Composition

Principes actifs
Emtricitabine et ténofovir disoproxil (sous forme de phosphate de ténofovir disoproxil).
Excipients
Noyau du comprimé: Mannitol, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, hypromellose, stéaryl fumarate de sodium (maximum 3,55 mg de sodium par comprimé pelliculé).
Enrobage: Alcool polyvinylique - partiellement hydrolysé (E1521), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172), indigotine (E132).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement d'une infection par le VIH-1
Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est indiqué en association avec un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ou un inhibiteur de la protéase pour le traitement des adultes âgés de plus de 18 ans infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral. Il n'existe aucune donnée avec Emtricitabin-Tenofovir-Mepha pour les patients ayant déjà reçu un traitement.
Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé comme composant d'une association de trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Pour les autres associations de médicaments antirétroviraux qui ne sont pas recommandées, voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».
Prophylaxie pré-exposition (PrEP)
Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, associé à des pratiques sexuelles à moindre risque, est indiqué en prophylaxie pré-exposition pour réduire le risque d'infection par le VIH-1 par voie sexuelle chez les adultes à haut risque de contamination par le VIH (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Efficacité clinique» pour les résultats relatifs à l'efficacité en fonction du sexe).

Posologie/Mode d’emploi

Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
Adultes
La dose recommandée d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha pour le traitement d'une infection par le VIH-1 ou en prophylaxie pré-exposition est d'un comprimé pelliculé une fois par jour.
L'efficacité et la sécurité d'un schéma posologique non journalier (à la demande) en prophylaxie pré-exposition n'ayant pas été établies, un tel schéma posologique n'est pas recommandé.
Lors du traitement d'une infection par le VIH-1, si le traitement avec un des principes actifs d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être arrêté ou si un ajustement de la posologie est nécessaire, des monopréparations d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les personnes présentant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les personnes présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Si le traitement avec Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est arrêté chez des patients infectés par le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale lors du traitement d'une infection par le VIH-1
L'emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir augmente chez les personnes présentant une insuffisance rénale.
On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) et les données de sécurité d'emploi à long terme en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) n'ont pas été évaluées. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale, Emtricitabin-Tenofovir-Mepha devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 30 à 49 ml/min.
Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min): Des données limitées issues des études cliniques étayent l'administration d'une dose quotidienne unique d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir «Mises en garde et précautions», Patients présentant une insuffisance rénale).
Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min): Il est recommandé d'administrer Emtricitabin-Tenofovir-Mepha toutes les 48 heures. Cette recommandation se fonde sur une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d'une dose unique d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH présentant divers degrés d'insuffisance rénale, mais ceci n'a pas été confirmé par des études cliniques. C'est pourquoi, la réponse clinique au traitement et la fonction rénale devraient être étroitement surveillées chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et patients dialysés: En l'absence de comprimés offrant d'autres dosages, il n'est pas possible d'adapter convenablement la posologie. Par conséquent, l'utilisation du médicament chez ces patients est contre-indiquée.
Insuffisance rénale lors de l'utilisation en prophylaxie pré-exposition (PrEP)
En raison des données disponibles limitées, Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé chez les personnes présentant une clairance de la créatinine <60 ml/min.
Patients âgés
Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha à des personnes âgées de plus de 65 ans en raison de la présence fréquente d'insuffisance rénale chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandée chez les personnes en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.
Mode d'administration
Chez les personnes ayant des difficultés à avaler, le comprimé d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha peut être délité dans environ 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.
Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être pris avec un repas, car le ténofovir disoproxil a une biodisponibilité pouvant être augmentée, par rapport à une prise à jeun, jusqu'à 35% lors de la prise avec un repas contenant peu ou beaucoup de graisses (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

·Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min).
·Patients dialysés.
·Utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha en prophylaxie pré-exposition chez les personnes séropositives au VIH-1 ou de statut virologique VIH-1 inconnu.

