Composition

Principes actifs
Ténofovir alafénamide.
Excipients
Noyau du comprimé: lactose monohydraté (95 mg), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.
Enrobage: alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylène glycol, talc, oxyde de fer jaune.
Un comprimé pelliculé de Vemlidy contient 1,3 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Vemlidy est indiqué pour le traitement des adultes atteints d'hépatite B chronique présentant une maladie hépatique compensée (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hépatite B chronique.
Adultes
La dose recommandée de Vemlidy est d'un comprimé une fois par jour avec un repas (voir «Pharmacocinétique»).
Arrêt du traitement
Un arrêt du traitement peut être envisagé comme suit:
·Chez les patients Ag HBe-positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation Ag HBe et indétectabilité de l'ADN de VHB avec détection par anticorps anti-HBe) ou bien jusqu'à une séroconversion HBs ou jusqu'à une perte de l'efficacité (voir «Mises en garde et précautions»). Après l'arrêt du traitement, un contrôle régulier est recommandé, afin de déceler une récidive virologique.
·Chez les patients Ag HBe-négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte de l'efficacité. En cas de traitement prolongé d'une durée supérieure à 2 ans, une réévaluation régulière du schéma thérapeutique est recommandée, afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Vemlidy n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique décompensée (scores de Child-Pugh-Turcotte B et C) (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie de Vemlidy n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée (ClCr) ≥15 ml/min ni chez les patients présentant une ClCr < 15 ml/min sous hémodialyse. Les jours d'hémodialyse, Vemlidy doit être administré à la fin de celle-ci (voir «Pharmacocinétique»).
Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patients ayant une ClCr < 15 ml/min qui ne sont pas sous hémodialyse (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie de Vemlidy n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans ou plus (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Vemlidy chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
Prise retardée
Si le patient a oublié une dose et si moins de 18 heures se sont écoulées depuis le moment habituel de la prise, le patient doit rattraper la prise de Vemlidy dès que possible, puis poursuivre avec le schéma posologique habituel. Si plus de 18 heures se sont écoulées depuis le moment habituel de la prise, le patient ne doit plus rattraper la dose oubliée, mais simplement poursuivre avec le schéma posologique habituel.
Si le patient vomit moins d'une heure après la prise de Vemlidy, il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d'une heure après la prise de Vemlidy, la prise d'un nouveau comprimé n'est pas nécessaire.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Transmission du VHB
Les patients devront être informés que Vemlidy ne supprime pas le risque d'une transmission du VHB à d'autres personnes par contact sexuel ou contamination par le sang. Des précautions appropriées doivent continuer à être prises.
Exacerbation de l'hépatite
Exacerbation au cours du traitement
Dans l'hépatite B chronique, une exacerbation spontanée est relativement fréquente et se manifeste par une élévation transitoire des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT). Une fois le traitement antiviral instauré, les taux sériques d'ALAT peuvent augmenter chez certains patients. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, une élévation des taux sériques d'ALAT ne s'accompagne généralement pas d'une augmentation de la concentration sérique de la bilirubine ou d'une décompensation hépatique. Après une exacerbation de l'hépatite, les patients atteints de cirrhose peuvent présenter un risque accru de décompensation hépatique. Ces patients doivent être étroitement surveillés au cours du traitement.
Exacerbation après l'arrêt du traitement
Après l'arrêt du traitement de l'hépatite B, une exacerbation aiguë de l'hépatite (le plus souvent associée à une élévation des taux plasmatiques d'ADN de VHB) a été rapportée chez des patients. Dans la plupart des cas cette exacerbation s'est avérée être spontanément résolutive, mais des exacerbations sévères, potentiellement létales, peuvent survenir après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. La fonction hépatique doit être surveillée cliniquement et par des analyses de laboratoire à intervalles réguliers pendant encore au moins 6 mois après l'arrêt du traitement de l'hépatite B. Une reprise du traitement de l'hépatite B peut être nécessaire. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose, un arrêt du traitement n'est pas recommandé car une exacerbation de l'hépatite après la fin du traitement peut conduire à une décompensation hépatique.
Notamment chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, les exacerbations du foie sont particulièrement graves et dans certains cas ont une issue fatale.
Insuffisance rénale
Patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min
Le traitement par Vemlidy une fois par jour chez les patients présentant une ClCr ≥15 ml/min et < 30 ml/min est fondé sur les données d'efficacité et de sécurité à la semaine 96 après relais d'un autre traitement antiviral par le ténofovir alafénamide dans une étude clinique ouverte menée chez des patients présentant une infection chronique à VHB virologiquement contrôlée (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets».
Les données sont très limitées concernant la sécurité et l'efficacité de Vemlidy chez les patients infectés par le VHB présentant une ClCr < 15 ml/min, sous hémodialyse chronique (voir «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».
Chez les patients présentant une ClCr < 15 ml/min et qui ne sont pas sous hémodialyse, le traitement par Vemlidy n'est pas recommandé (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Néphrotoxicité
Des cas d'insuffisance rénale, y compris de défaillance rénale aiguë, de tubulopathie rénale proximale et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés après commercialisation avec des produits contenant du ténofovir alafénamide. Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant d'une exposition chronique à de faibles doses de ténofovir dans le cadre du traitement par le ténofovir alafénamide ne peut être exclu.
Les patients qui prennent des promédicaments du ténofovir et qui présentent une insuffisance rénale, ainsi que les patients qui sont traités par des agents néphrotoxiques, y compris des anti-inflammatoires non stéroïdiens, présentent un risque accru de développer des effets indésirables rénaux.
La CrCl estimée ainsi que la glucosurie et la protéinurie doivent, en fonction de la situation clinique, être déterminées chez tous les patients avant ou au début du traitement par Vemlidy et surveillées régulièrement pendant le traitement. La fonction rénale des patients présentant un dysfonctionnement rénal doit être surveillée plus fréquemment (CrCl, phosphate sérique, glucosurie et protéinurie).
Le traitement par Vemlidy ne doit pas être instauré chez les patients ayant une CrCl estimée < 15 ml/min, sans traitement par hémodialyse chronique. Chez les patients qui développent une détérioration cliniquement significative de la fonction rénale ou des signes d'un syndrome de Fanconi, Vemlidy doit être arrêté.
Patients co-infectés par le VHB et le virus de l'hépatite C ou de l'hépatite D
Aucune donnée relative à la sécurité et l'efficacité du traitement par Vemlidy chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite C ou le virus de l'hépatite D n'est disponible.
Il faut suivre les recommandations relatives aux coadministrations pour le traitement de l'hépatite C (voir «Interactions»).
Co-infection par le virus de l'hépatite B et le VIH
La détection d'anticorps anti-VIH doit être proposée à tous les patients infectés par le VHB et dont le statut d'infection par le VIH-1 est inconnu avant l'initiation du traitement par Vemlidy. Chez les patients qui sont co-infectés par le VHB et le VIH, Vemlidy doit être administré conjointement avec d'autres principes actifs antirétroviraux, pour garantir un traitement approprié contre le VIH (voir «Interactions»).
Coadministration d'autres médicaments
Vemlidy ne doit pas être coadministré avec des médicaments qui contiennent du ténofovir alafénamide, du ténofovir disoproxil ou de l'adéfovir dipivoxil.
La coadministration de Vemlidy avec certains anticonvulsivants (p.ex. carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital et phénytoïne), certains antimycobactériens (p.ex. rifampicine, rifabutine et rifapentine) ou le millepertuis, qui font tous partie des inducteurs de la Pglycoprotéine (Pgp) et qui peuvent abaisser les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide, n'est pas recommandée.
La coadministration de Vemlidy avec de puissants inhibiteurs de Pgp (p.ex. itraconazole et kétoconazole) peut augmenter la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide et n'est pas recommandée.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Vemlidy n'est pas recommandée pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies pour ce groupe de patients.
Excipients
Vemlidy contient 95 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Vemlidy contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. que Vemlidy est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Vemlidy ne doit pas être coadministré avec des médicaments qui contiennent du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou de l'adéfovir dipivoxil.
Médicaments pouvant affecter l'effet de ténofovir alafénamide
Le ténofovir alafénamide est transporté par la Pgp et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Les médicaments inducteurs de la Pgp (p.ex. rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) devraient causer un abaissement des concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique de Vemlidy. La coadministration de Vemlidy avec ces médicaments n'est pas recommandée.
La coadministration de Vemlidy avec des médicaments qui inhibent la Pgp et la BCRP peut conduire à une augmentation de la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide.
La coadministration de Vemlidy avec de puissants inhibiteurs de Pgp n'est pas recommandée.
Le ténofovir alafénamide est in vitro un substrat d'OATP1B1 et OATP1B3. La distribution du ténofovir alafénamide dans l'organisme peut être affectée par l'activité d'OATP1B1 et/ou OATP1B3.
La pertinence clinique de l'inhibition d'OATP1B1/1B3 est inconnue. Chez les patients qui sont traités par de puissants inhibiteurs d'OATP1B1/1B3, il est recommandé d'effectuer un contrôle des taux d'ADN de VHB 4 à 6 semaines après le début du traitement.
Effet du ténofovir alafénamide sur d'autres médicaments
In vitro le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. In vivo ce n'est pas un inhibiteur ni un inducteur de CYP3A. In vitro le ténofovir alafénamide n'est pas un inhibiteur de l'UDP glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 humaine. On ignore si le ténofovir alafénamide est un inhibiteur d'autres enzymes UGT.
Les données relatives aux interactions de Vemlidy et de médicaments susceptibles d'être pris simultanément sont résumées dans le tableau 1 ci-dessous (où «↑» signifie une augmentation, «↓» une diminution, «↔» aucun changement», «b.i.d.» signifie deux fois par jour, «q.d.» une fois par jour, «s.d.» dose unique et «i.v.» voie intraveineuse). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études qui ont été menées avec le ténofovir alafénamide, ou sont des interactions médicamenteuses potentielles qui peuvent survenir avec Vemlidy.
Tableau 1: Interactions entre Vemlidy et d'autres médicaments

