression intra-utérine et réduire l’irrigation sanguine de l’utérus. C’est pourquoi Empressin ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
La prudence est de mise en cas d’administration d’Empressin durant l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été effectuée sur les effets sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La preuve du profil de sécurité d’Empressin dans l’indication de l’hypotension réfractaire aux catécholamines dans le cadre des états de choc septique provient de publications. Les effets indésirables mentionnés ci-après sont potentiellement ou probablement liés à l’utilisation de l’argipressine.
Les indications de fréquence reposent sur les données d’études publiées incluant un total de 1555 patients souffrant d’hypotension consécutive à un choc septique.
Les effets indésirables graves les plus fréquents (fréquence inférieure à 10%) ont notamment été: arythmie engageant le pronostic vital, ischémie mésentérique, ischémie digitale et ischémie myocardique aiguë.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables susceptibles d’apparaître pendant l’utilisation d’Empressin sont résumés ci-après et présentés par classe de système d’organe et catégorie de fréquence.
Très fréquents (≥1/10)
Fréquents (≥1/100, <1/10)
Occasionnels (≥1/1000, <1/100)
Rares (≥1/10 000, <1/1000)
Très rares (<1/10 000)
Fréquence inconnue (ne peut être évaluée sur la base des données disponibles)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: hyponatrémie.
Fréquence inconnue: intoxication par l’eau, diabète insipide après l’arrêt.
Affections du système nerveux
Occasionnels: tremblements, vertiges, céphalées.
Affections cardiaques
Fréquents: arythmies, angine de poitrine, ischémie myocardique, arrêt cardiaque.
Occasionnels: diminution du débit cardiaque, arythmie engageant le pronostic vital.
Affections vasculaires
Fréquents: vasoconstriction périphérique, nécrose, pâleur péribuccale.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: bronchoconstriction.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: crampes abdominales, ischémie intestinale.
Occasionnels: nausées, vomissements, flatulences, nécrose intestinale.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: nécrose cutanée, ischémie digitale*.
Occasionnels: sueurs, urticaire.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Rares: Une anaphylaxie (arrêt cardiaque et/ou choc) a été observée peu après l’injection d’Empressin.
Investigations
Fréquents: lors de trois études portant sur des patients en choc septique et des patients en choc vasoplégique après des interventions de chirurgie cardiaque, une hausse des taux de bilirubine et des transaminases ainsi qu’une chute des thrombocytes dans le plasma ont été observées au cours du traitement par l’argipressine. Aux posologies supérieures à la dose recommandée, la chute des thrombocytes était > 10% (10,3%) et donc très fréquente.
* L’ischémie digitale peut nécessiter une intervention chirurgicale chez certains patients.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Une intoxication par l’eau peut être traitée par une déshydratation et un arrêt temporaire de la prise d’Empressin jusque ce qu’une polyurie survienne. Une intoxication par l’eau sévère nécessite éventuellement une diurèse osmotique avec du mannitol, du dextrose hypertonique, de l’urée sans ou avec furosémide.