Mises en garde et précautions

Mise en garde générale
L'emtricitabine et le ténofovir disoproxil n'ont pas été étudiés chez les personnes âgées de plus de 65 ans. Les personnes âgées de plus de 65 ans étant davantage susceptibles de présenter une insuffisance rénale, la prudence est de mise dans l'utilisation de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les personnes âgées.
Transmission du VIH
Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque d'une transmission par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux directives nationales afin de prévenir toute transmission.
Stratégie globale de prévention de l'infection par le VIH-1
L'association emtricitabine/ténofovir disoproxil n'est pas toujours efficace pour la prévention d'une infection par le VIH-1. L'intervalle de temps jusqu'à ce que la protection soit efficace après le début du traitement par l'emtricitabine et le ténofovir n'est pas connu.
Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être utilisé dans la prophylaxie pré-exposition au VIH uniquement dans le cadre d'une stratégie globale de prévention d'une infection par le VIH-1, comprenant l'utilisation d'autres méthodes de prévention du VIH-1 (p.ex. usage correct et systématique de préservatifs, connaissance du statut sérologique du VIH-1, dépistage tous les 3 mois des autres infections sexuellement transmissibles).
Risque de résistance en cas d'infection par le VIH-1 non détectée
Pour réduire le risque d'infection par le VIH-1, Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit être utilisé que chez les personnes dont le statut sérologique du VIH est contrôlé négatif (voir «Contre-indications»). Pendant l'utilisation de Emtricitabin-Tenofovir-Mepha en prophylaxie pré-exposition, la séronégativité pour le VIH doit être confirmée au moins tous les 3 mois à l'aide d'un test antigène-anticorps. Après le diagnostic d'une infection sexuellement transmissible, il est recommandé d'effectuer un test de dépistage du VIH. Certaines personnes peuvent bénéficier d'examens et de conseils plus fréquents.
L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha seul ne constitue pas un traitement complet de l'infection par le VIH-1. Des mutations de résistance au VIH-1 sont apparues chez des personnes présentant une infection par le VIH-1 non détectée, qui prenaient uniquement de Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
Si des symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë sont présents et si l'on suspecte une exposition récente au VIH-1 (<1 mois), l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être retardée d'au moins un mois et le statut VIH-1 négatif doit être reconfirmé avant de débuter une prophylaxie pré-exposition par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
Importance de l'observance
Il convient toutefois d'expliquer à intervalles réguliers aux personnes non infectées par le VIH-1 que le schéma posologique quotidien recommandé doit être strictement respecté. L'efficacité de l'association emtricitabine/ténofovir dans la réduction du risque d'une infection par le VIH-1 est fortement corrélée à l'observance, comme cela a été démontré à l'aide des concentrations sanguines en principes actifs.
Des études indiquent que cela est encore plus pertinent chez les femmes et que l'efficacité est encore plus liée à une bonne adhérence.
Patients atteints d'hépatite B (VHB) ou d'hépatite C (VHC)
Les patients infectés par le VIH-1 et atteints d'une hépatite chronique B ou C, qui sont traités par ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
Pour un traitement optimal de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB ou le VHC, il convient de respecter les directives thérapeutiques actuelles pour la prise en charge du VIH.
En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez-vous reporter également à l'information professionnelle respective de ces médicaments.
La sécurité et l'efficacité de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Dans des études pharmacodynamiques l'emtricitabine et le ténofovir, individuellement et en association, ont fait preuve d'une activité contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»). Des expériences cliniques limitées indiquent que l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont une activité contre le VHB, lorsqu'ils sont utilisés dans le cadre d'un traitement ART visant à contrôler l'infection par le VIH.
La sécurité et l'efficacité de l'association d'emtricitabine et de ténofovir dans la prophylaxie pré-exposition n'ont pas été établies chez les patients infectés par le VHB ou le VHC.
Exacerbation après le traitement chez des patients infectés par le VHB
L'arrêt du traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mephachez chez les patients infectés par le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite. Les patients infectés par le VHB qui arrêtent le traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doivent être étroitement surveillés sur le plan clinique ainsi que par des analyses biologiques pendant encore plusieurs mois. Une reprise du traitement contre l'hépatite B peut s'avérer nécessaire. Chez les patients atteints de cirrhose ou de maladie hépatique avancée, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite peut entraîner une décompensation hépatique.
En raison du risque d'une exacerbation aiguë de l'hépatite après la fin du traitement, l'utilisation d'emtricitabine et de ténofovir pour la PrEP chez des patients infectés par le VHB ne doit s'effectuer qu'après une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques par un infectiologue, en incluant dans l'évaluation du rapport bénéfices/risques en particulier le risque d'une recrudescence de l'hépatite après arrêt de la PrEP.
Administration avec certain agents virostatiques contre l'hépatite C
Lors de l'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, il s'est avéré que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentaient, notamment avec un traitement concomitant du VIH qui contenait du fumarate de ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité du fumarate de ténofovir disoproxil en cas d'administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et d'un potentialisateur pharmacocinétique n'a pas été établie. Les bénéfices et risques potentiels d'une administration concomitante de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et de fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase de VIH potentialisé (p.ex. atazanavir ou darunavir) doivent être considérés, en particulier chez les patients à risque accru d'insuffisance rénale. Les patients qui reçoivent du lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir conjointement avec du fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase de VIH potentialisé doivent être surveillés afin de déceler les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil.