a. Toutes les études d'interactions ont été effectuées sur des sujets sains
b. Toutes les limites «sans effet» sont de 70%-143%
c. Étude effectuée avec des comprimés de l'association fixe emtricitabine/ténofovir alafénamide
d. Un substrat de CYP3A4 sensible
e. Étude effectuée avec des comprimés de l'association fixe elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide
f. Étude effectuée avec des comprimés de l'association fixe emtricitabine/rilpivirine/ténofovir alafénamide
g. Principal métabolite nucléosidique circulant du sofosbuvir
h. Étude effectuée avec 40 mg de ténofovir alafénamide et 200 mg d'emtricitabine
i. Étude effectuée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin d'atteindre les expositions au voxilaprévir qui sont attendues chez des patients infectés par le VHC.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Un nombre limité de données chez la femme enceinte exposée au ténofovir alafénamide (entre 300 et 1000 issues de grossesses) n'indique pas de risque de malformation ou de toxicité fœtale ou nouveau-né.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence une toxicité directe ou indirecte du ténofovir alafénamide sur la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal et/ou le développement post-natal (voir «Données précliniques»).
Des études effectuées chez l'animal ont montré que le ténofovir passait dans le placenta. On ignore si le ténofovir alafénamide passe également dans le placenta de la femme enceinte.
Il ne faut utiliser le ténofovir alafénamide pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Selon les données publiées, le ténofovir alafénamide et le ténofovir sont excrétés en petites quantités dans le lait maternel chez les femmes traitées par le ténofovir alafénamide. On ne dispose que d'informations insuffisantes sur l'effet du ténofovir chez les nouveau-nés ou les nourrissons. Il ne faut donc pas utiliser le ténofovir alafénamide pendant l'allaitement.
Fertilité
Aucune donnée relative à la fertilité chez l'être humain n'est disponible. Des études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du ténofovir alafénamide sur la fertilité chez des rates et des rats (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Vemlidy n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Il faut informer les patients que fatigue, nausées, céphalées et vertiges ont été rapportés au cours du traitement par Vemlidy.

Effets indésirables

Une évaluation des effets indésirables est fondée sur les données de sécurité groupées de 2 études contrôlées de phase 3 (GS-US-320-0108 et GS-US-320-0110; «étude 108» et «étude 110»), dans lesquelles 866 patients virémiques infectés par le VHB, ayant des taux sériques d'ALAT élevés ont reçu en double aveugle 25 mg de ténofovir alafénamide une fois par jour jusqu'à la semaine 96 (durée médiane d'exposition comparée au traitement de 104 semaines par le médicament de l'étude en aveugle) et sur la surveillance après la commercialisation.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient céphalées (12%), nausées (6%) et fatigue (6%).
Après la semaine 96 les patients ont été traités soit encore par le médicament initial de l'étude en aveugle, soit par Vemlidy en ouvert. Dans l'étude 108 et l'étude 110, on a observé des modifications des taux de lipides dans les analyses de laboratoire. De la semaine 96 à la semaine 144, aucun effet indésirable supplémentaire de Vemlidy n'a été observé, ni dans la phase en double aveugle ni dans le sous-groupe qui avait reçu Vemlidy en ouvert (voir «Propriétés/Effets»).
Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par comparateur actif (GS-US-320-4018; «étude 4018») chez des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de ténofovir disoproxil à 25 mg de Vemlidy (n=243), on a observé des modifications des taux de lipides dans les analyses de laboratoire. Aucun autre effet indésirable de Vemlidy jusqu'à la semaine 96 n'a été observé dans l'étude 4018 par rapport à l'étude 108 et à l'étude 110.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Dans le traitement par Vemlidy, on a constaté chez des patients atteints d'hépatite B chronique les effets indésirables suivants (Tableau 2). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence, sur la base de l'analyse sur 96 semaines. Les données de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100).
Tableau 2: Effets indésirables constatés dans le traitement par Vemlidy, d'après des analyses effectuées jusqu'à la semaine 96 (études cliniques GS-US-320-0108 et GS-US-320-0110) et issus de la surveillance après la commercialisation