Propriétés/Effets

Code ATC
H01BA01
Mécanisme d’action
L’argipressine (arginine-vasopressine) est une hormone endogène possédant des effets osmorégulateurs, vasopresseurs, hémostatiques et sur le système nerveux central. L’action périphérique de l’arginine-vasopressine est médiée par différents récepteurs de la vasopressine, à savoir les récepteurs de la vasopressine V1a-, V1b- et V2. Les récepteurs V1 se trouvent dans les vaisseaux artériels et induisent une vasoconstriction (rétrécissement des vaisseaux) en augmentant les ions calcium dans le cytoplasme via la cascade phosphatidyl-inositol-biphosphate. Il s’agit ici de la principale action de l’argipressine. Empressin exerce un effet antidiurétique en augmentant la réabsorption d’eau dans les tubules rénaux.
Pharmacodynamique
Voir Mécanisme d’action.
Efficacité clinique
La preuve clinique de l’efficacité d’Empressin dans le traitement de l’hypotension réfractaire aux catécholamines dans le cadre des états de choc septique repose sur une analyse de données d’études publiées. À ce jour, un total de 1588 patients en choc septique ayant reçu la vasopressine dans des conditions contrôlées ont été inclus dans cette analyse.
L’étude randomisée et en double aveugle «Vasopressin and Septic Shock Study» (VASST) a inclus 778 patients présentant un choc septique qui ont reçu en plus du traitement vasopresseur non aveugle des perfusions de vasopressine faiblement dosée (0,01 à 0,03 U.I./min ; n=396) ou de noradrénaline (5 à 15 µg/min; N=382). Le critère d’évaluation principal (mortalité totale au jour 28 après la perfusion) était réduit dans le groupe sous vasopressine (35,4%) par rapport au groupe sous noradrénaline (39,3%), mais de manière non statistiquement significative. Dans une analyse prospective de sous-groupes, la réduction du critère d’évaluation principal était la plus forte chez les patients présentant un choc septique moins sévère (26,5% versus 35,7%; p=0,05).
Chez les patients en état de choc avec vasodilatation (septique, vasoplégique et syndrome de réponse inflammatoire systémique/SIRSsystemic inflammatory response syndrome), une réponse linéaire de la pression artérielle a été observée pendant la perfusion de vasopressine. Une corrélation significative a notamment été enregistrée entre la modification de la pression artérielle moyenne (PAM) corrigée par rapport à la valeur initiale et la dose de vasopressine. Une relation linéaire significative comparable a été constatée entre la dose de vasopressine et l’augmentation des résistances périphériques, ainsi que la diminution des besoins en norépinéphrine.
Chez les patients en choc septique, une diminution de la fréquence cardiaque a été constatée au début de l’administration de vasopressine lors de la réduction simultanée de la dose de catécholamines. Au cours d’une étude menée chez des sujets volontaires et portant sur les effets d’une perfusion de vasopressine après l’administration de lisinopril, une diminution de la fréquence cardiaque de 67 +/- 6,5 à 62 +/- 4,5 battements/minute (P < 0,05) a été observée. La réduction de la fréquence cardiaque et de l’index cardiaque (IC) n’est attendue qu’à partir d’une dose d’au moins 0,1 U.I./min.
Effet sur l’intervalle QT et l’intervalle QT corrigé (QTc)
Des essais sur des modèles animaux ont montré que la vasopressine à fortes doses provoque des arythmies ventriculaires. Dans l’intervalle de dose et le mode d’administration (perfusion continue) recommandés, aucune prolongation de l’intervalle QT ou de l’intervalle QT corrigé n’est décrite. Chez les patients traités par la vasopressine en raison d’une hémorragie de varices œsophagiennes et ayant reçu une dose plus de dix fois supérieure à la dose recommandée, des cas isolés de tachycardies à torsades de pointes ont été constatés; il est toutefois impossible de tirer des conclusions définitives quant au potentiel torsadogénique.

Pharmacocinétique

Absorption
Aucun donnée.
Distribution
Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été atteintes après 30 minutes de perfusion continue de doses comprises entre 10 et 350 μU/kg/min (c.-à-d. 0,007-0,0245 U.I./min), ce qui correspond à une demi-vie de moins de 10 minutes. L’exposition plasmatique a présenté une relation presque linéaire avec la dose dans cet intervalle de doses.
Métabolisme
Une grande partie de la dose d’Empressin est métabolisée et rapidement dégradée dans le foie et les reins.
Élimination
Environ 5% d’une dose d’Empressin administrée par voie sous-cutanée sont éliminés sous forme inchangée par l’urine après 4 heures.

Données précliniques

Aucune étude systématique sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d’administration répétée, la toxicité de reproduction, la génotoxicité et le potentiel cancérogène n’est connue, mais les expériences cliniques avec l’argipressine ne permettent pas d’identifier de risques particuliers pour l’être humain.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l’absence de données, Empressin ne doit pas être mélangé à d’autres produits.
Stabilité
Les ampoules non ouvertes ne doivent pas être utilisées au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Après ouverture, diluer et utiliser immédiatement.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2 à 8°C) dans l’emballage d’origine et hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La solution à diluer Empressin ne doit pas être administrée non diluée.
Un contrôle visuel de la solution doit être effectué avant l’utilisation pour s’assurer de l’absence de particules et de colorations. Seule une solution limpide et incolore doit être utilisée. Utiliser chaque ampoule une seule fois, jeter la solution inutilisée.
Les médicaments non utilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation.

Numéro d’autorisation

66180 (Swissmedic)

Présentation

Empressin, solution à diluer pour perfusion, 5 ampoules de 2 ml (A)
Empressin, solution à diluer pour perfusion, 10 ampoules de 2 ml (A)

Titulaire de l’autorisation

OrPha Swiss GmbH, Küsnacht

Mise à jour de l’information

Août 2021