Maladie hépatique
La sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n'a pas été établie chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Les patients infectés par le VIH-1 ayant une trouble de la fonction hépatique préexistante, y compris une hépatite active chronique, présentent une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par ART et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En présence de signes d'une aggravation de la maladie hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).
Fonction rénale
L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'augmentation du taux de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, ainsi que de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été rapportés lors de l'utilisation du ténofovir disoproxil dans le quotidien clinique (voir «Effets indésirables»).
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez toutes les personnes avant l'initiation du traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dans l'infection par le VIH-1 ou dans la prophylaxie pré-exposition. Chez les personnes ne présentant pas de facteurs de risque d'une insuffisance rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite.
Chez les personnes présentant un risque d'une insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Contrôle de la fonction rénale chez les patients infectés par le VIH-1
Chez tous les patients ayant un taux de phosphate sérique <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine abaissée à <50 ml/min, qui reçoivent une association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine. En même temps la glycémie, la kaliémie et la glycosurie doivent être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» dans «Effets indésirables»). L'intervalle entre les administrations de la combinaison d'emtricitabine et ténofovir disoproxil doit être adapté en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Une interruption du traitement par l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil doit en outre être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine abaissée à <50 ml/min où un taux de phosphate sérique diminué à <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Une interruption du traitement par Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit aussi être envisagée en cas de progression de la dégradation de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
Patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min), y compris les patients dialysés
Le profil de sécurité rénal de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil n'a été étudié que de façon très limitée chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine entre 30 et 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement des intervalles entre les administrations n'est éventuellement pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et une efficacité insuffisante. Par ailleurs, lors d'une petite étude clinique, dans un sous-groupe de patients présentant des valeurs de la clairance de la créatinine comprises entre 50 et 60 ml/min et ayant reçu du ténofovir disoproxil en association avec de l'emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques ainsi qu'une surveillance étroite de la fonction rénale sont nécessaires lorsqu'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est utilisé chez des patients présentant des valeurs de la clairance de la créatinine <60 ml/min. Par ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec un intervalle prolongé entre les administrations. La prise d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et chez les patients dialysés, car la réduction nécessaire de la dose chez ces patients ne peut pas être obtenue avec l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Contrôle de la fonction rénale en prophylaxie pré-exposition
L'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les personnes non infectées par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine <60 ml/min et par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée dans cette population. Chez toutes les personnes ayant un taux de phosphate sérique <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou présentant une clairance de la créatinine abaissée à <60 ml/min, qui reçoivent l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil pour la prophylaxie pré-exposition, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine. En même temps une détermination de la glycémie, de la kaliémie et de la glycosurie doit également être effectuée (voir «Tubulopathie rénale proximale» dans «Effets indésirables»). Chez les personnes présentant une clairance de la créatinine abaissée à <60 ml/min ou un taux de phosphate sérique diminué à <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), une interruption de l'utilisation par l'association d'emtricitabine et de ténofovir doit être envisagée. Une interruption du traitement par l'association d'emtricitabine et de ténofovir doit aussi être envisagée en cas de progression de la dégradation de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent par des médicaments néphrotoxiques (p.ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine 2) (voir «Interactions»). Si la co-administration d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être contrôlée une fois par semaine.
Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est co-administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Un risque accru d'insuffisance rénale a été raportée chez des patients infectés par le VIH-1 qui recevaient de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir «Interactions»). La co-administration de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée chez les patients infectés par le VIH-1 et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
Le ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments éliminés par la même voie métabolique rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1, 3 ou la MRP 4) (p.ex. le cidofovir, un médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments éliminés par la même voie métabolique rénale, impliquant les protéines de transport hOAT 1, 3 ou la MRP 4, pourraient être modifiés en cas d'administration simultanée. La co-administration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être contrôlée une fois par semaine.