1 Effet indésirable qui a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
Modifications des valeurs de la fonction rénale dans l'étude 108 et l'étude 110
Dans une analyse combinée de l'étude 108 et de l'étude 110 chez des patients adultes atteints d'hépatite B chronique et présentant une valeur médiane du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 106 et 105 ml/min au début de l'étude (dans le groupe Vemlidy et, respectivement, le groupe ténofovir disoproxil) le taux moyen de créatinine sérique a augmenté de moins de 0,1 mg/dl et la valeur médiane du phosphate sérique s'est abaissée de 0,1 mg/dl dans les deux groupes de traitement dans la semaine 96. La modification médiane du DFGe par rapport à la valeur au début de l'étude était de -1,2 ml/min dans le groupe Vemlidy et de -4,8 ml/min chez les patients qui avaient reçu le ténofovir disoproxil.
Dans les études 108 et 110, les modifications des paramètres biologiques de la fonction rénale chez les patients qui avaient continué après la semaine 96 à recevoir le traitement par le médicament de l'étude en aveugle étaient comparables, dans chaque groupe du début de l'étude à la semaine 144, à celles dans la semaine 96.
Dans la phase ouverte des études 108 et 110, la modification moyenne (ET) de la créatinine sérique de la semaine 96 à la semaine 144 était de +0,002 (0,0924) mg/dl chez les patients qui avaient continué à recevoir Vemlidy, par rapport à -0,018 (0,0691) mg/dl chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96. Dans la phase ouverte, la modification médiane du DFGe de la semaine 96 à la semaine 144 était de -1,2 ml/min chez les patients qui avaient continué à être traités par Vemlidy par rapport à +4,2 ml/min chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96.
La signification clinique à long terme de ces modifications des valeurs de la fonction rénale eu égard aux fréquences d'effets indésirables du Vemlidy et du ténofovir disoproxil n'est pas connue.
Modifications de la densité osseuse dans l'étude 108 et l'étude 110
Dans une analyse combinée des études 108 et 110, la modification moyenne en pourcentage de la densité minérale osseuse (DMO) entre le début de l'étude et la semaine 96, telle que déterminée par DXA (Dual Energy Xray Absorptiometry), était de -0,7% dans le groupe Vemlidy, comparée à -2,6% dans le groupe ténofovir disoproxil au niveau du rachis lombaire et de -0,3% comparée à -2,5% au niveau de la hanche. Chez 11% des patients traités par Vemlidy et 25% des patients traités par le ténofovir disoproxil, il est apparu dans la semaine 96 une diminution de la DMO de 5% ou plus au niveau du rachis lombaire. Chez 5% des patients traités par Vemlidy et 13% des patients traités par le ténofovir disoproxil, il est apparu dans la semaine 96 une diminution de la DMO de 7% ou plus au niveau du col du fémur.
Chez les patients qui avaient reçu après la semaine 96 le traitement par le médicament de l'étude en aveugle, la modification moyenne en pourcentage de la DMO était comparable, dans chaque groupe du début de l'étude à la semaine 144, à celle dans la semaine 96. Dans la phase de traitement en ouvert des deux études, la modification moyenne en pourcentage de la DMO, de la semaine 96 à la semaine 144, était de +0,4% au niveau du rachis lombaire et de -0,3% au niveau de la hanche (en totalité) chez les patients qui avaient continué à recevoir Vemlidy, en comparaison de +2,0% au niveau du rachis lombaire et de +0,9% au niveau de la hanche (en totalité) chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96.
La signification clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connue.
Modifications des paramètres biologiques dans l'étude 108 et l'étude 110
Les fréquences des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) d'au moins 2% des patients traités par Vemlidy, qui ont été signalées dans les études 108 et 110, sont indiquées dans le tableau 3.
Tableau 3: Modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) de ≥2% des patients atteints d'infection chronique à VHB et de maladie hépatique compensée, qui ont été signalées dans les études 108 et 110 (analyse après 96 semainesa)

LSN = limite supérieure à la normale
TDF = ténofovir disoproxil
a. Phase en double aveugle
b. Les fréquences sont basées sur les modifications des paramètres biologiques apparues au cours du traitement.
Sur la base de l'analyse après 144 semaines, la fréquence des modifications des paramètres biologiques chez les patients qui avaient continué à être traités par Vemlidy dans la phase en ouvert était comparable à celle des patients qui étaient passés du fumarate de ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96.
Augmentations des taux d'amylase et de lipase dans l'étude 108 et l'étude 110
Dans les études 108 et 110, des phénomènes concomitants tels que nausées, douleurs dans le bas du dos, sensibilité, douleurs et distension abdominales, ainsi que pancréatite biliaire sont apparus selon l'analyse après 96 semaines chez sept des patients traités par Vemlidy, avec des taux élevés d'amylase. Deux de ces sept patients ont interrompu le traitement par Vemlidy en raison d'un taux élevé d'amylase et/ou de lipase; chez un patient les événements indésirables sont de nouveau survenus après reprise du traitement par Vemlidy. Aucun des patients traités par le ténofovir disoproxil n'a présenté de phénomènes concomitants ni arrêté le traitement.
De la semaine 96 à la semaine 144, un patient additionnel, qui avait continué à être traité par Vemlidy dans la phase de traitement en ouvert, a présenté des taux d'amylase élevés et des symptômes en relation avec ceux-ci et aucun des patients qui étaient passés du fumarate de ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96 n'en a présenté.
Modifications des taux de lipides dans les analyses de laboratoire dans l'étude 108 et l'étude 110
Dans une analyse groupée des études 108 et 110, on a observé dans les deux groupes de traitement des modifications médianes, de l'inclusion à la semaine 96, des paramètres lipidiques à jeun. Dans le groupe Vemlidy on a constaté des diminutions des taux médians de cholestérol total et cholestérol-HDL à jeun ainsi que des augmentations des taux médians de cholestérol-LDL direct et triglycérides à jeun, tandis que le groupe ténofovir disoproxil présentait des diminutions médianes dans tous les paramètres (voir Tableau 4). Pour les patients qui étaient passés dans la semaine 96 à la phase de traitement en ouvert par Vemlidy, les modifications de l'inclusion en double aveugle, pour les patients qui avaient été initialement randomisés à Vemlidy et ténofovir disoproxil, dans la semaine 96 et la semaine 144 pour le cholestérol total, le cholestérol-HDL, le cholestérol LDL, les triglycérides et le ratio cholestérol total-cholestérol-HDL, sont indiquées dans le tableau 4.
Tableau 4: Modifications médianes des taux de lipides dans les analyses de laboratoire de l'inclusion en double aveugle dans la semaine 96 et la semaine 144 chez les patients qui étaient passés à Vemlidy en ouvert dans la semaine 96