Co-administration d'autres médicaments
·Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil.
·Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec tout autre médicament contenant du ténofovir alafénamide (voir «Interactions»).
·En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir «Interactions»).
·La co-administration d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de didanosine n'est pas recommandée. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir «Interactions»). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique (voir aussi le paragraphe «Trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse»).
Trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH-1 lors de la co-administration de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. Il existe une similitude structurelle étroite entre la lamivudine et l'emtricitabine ainsi que des similitudes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre les deux principes actifs. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant de l'emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients infectés par le VIH-1 qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux (ART) avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir «Effets indésirables»).
Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.
Poids et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.
Mutations K65R
Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par le VIH-1 étant porteurs de mutation K65R prouvée, car la mutation K65R conduit à la perte complète de l'efficacité du ténofovir (voir «Pharmacodynamique»).
Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible chez les patients infectés par VIH-1 qui reçoivent Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ou un autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement des patients avec des maladies associées au VIH reste indispensable.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents sont en particulier la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et la pneumonie causée par Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué; si necessaire un traitement doit être instauré.
Des maladies auto-immunes (comme p.ex. la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le moment de l'apparition est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.
Ostéonécrose
Bien qu'une étiologie multifactorielle soit présumée (dont l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou sous traitement par ART au long cours. En cas d'apparition de troubles articulaires et d'arthralgies, de raideur articulaire ou de difficulté à se mouvoir, il est conseillé aux patients de consulter le médecin.
Effets sur les os
Des anomalies osseuses, comme par exemple une ostéomalacie, qui peuvent se manifester par des douleurs osseuses persistantes ou allant en empirant et peuvent dans de rares cas contribuer à la survenue de fractures, sont possiblement liées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»).
Dans des études cliniques randomisées contrôlées de 144 semaines chez des patients infectés par le VIH ou le VHB, une diminution de la densité minérale osseuse (bone mineral density, BMD) a été observée sous ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»). Ces diminutions de la BMD se sont généralement améliorées après l'arrêt du traitement.
Dans d'autres études (prospectives et transversales), on a observé la plus forte diminution de la BMD chez les patients qui avaient reçu du ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement contentant un inhibiteur de la protéase potentialisé. Compte tenu des anomalies osseuses liées au ténofovir disoproxil et des données à long terme limitées sur les effets du ténofovir disoproxil sur la santé des os et le risque de fractures, d'autres traitements doivent être envisagés chez les patients atteints d'ostéoporose ou ayant des antécédents de fractures.
En cas d'anomalies osseuses suspectées ou avérées, un avis médical adéquat doit être demandé.Traitement de l'infection par VIH-1
Dans une étude clinique contrôlée sur 144 semaines chez des patients infectés par le VIH, comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun associé à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients adultes naïfs de tout traitement antirétroviral, une légère diminution de la BMD au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale a été observée dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, la diminution de la BMD au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport à la valeur initiale étaient significativement plus importantes dans le groupe de patients traités par le ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96, la diminution de la BMD au niveau de la hanche était significativement plus importante dans ce groupe. Cependant, le risque de fractures n'a pas été augmenté ou il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines dans cette étude.
Dans d'autres études (prospectives et transversales), on a observé la plus forte diminution de la BMD chez les patients qui avaient reçu de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement contenant un inhibiteur de la protéase potentialisé. Compte tenu des anomalies osseuses liées de ténofovir disoproxil et des données à long terme limitées sur les effets du fumarate de ténofovir disoproxil sur la santé des os et le risque de fractures, d'autres traitements doivent être envisagés chez les patients atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures.
Emtricitabin-Tenofovir-Mepha contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. que qu'il est essentiellement «sans sodium».
Prophylaxie pré-exposition
Une légère diminution de la DMO a été observée dans des études cliniques réalisées auprès de personnes non infectées par le VIH-1. Dans une étude menée chez 498 hommes qui recevaient une prophylaxie journalière avec l'association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil (n = 247), une variation moyenne de la DMO de -0,4% à -1,0% s'est manifestée au niveau de la hanche, de la colonne vertébrale, du col du fémur et du trochanter par rapport au placebo (n = 251) au cours de la période entre le début de l'étude et la semaine 24.