TDF = Ténofovir disoproxil
a. La valeur de p pour la modification de l'inclusion en double aveugle dans la semaine 96 a été calculée à l'aide du test Signed Rank de Wilcoxon et était statistiquement significative (p < 0,001).
b. La valeur de p pour la modification de l'inclusion en double aveugle dans la semaine 144 a été calculée à l'aide du test Signed Rank de Wilcoxon et était statistiquement significative (p < 0,001).
Dans la phase ouverte des études 108 et 110, dans lesquelles les patients étaient passés dans la semaine 96 à la phase de traitement en ouvert par Vemlidy, les paramètres lipidiques des patients qui avaient continué à recevoir Vemlidy étaient, dans la semaine 144, équivalents à ceux dans la semaine 96, tandis que chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96, on a observé des augmentations médianes du cholestérol total, du LDL direct, du HDL et des triglycérides, analysés à jeun. Dans la phase en ouvert, la modification médiane (Q1; Q3) du ratio cholestérol total-cholestérol-HDL de la semaine 96 à la semaine 144 chez les patients qui avaient continué à recevoir Vemlidy était de 0,0 (-0,2; 0,4) et de 0,2 (-0,2; 0,6) chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96.
Jusqu'à la semaine 96 (entrée dans la phase de traitement en ouvert) dans le groupe de traitement en ouvert une plus grande proportion des patients dans le groupe TAF-TAF en comparaison du groupe TDF-TAF (5,0% [19 patients] vs. 1,1% [2 patients] avaient commencé à partir de la semaine 96 un traitement par des médicaments modifiant les lipides. Pendant la phase en ouvert, dans le groupe de traitement en ouvert la proportion des patients qui avaient commencé à partir de la semaine 96 les médicaments modifiant les lipides était numériquement plus grande pour le groupe TAF-TAF (2,2%, 8 patients) que pour le groupe TDF-TAF (0 patient).
Modifications des résultats d'analyse de la fonction rénale dans l'étude 4018
La modification médiane, de l'inclusion à la semaine 48, du DFGe estimé par la méthode de Cockcroft-Gault était de +2,2 ml par minute dans le groupe Vemlidy et de −1,7 ml par minute chez les patients qui avaient reçu le ténofovir disoproxil. À la semaine 48, il y avait une augmentation médiane de la créatinine sérique par rapport à l'inclusion chez les patients qui avaient été randomisés pour continuer le traitement par ténofovir disoproxil (0,01 mg/dl), en comparaison d'une diminution médiane par rapport à l'inclusion chez les patients qui étaient passés à Vemlidy (0,01 mg/dl).
Lors de la phase en ouvert, la variation médiane du DFGe de l'inclusion à la semaine 96 était de +1,6 ml/min chez les patients qui étaient restés sous Vemlidy, en comparaison de +0,5ml/min chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy à la semaine 48. La variation médiane de la créatinine sérique de l'inclusion à la semaine 96 était de −0,02 mg/dl chez les patients qui étaient restés sous Vemlidy, en comparaison de −0,01 mg/dl chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy à la semaine 48.
Modifications de la densité minérale osseuse dans l'étude 4018
La modification moyenne en pourcentage de la DMO, déterminée par DXA, de l'inclusion à la semaine 48, était de +1,7% sous Vemlidy en comparaison de − 0,1% sous ténofovir disoproxil au niveau du rachis lombaire et de +0,7% en comparaison de −0,5% au niveau de la hanche (en totalité). 4% des patients sous Vemlidy et 17% des patients sous ténofovir disoproxil présentaient à la semaine 48 une diminution de la DMO de plus de 3% au niveau du rachis lombaire. 2% des patients sous Vemlidy et 12% des patients sous ténofovir disoproxil présentaient à la semaine 48 une diminution de la DMO de plus de 3% au niveau de la hanche (en totalité).
Lors de la phase en ouvert, la modification moyenne en pourcentage de la DMO de l'inclusion à la semaine 96 chez les patients qui étaient restés sous Vemlidy était de +2,3% au niveau du rachis lombaire et de +1,2% au niveau de la hanche totale, en comparaison de +1,7% au niveau du rachis lombaire et de +0,2% au niveau de la hanche totale chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy à la semaine 48.
Modifications des taux de lipides dans les analyses de laboratoire dans l'étude 4018
Dans l'étude 4018 on a observé dans les deux groupes de traitement des modifications des paramètres lipidiques à jeun, de l'inclusion à la semaine 48. Dans le groupe qui était passé du ténofovir disoproxil à Vemlidy, on a observé des augmentations des taux du cholestérol total, du LDL, du HDL et des triglycérides, mesurés à jeun, tandis que le groupe qui avait continué à être traité par le ténofovir disoproxil présentait des diminutions médianes du cholestérol total, du HDL et des triglycérides, mesurés à jeun, et une augmentation médiane minime du LDL (p < 0,001 pour la différence entre les groupes de traitement pour tous les paramètres).
Dans la phase en ouvert de l'étude 4018, qui avait débuté à la semaine 48, les paramètres lipidiques à la semaine 96 chez les patients qui étaient restés sous Vemlidy étaient similaires à ceux observés à la semaine 48, alors que des augmentations médianes des taux à jeun de cholestérol total, LDL, HDL directs et triglycérides ont été observées chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy à la semaine 96.
Les modifications, de l'inclusion à la semaine 48 et à la semaine 96, du cholestérol total, du cholestérol-HDL, du cholestérol-LDL, des triglycérides et du ratio cholestérol total-HDL sont présentées dans le tableau 5.
Tableau 5: Modifications médianes du bilan lipidique à la semaine 48 et à la semaine 96

TDF = ténofovir disoproxil
a. La valeur de p à la semaine 48 a été calculée pour la différence entre les groupes TAF et TDF, à l'aide du test Signed Rank de Wilcoxon et elle était statistiquement significative (p < 0,001) pour les modifications médianes (Q1, Q3), des taux de cholestérol total, cholestérol-HDL, cholestérol-LDL, triglycérides et du ratio cholestérol total-HDL par rapport à l'inclusion.
b Le nombre de patients pour les triglycérides (à jeun) pour le groupe TAF était n=235 à l'inclusion, n=225 à la semaine 48 et n=218 pour le groupe TAF-TAF à la semaine 96.
Modifications de la densité osseuse dans l'étude 4035
Dans l'étude de phase 2 en ouvert (GS-US-320-4035; «Étude 4035») visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du relais d'un autre traitement antiviral par le ténofovir alafénamide chez des patients présentant une infection chronique à VHB virologiquement contrôlée, atteints de troubles de la fonction rénale modérés à sévères (partie A, cohorte 1, n=78) ou chez des patients atteints d'insufficance rénale terminale (IRT/ESRD, end stage renal disease,) sous hémodialyse (partie A, cohorte 2, n=15), une augmentation moyenne en pourcentage de la densité minérale osseuse (DMO) de la hanche et de la colonne vertébrale a été observée du début de l'étude à la semaine 24. Après le relais par le TAF, l'augmentation moyenne en pourcentage de la DMO de la hanche et de la colonne vertébrale par rapport au début de l'étude a été de 0,17% pour la DMO de la hanche et de 1,14% pour la DMO de la colonne vertébrale au cours du traitement par le TAF pendant 24 semaines.
À la semaine 96, les augmentations moyennes en pourcentage de la DMO de la hanche et de la colonne vertébrale, par rapport au début de l'étude, ont été de 0,20% et 1,02% respectivement. Alors que les réponses globales ont été variables dans le temps, des diminutions moyennes en pourcentage de 0,83% de la DMO de la hanche et de 0,28% de la DMO de la colonne vertébrale ont été rapportées à la semaine 96 chez les patients de la cohorte 2 (atteints d'IRT).
Variations du bilan lipidique dans l'étude 4035
Dans l'étude 4035, dans la partie A cohorte 1, de légères augmentations médianes des paramètres lipidiques à jeun ont été observées du début de l'étude à la semaine 96 chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale modérés ou sévères. Dans la partie A cohorte 2, de légères diminutions médianes du cholestérol total, du LDL et des triglycérides, ainsi que de légères augmentations médianes des HDL ont été observées du début de l'étude à la semaine 96 chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, sous hémodialyse. La variation médiane (Q1; Q3) du ratio cholestérol total-cholestérol HDL du début de l'étude à la semaine 96 a été de 0,1 (-0,4; 0,4) dans le groupe atteint d'insuffisance rénale modérée ou sévère, de -0,4 (-0,8; -0,1) chez les patients atteints d'IRT sous hémodialyse.
Les variations du cholestérol total, du cholestérol HDL, du cholestérol LDL, des triglycérides et du ratio cholestérol total-cholestérol HDL à la semaine 24 et à la semaine 96 chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale coïncident avec les résultats qui ont été observés dans d'autres études impliquant un relais par le TAF.
Populations particulières de patients
Dans l'étude 4035 menée chez des patients virologiquement contrôlés atteints de troubles de la fonction rénale modérés à sévères (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault compris entre 15 et 59 ml/min; partie A, cohorte 1, n = 78) ou d'IRT (DFGe < 15 ml/min) sous hémodialyse (partie A, cohorte 2, n=15), qui étaient passés d'un autre traitement antiviral au ténofovir alafénamide, aucun effet indésirable additionnel lié au ténofovir alafénamide, en comparaison de l'étude 108 et de l'étude 110, n'a été identifié jusqu'à la semaine 96.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé à la recherche de signes d'une toxicité (voir «Effets indésirables»).
Le traitement d'un surdosage de Vemlidy comprend des mesures générales de prise en charge, incluant une surveillance des signes vitaux ainsi que l'observation de l'état clinique du patient.
Le ténofovir est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54%.
On ignore si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AF13
Mécanisme d'action
Le ténofovir alafénamide est un précurseur phosphonamidate du ténofovir (analogue de 2'désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide pénètre dans les hépatocytes primaires par diffusion passive et via les transporteurs hépatocytaires d'influx OATP1B1 et OATP1B3. Dans les hépatocytes primaires le ténofovir alafénamide est hydrolysé, principalement par la carboxylestérase 1, en ténofovir. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé en le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VHB en étant incorporé dans l'ADN viral par la transcriptase inverse du VHB, ce qui entraîne l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
Le ténofovir agit spécifiquement contre le virus de l'hépatite B et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2). Le ténofovir diphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, y compris l'ADN polymérase γ mitochondriale, et d'après plusieurs essais incluant des analyses de l'ADN mitochondrial, il n'y a aucune indication d'une toxicité mitochondriale in vitro.
Pharmacodynamique
Activité antivirale
L'activité antivirale du ténofovir alafénamide a été examinée dans des cellules HepG2 contre un panel d'isolats cliniques du VHB qui représentaient les génotypes A-H. Les valeurs de la concentration efficace à 50% (CE50) du ténofovir alafénamide étaient dans la plage de 34,7 à 134,4 nM, la valeur globale moyenne de la CE50 était de 86,6 nM. Les valeurs de la concentration cytotoxique à 50% (CC50) dans des cellules HepG2 étaient > 44 400 nM. Dans des études de l'activité antivirale du ténofovir en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse emtricitabine, entécavir, lamivudine et telbivudine sur des cultures de cellules, aucune activité antagoniste n'a été mise en évidence.
Résistance
Chez des patients qui recevaient Vemlidy, on a effectué une analyse de séquence sur des isolats de VHB appariés au début de l'étude et sous traitement pour des patients chez lesquels un échec virologique avait été observé (ADN de VHB ≥69 UI/ml dans deux visites consécutives après des valeurs précédentes < 69 UI/ml, ou augmentation de 1,0 log10 ou plus d'ADN de VHB par rapport au nadir) ou chez des patients qui présentaient une valeur d'ADN de VHB ≥69 UI/ml dans la semaine 48 ou la semaine 96 ou lors d'un arrêt prématuré pendant ou après la semaine 24. Dans une analyse groupée chez des patients qui, dans l'étude 108 et l'étude 110, avaient été traités par Vemlidy, dans la semaine 48 (n=20) ou la semaine 96 (n=72), aucune substitution d'acides aminés qui était associée à une résistance au Vemlidy n'a été observée dans ces isolats appariés (analyses de génotypes et de phénotypes).
Chez les patients virologiquement contrôlés qui, dans l'étude 4018, étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy, jusqu'à la semaine 96 du traitement par Vemlidy, un patient dans le groupe Vemlidy-Vemlidy a présenté une anomalie virologique (une visite avec ADN du VHB ≥69 UI/ml) et un patient dans le groupe ténofovir disoproxil-Vemlidy a présenté un échec virologique. Aucune substitution d'acides aminés du VHB associée à une résistance à Vemlidy ou au ténofovir disoproxil n'a été détectée pendant les 96 semaines du traitement.
Résistance croisée
On a évalué l'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre un panel d'isolats qui comportaient des mutations de résistance aux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse dans des cellules HepG2. Les isolats de VHB exprimant les substitutions rtV173L, rtL180M et rtM204V/I associées à la résistance à la lamivudine sont restés sensibles au ténofovir alafénamide (modification < 2 x de la CE50). Les isolats de VHB exprimant les substitutions rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G ou rtM250V associées à la résistance à l'entécavir sont restés sensibles au ténofovir alafénamide. Les isolats de VHB exprimant les substitutions uniques rtA181T, rtA181V ou rtN236T associées à la résistance à l'adéfovir sont restés sensibles au ténofovir alafénamide; toutefois, les isolats de VHB exprimant rtA181V plus rtN236T présentaient une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide (modification de 3,7 fois de la CE50). La pertinence clinique de ces substitutions n'est pas connue.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude approfondie de QT/QTc sur 48 sujets sains, le ténofovir alafénamide n'a montré aucun effet sur l'intervalle QT/QTc et n'a conduit à aucun intervalle PR prolongé, aussi bien à la dose thérapeutique qu'à une dose supra-thérapeutique, qui correspondait au quintuple de la dose thérapeutique recommandée.
Efficacité clinique
La mise en évidence de l'efficacité et de la sécurité de Vemlidy chez des patients atteints d'hépatite B chronique est fondée sur des données de 48 ainsi que de 96 semaines provenant des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par témoin actif, l'étude 108 et l'étude 110. La mise en évidence de la sécurité de Vemlidy repose en outre sur des données groupées de patients dans les études 108 et 110, qui avaient continué à recevoir le traitement en aveugle de la semaine 96 à la semaine 144, ainsi qu'en outre sur des données des patients provenant de la phase ouverte des études 108 et 110 de la semaine 96 à la semaine 144 (n=360 avaient continué à recevoir Vemlidy; n=180 étaient passés dans la semaine 96 du ténofovir disoproxil à Vemlidy).
Dans l'étude 108, des patients Ag HBe-négatifs naïfs de tout traitement ou ayant déjà été traités, à fonction hépatique compensée, ont été affectés par randomisation en un rapport de 2:1 à un traitement une fois par jour par soit Vemlidy (25 mg; n=285), soit ténofovir disoproxil (245 mg; n=140). L'âge moyen était de 46 ans; 61% étaient de sexe masculin, 72% étaient d'origine asiatique, 25% étaient blancs et 2% (8 patients) étaient noirs. Vingt-quatre pour cent, 38% et 31% des patients présentaient le génotype de VHB B, C et D, respectivement. Vingt-et-un pour cent avaient déjà été traités (traitement antérieur par voie orale par virostatiques, incluant entécavir [n=41], lamivudine [n=42], ténofovir disoproxil [n=21] ou autres principes actifs [n=18]). Au début de l'étude, le taux moyen d'ADN de VHB dans le plasma était de 5,8 log10 UI/ml, le taux sérique moyen d'ALAT était de 94 U/l et 9% des patients avaient un antécédent de cirrhose.
Dans l'étude 110, des patients Ag HBe-positifs naïfs de tout traitement ou ayant déjà été traités, à fonction hépatique compensée, ont été affectés par randomisation en un rapport de 2:1 à un traitement une fois par jour par soit Vemlidy (25 mg; n=581), soit ténofovir disoproxil (245 mg; n=292). L'âge moyen des patients était de 38 ans; 64% étaient de sexe masculin, 82% étaient d'origine asiatique, 17% étaient blancs et < 1% (5 patients) étaient noirs. Dix-sept pour cent, 52% et respectivement 23% des patients présentaient le génotype B, C et D de VHB. Vingt-six pour cent avaient déjà été traités (traitement antérieur par virostatiques par voie orale, incluant adéfovir [n=42], entécavir [n=117], lamivudine [n=84], telbivudine [n=25], ténofovir disoproxil [n=70] ou autres principes actifs [n=17]). Au début de l'étude, le taux moyen d'ADN de VHB dans le plasma était de 7,6 log10 UI/ml, le taux sérique moyen d'ALAT était de 120 U/l et 7% des patients avaient un antécédent de cirrhose.
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité dans les deux études était la proportion de patients ayant à la semaine 48 des taux plasmatiques d'ADN de VHB inférieurs à 29 UI/ml. Vemlidy satisfaisait aux critères de non-infériorité en comparaison du ténofovir disoproxil, en atteignant un taux d'ADN de VHB inférieur à 29 UI/ml.
Les résultats des traitements de l'étude 108 et de l'étude 110 après 48 et 96 semaines sont indiqués dans le tableau 6 et le tableau 7. Jusqu'à la semaine 96 la suppression virale et la réponse biochimique dans le traitement poursuivi par le ténofovir alafénamide ont été maintenues.
Tableau 6: Paramètres de l'efficacité sur l'ADN de VHB à la semaine 48a et à la semaine 96a