Interactions

Étant donné qu'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha contient de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées pour ces différents principes actifs peuvent aussi se produire avec Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir à l'état d'équilibre n'ont pas été modifiés lors de l'administration concomitante ou séparée de ces deux médicaments.
Des études in vitro et des études cliniques d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil associés à d'autres médicaments est faible (voir aussi «Pharmacocinétique»).
La co-administration n'est pas recommandée
(Voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil.
Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine.
Didanosine: la co-administration d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de didanosine n'est pas recommandée (voir Tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale: étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, la co-administration d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de médicaments qui portent atteinte à la fonction rénale ou qui concurrencent la sécrétion tubulaire active (p.ex. cidofovir) peut augmenter la concentration sérique de l'emtricitabine, du ténofovir et/ou du médicament co-administré. De même, le traitement concomitant avec des inhibiteurs de l'ECA et des AINS doit avoir lieu avec prudence.
En cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques, comme, mais non exclusivement, des aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2, l'administration d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres interactions
Les interactions entre Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ou les principes actifs individuels d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et d'autres médicaments sont énumérées dans le Tableau 1 ci-dessous, où «↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour et «q.d.» une fois par jour. S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 1: Interactions entre Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ou les principes actifs individuels d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et d'autres médicaments

1 Les données proviennent d'une association au lédipasvir/sofosbuvir. L'utilisation différée (à 12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.
2 Métaboliste principal circulant de sofosbuvir.
3 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires, afin d'atteindre des expositions au voxilaprévir qui sont attendues chez des patients infectés par le VHC.
Études conduites avec d'autres médicaments:
Emtricitabine: Lors des études in vitro, l'emtricitabine n'a pas inhibé le métabolisme médié par les isoenzymes du CYP450 humain suivantes: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. L'emtricitabine n'a pas inhibé les enzymes responsables de la glucuronidation.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration d'emtricitabine et d'indinavir, de zidovudine, de stavudine ou de famciclovir. Étant donné que les analogues des nucléotides n'ont pas d'influence significative sur le système enzymatique P450, aucun ajustement de la posologie de l'emtricitabine n'est nécessaire en cas de co-administration avec le tipranavir.
Ténofovir disoproxil: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration de ténofovir disoproxil avec le tipranavir, la lamivudine, l'indinavir, l'éfavirenz, le nelfinavir ou le saquinavir (potentialisé par le ritonavir), la méthadone, la ribavirine, la rifampicine, l'adéfovir dipivoxil ou le norgestimate/éthinylestradiol (contraceptif hormonal).
Tacrolimus: Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration de tacrolimus avec Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
Trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse: voir «Mises en garde et précautions».
Effet de la nourriture: Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être pris avec un repas car la prise concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité du ténofovir (voir «Pharmacocinétique»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1'000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les expérimentations animales avec l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Par conséquent, la prescription d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
Allaitement
Il a été montré que l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/enfants. Par conséquent, il ne faut pas allaiter pendant l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
En principe, les femmes infectées par le VIH doivent renoncer à allaiter leur enfant afin d'éviter la transmission du VIH au nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les personnes doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements aussi bien par l'emtricitabine que par le ténofovir disoproxil.