N/A = not applicable (non pertinent)
TDF = ténofovir disoproxil
a. Absence de données = failure analysis
b. Adapté aux catégories de taux plasmatique d'ADN de VHB au début de l'étude et à la stratification en fonction de l'état du traitement antiviral par voie orale
c. Les patients naïfs de tout traitement avaient reçu pendant moins de 12 semaines par voie orale un traitement antiviral par un analogue nucléosidique ou nucléotidique, y compris ténofovir disoproxil ou ténofovir alafénamide.
d. Y compris patients qui ont été exclus de l'étude en raison d'absence d'efficacité, à cause d'un événement indésirable (ÉI) ou de décès, pour d'autres raisons qu'un ÉI, que décès, absence d'efficacité ou perte de l'efficacité; p.ex. retrait de consentement, Loss to Follow-Up (perdu de vue), etc. ou données manquantes à la semaine 48 ou la semaine 96 avec prise constante du médicament à l'étude.
Tableau 7: Paramètres supplémentaires de l'efficacité à la semaine 48a et la semaine 96a

N/A = not applicable (non pertinent)
TDF = ténofovir disoproxil.
a. Absence de données = failure analysis
b. La population qui a été utilisée pour l'analyse de la normalisation des taux d'ALAT incluait seulement les patients dont les taux d'ALAT au début de l'étude étaient supérieurs à la valeur normale supérieure (limite supérieure à la normale, LSN) de la plage du laboratoire central. La LSN du laboratoire central pour ALAT est: ≤43 U/l pour les hommes âgés de 18 à moins de 69 ans et ≤35 U/l pour les hommes âgés de 69 ans ou plus; ≤34 U/l pour les femmes âgées de 18 à moins de 69 ans et ≤32 U/l pour les femmes âgées de 69 ans ou plus.
c. La population qui a été utilisée pour l'analyse de la normalisation des taux d'ALAT incluait seulement les patients dont les taux d'ALAT au début de l'étude étaient supérieurs à la LSN selon les critères de l'American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD). La LSN des critères d'ALAT selon l'AASLD est: ≤30 U/l pour les hommes et ≤19 U/l pour les femmes.
d. La population qui a été utilisée pour l'analyse sérologique incluait seulement les patients Ag (Ag HBe)positifs, anticorps (HBeAb)négatifs ou à données manquantes au début de l'étude.
Patients adultes virologiquement contrôlés dans l'étude 4018
L'efficacité et la sécurité de Vemlidy chez les adultes virologiquement contrôlés ayant une hépatite B chronique s'appuient sur les données à 48 semaines provenant d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par comparateur actif, étude 4018 (n=243 sous Vemlidy, n=245 sous ténofovir disoproxil), incluant des données de patients qui ont participé à la phase en ouvert de l'étude 4018 à partir de la semaine 48 jusqu'à la semaine 96 (n=235 sont restés sous Vemlidy [Vemlidy-Vemlidy]; n=237 sont passés du ténofovir disoproxil au Vemlidy [TDF-Vemlidy] à la semaine 48).
Dans l'étude 4018, ont été inclus des adultes virologiquement contrôlés ayant une hépatite B chronique (n=488) qui avaient reçu auparavant 245 mg de ténofovir disoproxil une fois par jour pendant au moins 12 mois, avec un ADN du VHB < limite inférieure de quantification (LIQ) selon évaluation du laboratoire local pendant au moins 12 semaines avant la sélection et un ADN du VHB < 20 UI/ml à la sélection. Les patients ont été stratifiés par statut Ag Hbe (Ag Hbe positif ou Ag Hbe négatif) et par âge (≥50 ou < 50 ans) et randomisés selon un ratio de 1/1 pour passer à 25 mg de Vemlidy (n=243) ou rester sous 245 mg de ténofovir disoproxil une fois par jour (n = 245). L'âge moyen des patients était de 51 ans (22 % avaient 60 ans ou plus), 71 % étaient des hommes, 82 % étaient d'origine asiatique, 14 % étaient blancs et 68 % étaient Ag Hbe négatifs. À l'inclusion, la durée médiane du traitement antérieur par ténofovir disoproxil était de 220 et 224 semaines dans les groupes Vemlidy et ténofovir disoproxil, respectivement. Les traitements antérieurs par antiviraux incluaient également l'interféron (n = 63), la lamivudine (n = 191), l'adéfovir dipivoxil (n = 185), l'entécavir (n = 99), la telbivudine (n = 48), ou d'autres (n = 23). À l'inclusion, le taux sérique moyen d'ALAT était de 27 U/l, le DFGe médian estimé par la formule de Cockcroft-Gault était de 90,5 ml/min; 16 % des patients avaient un antécédent de cirrhose.
Le critère d'évaluation principal d'efficacité était la proportion de patients ayant des taux plasmatiques d'ADN du VHB ≥20 UI/ml à la semaine 48 (comme déterminé par l'algorithme Snapshot modifié de l'agence américaine des médicaments FDA). Les critères additionnels d'évaluation de l'efficacité incluaient la proportion de patients ayant des taux plasmatiques d'ADN du VHB < 20 UI/ml, des taux normaux d'ALAT et une normalisation des ALAT, une perte d'Ag HBs et une séroconversion, ainsi qu'une perte d'Ag HBe et une séroconversion. Le Vemlidy était non-inférieur au ténofovir disoproxil pour le groupe de patients présentant un ADN du VHB ≥20 UI/ml à la semaine 48, selon l'algorithme Snapshot modifié de l'agence américaine des médicaments FDA. Les résultats des traitements (les données manquantes de l'ADN du VHB < 20 UI/ml ont été considérées comme un échec) à la semaine 48 entre les groupes de traitement étaient similaires dans tous les sous-groupes selon l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le statut Ag Hbe à l'inclusion, et les taux d'ALAT.
Les résultats du traitement de l'étude 4018 à la semaine 48 et à la semaine 96 sont présentés dans les tableaux 8 et 9.
Tableau 8: Paramètres d'efficacité relatifs à l'ADN du VHB à la semaine 48a,b et à la semaine 96b

TDF = ténofovir disoproxil
a. La fenêtre à 48 semaines était entre les jours 295 et 378 (inclus).
b. Comme déterminé par l'algorithme Snapshot modifié de l'agence américaine des médicaments FDA.
c. En phase en ouvert la fenêtre à 96 semaines est entre les jours 589 et 840 (inclus).
d. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'un manque d'efficacité.
e. Ajusté selon les groupes d'âge (< 50, ≥50 ans) et le statut Ag Hbe à la stratification à l'inclusion.
f. Inclut des patients ayant arrêté pour des raisons autres qu'un effet indésirable (EI), le décès ou une absence d'efficacité: p. ex., retrait de consentement, patient perdu de vue, etc.
Tableau 9: Paramètres d'efficacité additionnels à la semaine 48 et à la semaine 96a

TDF = ténofovir disoproxil
a. Les données manquantes ont été considérées comme un échec.
b. La population utilisée pour l'analyse de la normalisation des ALAT incluait uniquement les patients présentant un taux d'ALAT supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) du laboratoire central (> 43 U/l pour les hommes de 18 à < 69 ans et > 35 U/l pour les hommes ≥69 ans; > 34 U/l pour les femmes de 18 à < 69 ans et > 32 U/l pour les femmes ≥69 ans) à l'inclusion.
c. Proportion des patients à la semaine 48: TAF, 16/32; TDF, 7/19.
d. Proportion de patients à la semaine 96: TAF, 18/32; TDF, 15/19.
e. La population utilisée pour l'analyse de la normalisation des ALAT incluait uniquement les patients présentant un taux d'ALAT supérieur à la LSN selon les critères 2018 de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases, association américaine d'étude des maladies hépatiques) (35 U/l pour les hommes et 25 U/l pour les femmes) à l'inclusion.
f. Proportion de patients à la semaine 48: TAF, 26/52; TDF, 14/53.
g. Proportion de patients à la semaine 96: TAF, 29/52; TDF, 39/53.
h. La population utilisée pour l'analyse sérologique incluait uniquement les patients qui étaient positifs pour l'antigène (Ag HBe) et négatifs pour l'anticorps (Ac HBe) ou chez lesquels les données manquaient à l'inclusion.
Patients adultes atteints d'hépatite B chronique et de troubles de la fonction rénale dans l'étude 4035
L'étude 4035 était une étude clinique ouverte visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du relais d'un autre traitement antiviral par le ténofovir alafénamide chez des patients ayant une infection chronique à VHB virologiquement contrôlée. La partie A de l'étude a inclus des patients atteints de troubles de la fonction rénale modérés à sévères (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault compris entre 15 et 59 ml/min, cohorte 1, n = 78) ou d'IRT (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault < 15 ml/min) sous hémodialyse (cohorte 2, n = 15).
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients avec un ADN du VHB < 20 UI/ml à la semaine 24. Les critères d'efficacité secondaires aux semaines 24 et 96 incluaient la proportion de patients avec un ADN du VHB < 20 UI/ml et une cible détectable/non détectable (à savoir, LLOD, lower limit of detection), la proportion de patients présentant une réponse biochimique (ALAT normales et normalisation des ALAT), la proportion de patients présentant une réponse sérologique (perte d'HBsAg et séroconversion aux anti-HBs ainsi que perte d'Ag HBe et séroconversion aux anti-HBe chez les patients positifs pour l'Ag HBe).
Au début de l'étude, 98% (91/93) des patients dans la partie A avaient un taux d'ADN du VHB < 20 UI/ml et 66% (61/93) avaient un taux d'ADN du VHB indétectable. L'âge médian était de 65 ans, 74% étaient des hommes, 77% étaient asiatiques, 16% étaient blancs et 83% étaient négatifs pour l'Ag HBe. Les médicaments antiviraux oraux les plus fréquemment utilisés contre le VHB incluaient le TDF (n = 58), la lamivudine (n = 46), l'adéfovir dipivoxil (n = 46) et l'entécavir (n = 43). Au début de l'étude, 97% et 95% des patients présentaient un taux d'ALAT ≤ LSN selon les critères du laboratoire centralet les critères 2018 de l'AASLD, respectivement; le DFGe médian selon la formule de Cockcroft-Gault était de 43,7 ml/min (45,7 ml/min dans la cohorte 1 et 7,32 ml/min dans la cohorte 2); et 34% des patients avaient un antécédent de cirrhose.
Les résultats de traitement de l'étude 4035 partie A à la semaine 24 et à la semaine 96 sont présentés dans le tableau 10.
Tableau 10: Paramètres d'efficacité relatifs à l'ADN du VHB pour la partie A à la semaine 24 et à la semaine 96