Effets indésirables

Infection par le VIH-1
Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934; voir «Propriétés/Effets»), des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, de ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz durant 144 semaines (à partir de la semaine 96, utilisation de l'association fixe emtricitabine/ténofovir disoproxil plus éfavirenz). Le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil correspond à l'expérience antérieure avec ces deux principes actifs lorsque ceux-ci sont administrés avec d'autres antirétroviraux. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par l'emtricitabine et/ou le ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (12%) et de la diarrhée (7%).
Prophylaxie pré-exposition
Aucun nouvel effet indésirable lié à l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a été identifié dans deux études randomisées contrôlées versus placebo (iPrEX, Partners PrEP) au cours desquelles 2830 adultes non infectés par le VIH-1 ont reçu l'association emtricitabine/ténofovir une fois par jour en prophylaxie pré-exposition. La durée médiane du suivi des participants de l'étude était de 71 semaines et 87 semaines respectivement. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le bras de l'association emtricitabine/ténofovir de l'étude iPrEX a été les céphalées (1%).
Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement par les principes actifs d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez des patients infectés par le VIH-1, sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000), indéterminées (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: neutropénie.
Occasionnels: anémie.
Affections du système immunitaire
Fréquents: réaction allergique.
Indéterminés: angiœdème.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypophosphatémie (12%).
Fréquents: hyperglycémie, hypertriglycéridémie.
Rares: acidose lactique
Indéterminés: hypokaliémie.
Affections psychiatriques
Fréquents: insomnie, rêves anormaux.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (10%), sensations vertigineuses (13%).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rares: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (23%), vomissements (10%), nausées (20%).
Fréquents: élévation de la lipase sérique, élévation de l'amylase y compris de l'amylase pancréatique, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulence.
Rares: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation des transaminases, y compris élévation des taux sériques d'aspartate-aminotransférase (ASAT) et/ou d'alanine-aminotransférase (ALAT) ainsi qu'élévation de gammaglutamyltransférase (gamma-GT), hyperbilirubinémie.
Très rares: hépatite.
Indéterminés: stéatose hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: urticaire, exanthème vésiculo-bulleux, exanthème pustuleux, exanthème maculopapuleux, prurit, exanthèmes et hyperpigmentation de la peau.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: élévation de la créatine kinase (10%).
Fréquents: Diminution de la densité minérale osseuse*.
Indéterminés: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie.
Faiblesse motrice généralisée: On a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique ressemble à un syndrome de Guillain-Barré chez les patients qui recevaient un traitement par analogues nucléosidiques. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections du rein et des voies urinaires
Rares: défaillance rénale (aiguë et chronique), tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), hypercréatininémie, protéinurie.
Très rares: nécrose tubulaire aiguë.
Indéterminés: néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë), diabète insipide néphrogénique, polyurie.
Troubles généraux
Fréquents: douleur, asthénie.
* La fréquence de cet effet indésirable a été estimée sur la base de données de sécurité issues de différentes études cliniques portant sur le ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VHB. Voir «Mises en garde et précautions».
Description de certains effets indésirables
Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VHC: Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés par le VHB (n=13) ou le VHC (n=26) dans l'étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez ces patients co-infectés était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, une élévation des taux d'ASAT et d'ALAT a été plus fréquente que chez les patients infectés par le VIH seul.
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Tubulopathie rénale proximale: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale rénale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients infectés par le VIH-1, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
Acidose lactique: Des cas d'acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec d'autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels qu'une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant des médicaments concomitants connus pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère au cours d'un traitement par le ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, la personne devra être surveillée pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.
On peut éliminer jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR03
Mécanisme d'action
L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B (VHB).
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures de cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l'ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro: Une activité antivirale synergique a été observée avec l'association de l'emtricitabine et du ténofovir in vitro. Des effets antiviraux additifs, voire synergiques, ont été observés lors d'études ayant associé l'emtricitabine ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.
Résistance
In vitro: Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement d'une mutation M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine ou une mutation K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (Thymidine Analogue Mutations, TAMs) comprenant une mutation soit M41L, soit L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
Traitement in vivo du VIH-1: Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 confirmé >400 copies/ml aux semaines 48, 96 ou 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement. Résultats à la semaine 144:
·La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les personnes du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil à celles du groupe lamivudine/zidovudine).
·Aucun des virus analysés ne contenait la mutation K65R ou K70E.
·Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison.
Prophylaxie pré-exposition in vivo
Des échantillons de plasma de sujets non infectés par le VIH-1 provenant des deux études cliniques (iPrEX et Partners PrEP), ont été analysés pour 4 variants du VIH-1 présentant des substitutions d'acides aminés (à savoir K65R, K70E, M184V et M184I) susceptibles de conférer une résistance au ténofovir ou à l'emtricitabine. Dans l'étude clinique iPrEX, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 après leur inclusion dans l'étude. Les mutations M184I et M184V du VIH ont été détectées chez 3 des 10 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH au moment de l'inclusion dans l'étude. Il s'agissait de deux sujets sur deux dans le bras emtricitabine/ténofovir disoproxil et d'un des 8 sujets du bras placebo.
Dans l'étude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I n'a été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 au cours de l'étude. Au moment de l'inclusion dans l'étude quatorze personnes avaient une infection à VIH
aiguë. Une mutation de résistance du virus VIH a été détectée chez 2 de celles-ci: la mutation K65R chez 1 des 5 sujets dans le bras recevant 245 mg de ténofovir disoproxil et la mutation M184V (liée à une résistance à l'emtricitabine) chez 1 sujet sur 3 dans le bras recevant emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Efficacité clinique
Traitement d'une infection par le VIH-1
Dans une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz (n = 255) une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil ont reçu l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d'ARN-VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien de la charge virale d'ARN-VIH-1 confirmée <400 copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse secondaire des critères d'efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d'ARN-VIH-1<400 ou <50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale.
Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de l'association emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz par rapport à celle de l'association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) associée à l'éfavirenz, voir Tableau 2. Les données des critères secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le Tableau 2.
Tableau 2: Données d'efficacité après 48 et 144 semaines issues de l'étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz

* Les patients recevant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz ont reçu emtricitabine/ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz de la semaine 96 à 144
** p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux de CD4 initial
TLOVR=Time to Loss of Virologic Response (Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique)
a Test Van Elteren
Des patients adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités une fois par jour par emtricitabine et ténofovir disoproxil en association avec lopinavir/ritonavir pris une ou deux fois par jour (M02-418). Après 48 semaines, l'ARN-VIH-1 était inférieur à 50 copies/ml chez 70% des patients qui avaient reçu une fois par jour lopinavir et ritonavir et chez 64% des patients qui avaient reçu deux fois par jour lopinavir et ritonavir. L'augmentation moyenne des CD4 par rapport à la valeur initiale était de +185 cellules/mm³ sous lopinavir/ritonavir une fois par jour et de +196 cellules/mm3 sous lopinavir/ritonavir deux fois par jour.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB: L'expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil dans le cadre d'une ART ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et de 4-5 log10) (voir «Mises en garde et précautions»).
Prophylaxie pré-exposition
L'étude iPrEX (CO-US-104-0288) a comparé l'administration de l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil ou d'un placebo chez 2499 hommes (ou femmes transgenres) non infectés par le VIH-1, ayant des relations sexuelles avec des hommes et étant considérés comme présentant un haut risque d'infection par le VIH. Les sujets ont été suivis sur une période de 4237 personnes-années. Les caractéristiques à l'inclusion sont résumées dans le tableau 3.
Tableau 3: Population de l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX)

RARNP = rapport anal réceptif non protégé
Les incidences d'une séroconversion pour le VIH dans la population totale de l'étude et dans le sous-groupe rapportant des rapports anaux réceptifs non protégés sont présentées dans le tableau 4. L'efficacité a été fortement corrélée à l'observance telle qu'évaluée dans une étude cas-témoins par la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de principes actifs (tableau 5).
Tableau 4: Efficacité dans l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX)

a Valeurs de p par test du log-rank. Les valeurs de p pour les RARNP se réfèrent à l'hypothèse nulle selon laquelle l'efficacité différait entre les catégories de sous-groupes (RARNP, non-RARNP).
b La réduction du risque relatif a été calculée pour la population ITTm d'après l'incidence de séroconversion, c.-à-d. survenant après l'inclusion et jusqu'à la première visite post-traitement (environ 1 mois après la dernière dispensation de médicament de l'étude).
Tableau 5: Efficacité et observance dans l'étude CO-US-104-0288 (iPrEX, analyse cas-témoins appariés)

a La réduction du risque relatif a été calculée à l'aide de l'incidence de la séroconversion (après l'inclusion) dans le cadre de la phase de traitement en double aveugle et pendant la période de suivi de 8 semaines. Les concentrations plasmatiques ou intracellulaires détectables de principe actif ténofovir disoproxil-DP ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés dans le groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Dans l'étude clinique Partners PrEP (CO-US-104-0380) emtricitabine/ténofovir disoproxil, 245 mg de ténofovir disoproxil et un placebo ont été comparés au sein de couples hétérosexuels sérodiscordants chez 4758 sujets non infectés par le VIH-1 provenant du Kenya ou de l'Ouganda. Les sujets ont été suivis sur une période de 7830 personnes-années. Les caractéristiques lors de l'inclusion sont récapitulées dans le tableau 6.
Tableau 6: Population de l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

L'incidence de la séroconversion pour le VIH est présentée dans le tableau 7. Le taux de la séroconversion pour le VIH-1 s'élevait à 0,24/100 personnes-années de l'exposition à l'association d'emtricitabine et de ténofovirdisoproxil chez les hommes et la réduction du risque relatif s'élevait à 84%. Chez les femmes, le taux de la séroconversion pour le VIH-1 s'élevait à 0,95/100 personnes-années de l'exposition à l'association d'emtricitabine et de ténofovirdisoproxil et la réduction du risque relatif s'élevait à 66%. L'efficacité était fortement corrélée à l'observance; cela a été déterminé à l'aide de la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires du principe actif. L'efficacité était supérieure chez les participants d'une sous-étude qui avaient reçu un accompagnement actif en matière d'observance (voir tableau 8).
Tableau 7: Efficacité dans l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

a La réduction du risque relatif a été calculé pour la cohorte ITTm à l'aide de l'incidence du Hazard ratio (après l'inclusion).
Tableau 8: Efficacité et observance dans l'étude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