IRT = insufficance rénale terminale (end stage renal disease).
a. Les données manquantes étaient considérées comme un échec.
b. Critères 2018 de l'AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases).
c. La population évaluée pour l'analyse sérologique incluait uniquement les patients qui étaient positifs pour l'antigène. (Ag HBe) et négatifs pour l'anticorps (Ac HBe) ou chez lesquels les données avant le début de l'étude étaient manquantes.
d. Aucun patient n'a eu de perte ni de séroconversion Ag HBe à la semaine 24 et à la semaine 96.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration de Vemlidy par voie orale à jeun à des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, on a déterminé les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir alafénamide environ 0,48 heure après la prise. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population de patients atteints d'hépatite B chronique dans une étude de phase 3, les valeurs moyennes de l'ASC0-24 à l'état d'équilibre pour le ténofovir alafénamide (n=698) et le ténofovir (n=856) étaient de 0,22 µg•h/ml et 0,32 µg•h/ml, respectivement.
La concentration Cmax à l'état d'équilibre se situait pour le ténofovir alafénamide et pour le ténofovir, respectivement, à 0,18 et à 0,02 µg/ml.
En comparaison de la prise à jeun, l'administration d'une dose unique de Vemlidy avec un repas riche en graisses entraînait une augmentation de 65% de l'exposition au ténofovir alafénamide.
Distribution
La liaison du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons qui avaient été collectés dans le cadre d'études cliniques était d'environ 80%. La liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 0,7% et se situe dans la plage de 0,01 à 25 µg/ml en fonction de la concentration.
Métabolisme
Biotransformation
Chez l'être humain, la métabolisation est une importante voie d'élimination du ténofovir alafénamide et s'opère sur plus de 80% d'une dose orale. Des études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide était métabolisé en ténofovir (métabolite principal) par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes ainsi que par la cathepsine A dans les CMSP et les macrophages. In vivo le ténofovir alafénamide est hydrolysé à l'intérieur des cellules en ténofovir (métabolite principal), qui est phosphorylé en le métabolite actif ténofovir diphosphate. Dans des études cliniques sur des patients atteints d'hépatite B chronique, une dose orale de 25 mg de ténofovir alafénamide contenu dans Vemlidy a conduit à des concentrations plasmatiques de ténofovir inférieures de 89% par rapport à une dose orale de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil.
In vitro le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est faiblement métabolisé par CYP3A4.
Élimination
L'excrétion rénale du ténofovir alafénamide intact est de peu d'importance, car moins de 1% de la dose est éliminé par l'urine. Le ténofovir alafénamide est éliminé principalement après sa métabolisation en ténofovir. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont des demi-vies plasmatiques médianes de respectivement 0,51 et 32,37 heures. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire active.
Linéarité/non-linéarité
Dans une plage de doses de 8 mg à 125 mg, l'exposition au ténofovir alafénamide est proportionnelle à la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
L'ASC et la Cmax du ténofovir étaient supérieures respectivement de 39% et 35% chez des patients âgés de 65 ans ou plus par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans. Chez les femmes, l'ASC et la Cmax du ténofovir alafénamide étaient supérieures respectivement de 40% et 44% par rapport aux hommes. Les différences de pharmacocinétique eu égard à l'âge ou au sexe ont été considérées comme probablement cliniquement non pertinentes. Aucune différence de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou du ténofovir en rapport avec l'origine ethnique n'a été identifiée dans un modèle de cinétique de population. La comparaison directe entre des volontaires japonais et des volontaires non japonais dans le cadre d'une étude a montré une exposition au ténofovir supérieure respectivement d'environ 30% (ASC) et 40% (Cmax) chez les sujets sains d'origine japonaise.
Troubles de la fonction hépatique
Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était inférieure respectivement de 7,5% et 11% par rapport à des patients à fonction hépatique normale. Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était respectivement supérieure de 13% et inférieure de 3% par rapport aux patients à fonction hépatique normale. Les différences de pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou du ténofovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère n'ont probablement pas été jugées cliniquement pertinentes.
Chez les patients présentant une insuffisance sévère, les concentrations plasmatiques totales de ténofovir alafénamide et de ténofovir sont inférieures respectivement de 46% et 37% par rapport aux patients à fonction hépatique normale. Après correction quant à la liaison aux protéines plasmatiques, les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide non lié (libre) sont similaires pour l'insuffisance hépatique sévère et pour la fonction hépatique normale. La pertinence clinique des différences de la pharmacocinétique n'est actuellement pas connue. L'utilisation de Vemlidy chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'est actuellement pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr estimée ≥15 ml/min et < 30 ml/min), l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était multipliée respectivement par 1,9 et 5,7, par rapport à des patients à fonction rénale normale (ClCr estimée ≥90 ml/min).
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du ténofovir alafénamide chez les enfants et les adolescents n'a pas encore été suffisamment évaluée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Génotoxicité
Le ténofovir alafénamide ne s'est pas révélé génotoxique in vitro sur des bactéries et des cultures de cellules mammaliennes ainsi qu'in vivo dans le test du micronoyau chez des rongeurs.
Toxicité générale
Des études non cliniques chez le rat et le chien ont montré que les os et les reins sont les principaux organes cibles d'une toxicité. La toxicité osseuse a été constatée sous forme d'une diminution de la DMO chez des rats et des chiens; les expositions au ténofovir étaient en ce cas au moins quatre fois plus élevées qu'il était à attendre après la prise de ténofovir alafénamide. Avec une exposition au ténofovir alafénamide ou au ténofovir correspondant à environ 4 à 17 fois les expositions attendues après une administration de ténofovir alafénamide, une infiltration minime d'histiocytes est apparue dans les yeux des chiens.
Carcinogénicité
Etant donné qu'après l'administration de ténofovir alafénamide des rats et des souris présentaient une plus faible exposition au ténofovir qu'au ténofovir disoproxil, les études de carcinogénicité ainsi qu'une étude péri/post-natale chez le rat se sont limitées uniquement au ténofovir disoproxil. En se fondant sur des études conventionnelles menées avec le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) pour la détermination du potentiel carcinogène et avec le ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) ou le ténofovir alafénamide pour l'établissement de la toxicité vis-à-vis de la reproduction et du développement, les données n'ont pas fait apparaître de risques particuliers pour l'être humain. Dans des études à long terme sur le rat, le ténofovir disoproxil n'a présenté aucun potentiel carcinogène. Une étude de carcinogénicité à long terme chez la souris avec administration par voie orale a montré une faible incidence de carcinomes duodénaux qui étaient probablement en relation avec la forte concentration locale dans le tractus gastro-intestinal, en raison de la dose élevée de 600 mg/kg/jour. Dans ces études, l'exposition au ténofovir représentait environ 151 fois (souris) et respectivement 50 fois (rat) l'exposition qui avait été mise en évidence chez l'être humain après administration de Vemlidy.
Le mécanisme de l'apparition de tumeurs chez des souris et sa potentielle pertinence pour l'être humain ne sont pas connus.
Toxicité sur la reproduction
Des études visant à établir la toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur le comportement d'accouplement ni sur les paramètres de fertilité, de gravidité ou fœtaux. Cependant, dans une étude péri-/postnatale avec le ténofovir disoproxil à des doses maternotoxiques, on a constaté une diminution de la viabilité et du poids des jeunes.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Les comprimés sont emballés dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'une fermeture de sécurité enfant en polypropylène, recouverte d'un revêtement en aluminium activé par induction. Chaque flacon contient un agent déshydratant (Silicagel) et un tampon de polyester.

Numéro d’autorisation

66190 (Swissmedic)

Présentation

Vemlidy, comprimés pelliculés: 1x 30 [A]

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Février 2024