a «Cas» = séroconvertis pour le VIH; «Cohorte» = 100 sujets randomisés chacun des groupes ténofovir disoproxil 245 mg et emtricitabine/ténofovir. Les concentrations plasmatiques détectables de ténofovir ont été évaluées uniquement dans les prélèvements «cas» ou «cohorte» des sujets randomisés au ténofovir disoproxil 245 mg ou à l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil.
b Les participants à la sous-étude ont été surveillés activement, p.ex. ont bénéficié d'un accompagnement par des visites inopinées à domicile et un contrôle des comprimés, et eu égard à une amélioration de l'observance.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil à des volontaires, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil sont rapidement absorbés et le ténofovir disoproxil est converti en ténofovir. Les concentrations sériques d'emtricitabine et de ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. Par rapport à une administration à jeun, la prise d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil au cours d'un repas riche en lipides ou léger a retardé d'environ trois quarts d'heure l'obtention de la concentration maximale de ténofovir et provoqué l'augmentation de l'ASC du ténofovir de 35% environ et de sa Cmax de 15% environ. Emtricitabin-Tenofovir-Mepha devrait être pris avec un repas afin d'augmenter la biodisponibilité du ténofovir.
Distribution
Après administration intraveineuse, le volume de distribution de l'emtricitabine et du ténofovir est approximativement de 1,4 l/kg et 800 ml/kg respectivement. Après administration orale d'emtricitabine ou de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir sont largement distribués dans tout l'organisme. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 4% et est indépendante des concentrations dans l'intervalle 0,02 à 200 µg/ml. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines est inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml.
Métabolisme
Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde-diastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4% de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé, in vitro, la métabolisation des médicaments médiée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'-diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures. L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine est en moyenne de 307 ml/min.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez le nourrisson, l'enfant et l'adolescent (âgés de 4 mois à 18 ans) est comparable à celle observée chez l'adulte. Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec le ténofovir chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans). Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'emtricitabine ou le ténofovir chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffère pas en fonction du sexe.
La pharmacocinétique n'a pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique de l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les personnes présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d'emploi de l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les personnes ayant une insuffisance hépatique n'a pas été établie. En conséquence, l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les personnes ayant une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les personnes saines et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des personnes non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte. Comme le montre le résumé ci-dessous, la pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les personnes présentant une insuffisance hépatique. La sécurité d'emploi du ténofovir chez les personnes atteints d'insuffisance hépatique n'ayant pas été établie, l'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles de la fonction rénale
Les données pharmacocinétiques concernant la co-administration d'emtricitabine et de ténofovir en monopréparations ou de l'association emtricitabine/ténofovir disoproxil chez des patients présentant une insuffisance rénale sont limitées. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration de doses uniques des monopréparations de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des personnes non infectées par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/ml (25%) chez les personnes ayant une fonction rénale normale à 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) et 34 µg•h/ml (6%) chez les personnes atteintes respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2'185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3'064 ng•h/ml (30%), 6'009 ng•h/ml (42%) et 15'985 ng•h/ml (45%) chez les personnes présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L'augmentation de l'intervalle entre les administrations d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de cette observation ne sont pas connues.
Chez des personnes présentant une insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42'857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
Il est recommandé de modifier l'intervalle entre les administrations d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients infectés par le VIH-1 dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'utilisation d'Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiquée chez les patients infectés par le VIH-1 et ayant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) ou chez les patients dialysés (voir «Contre-indications»).
Une petite étude clinique a été menée afin d'évaluer la sécurité de l'emploi, l'activité antivirale et la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation d'un facteur 2 à 4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
L'association d'emtricitabine et ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les personnes non infectées par le VIH-1 et ayant une clairance de la créatinine <60 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Emtricitabine
Sur la base des études classiques relatives à la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas de prise répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité sur la reproduction/toxicité spécifique du développement, les données non cliniques concernant l'emtricitabine ne montrent pas de risques particuliers pour les humains.
Fumarate de ténofovir disoproxil
Toxicité générale
Les études précliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil au-dessus de ou dans la plage thérapeutique humaine, menées chez le rat, le chien et le singe ont montré une toxicité en ce qui concerne les os et les reins et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse. Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas entièrement connus.
Toxicité sur la reproduction
Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur la reproduction/toxicité spécifique du développement menées avec le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Génotoxicité Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau.
Carcinogénicité
Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel cancérogène lors d'une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de carcinogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
Association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil
Dans une étude d'un mois chez le chien, l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas montré d'exacerbation des effets toxiques en comparaison des principes actifs administrés séparément.
L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a donné des résultats positifs dans le test in vitro de lymphome de souris, avec des résultats comparables à ceux obtenus avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul.
L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été négative dans le test bactérien d'induction de mutation inverse (test d'Ames).

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Flacon en plastique: À utiliser dans les 60 jours après ouverture.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de la portée des enfants.
En cas d'emballage dans des flacons en plastique: Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant. Conserver le flacon soigneusement fermé.

Numéro d’autorisation

66181 (Swissmedic).

Présentation

Emtricitabin-Tenofovir-Mepha comprimés pelliculés, flacons en plastique: 30 [A]
Emtricitabin-Tenofovir-Mepha comprimés pelliculés, emballages blister: 30 [A]

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Août 2024.
Numéro de version interne: 12.1