Propriétés/Effets

Code ATC
J05AF13
Mécanisme d'action
Le ténofovir alafénamide est un précurseur phosphonamidate du ténofovir (analogue de 2'désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide pénètre dans les hépatocytes primaires par diffusion passive et via les transporteurs hépatocytaires d'influx OATP1B1 et OATP1B3. Dans les hépatocytes primaires le ténofovir alafénamide est hydrolysé, principalement par la carboxylestérase 1, en ténofovir. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé en le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VHB en étant incorporé dans l'ADN viral par la transcriptase inverse du VHB, ce qui entraîne l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
Le ténofovir agit spécifiquement contre le virus de l'hépatite B et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2). Le ténofovir diphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, y compris l'ADN polymérase γ mitochondriale, et d'après plusieurs essais incluant des analyses de l'ADN mitochondrial, il n'y a aucune indication d'une toxicité mitochondriale in vitro.
Pharmacodynamique
Activité antivirale
L'activité antivirale du ténofovir alafénamide a été examinée dans des cellules HepG2 contre un panel d'isolats cliniques du VHB qui représentaient les génotypes A-H. Les valeurs de la concentration efficace à 50% (CE50) du ténofovir alafénamide étaient dans la plage de 34,7 à 134,4 nM, la valeur globale moyenne de la CE50 était de 86,6 nM. Les valeurs de la concentration cytotoxique à 50% (CC50) dans des cellules HepG2 étaient > 44 400 nM. Dans des études de l'activité antivirale du ténofovir en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse emtricitabine, entécavir, lamivudine et telbivudine sur des cultures de cellules, aucune activité antagoniste n'a été mise en évidence.
Résistance
Chez des patients qui recevaient Vemlidy, on a effectué une analyse de séquence sur des isolats de VHB appariés au début de l'étude et sous traitement pour des patients chez lesquels un échec virologique avait été observé (ADN de VHB ≥69 UI/ml dans deux visites consécutives après des valeurs précédentes < 69 UI/ml, ou augmentation de 1,0 log10 ou plus d'ADN de VHB par rapport au nadir) ou chez des patients qui présentaient une valeur d'ADN de VHB ≥69 UI/ml dans la semaine 48 ou la semaine 96 ou lors d'un arrêt prématuré pendant ou après la semaine 24. Dans une analyse groupée chez des patients qui, dans l'étude 108 et l'étude 110, avaient été traités par Vemlidy, dans la semaine 48 (n=20) ou la semaine 96 (n=72), aucune substitution d'acides aminés qui était associée à une résistance au Vemlidy n'a été observée dans ces isolats appariés (analyses de génotypes et de phénotypes).
Chez les patients virologiquement contrôlés qui, dans l'étude 4018, étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy, jusqu'à la semaine 96 du traitement par Vemlidy, un patient dans le groupe Vemlidy-Vemlidy a présenté une anomalie virologique (une visite avec ADN du VHB ≥69 UI/ml) et un patient dans le groupe ténofovir disoproxil-Vemlidy a présenté un échec virologique. Aucune substitution d'acides aminés du VHB associée à une résistance à Vemlidy ou au ténofovir disoproxil n'a été détectée pendant les 96 semaines du traitement.
Résistance croisée
On a évalué l'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre un panel d'isolats qui comportaient des mutations de résistance aux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse dans des cellules HepG2. Les isolats de VHB exprimant les substitutions rtV173L, rtL180M et rtM204V/I associées à la résistance à la lamivudine sont restés sensibles au ténofovir alafénamide (modification < 2 x de la CE50). Les isolats de VHB exprimant les substitutions rtL180M, rtM204V plus rtT184G, rtS202G ou rtM250V associées à la résistance à l'entécavir sont restés sensibles au ténofovir alafénamide. Les isolats de VHB exprimant les substitutions uniques rtA181T, rtA181V ou rtN236T associées à la résistance à l'adéfovir sont restés sensibles au ténofovir alafénamide; toutefois, les isolats de VHB exprimant rtA181V plus rtN236T présentaient une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide (modification de 3,7 fois de la CE50). La pertinence clinique de ces substitutions n'est pas connue.
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude approfondie de QT/QTc sur 48 sujets sains, le ténofovir alafénamide n'a montré aucun effet sur l'intervalle QT/QTc et n'a conduit à aucun intervalle PR prolongé, aussi bien à la dose thérapeutique qu'à une dose supra-thérapeutique, qui correspondait au quintuple de la dose thérapeutique recommandée.
Efficacité clinique
La mise en évidence de l'efficacité et de la sécurité de Vemlidy chez des patients atteints d'hépatite B chronique est fondée sur des données de 48 ainsi que de 96 semaines provenant des deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par témoin actif, l'étude 108 et l'étude 110. La mise en évidence de la sécurité de Vemlidy repose en outre sur des données groupées de patients dans les études 108 et 110, qui avaient continué à recevoir le traitement en aveugle de la semaine 96 à la semaine 144, ainsi qu'en outre sur des données des patients provenant de la phase ouverte des études 108 et 110 de la semaine 96 à la semaine 144 (n=360 avaient continué à recevoir Vemlidy; n=180 étaient passés dans la semaine 96 du ténofovir disoproxil à Vemlidy).
Dans l'étude 108, des patients Ag HBe-négatifs naïfs de tout traitement ou ayant déjà été traités, à fonction hépatique compensée, ont été affectés par randomisation en un rapport de 2:1 à un traitement une fois par jour par soit Vemlidy (25 mg; n=285), soit ténofovir disoproxil (245 mg; n=140). L'âge moyen était de 46 ans; 61% étaient de sexe masculin, 72% étaient d'origine asiatique, 25% étaient blancs et 2% (8 patients) étaient noirs. Vingt-quatre pour cent, 38% et 31% des patients présentaient le génotype de VHB B, C et D, respectivement. Vingt-et-un pour cent avaient déjà été traités (traitement antérieur par voie orale par virostatiques, incluant entécavir [n=41], lamivudine [n=42], ténofovir disoproxil [n=21] ou autres principes actifs [n=18]). Au début de l'étude, le taux moyen d'ADN de VHB dans le plasma était de 5,8 log10 UI/ml, le taux sérique moyen d'ALAT était de 94 U/l et 9% des patients avaient un antécédent de cirrhose.
Dans l'étude 110, des patients Ag HBe-positifs naïfs de tout traitement ou ayant déjà été traités, à fonction hépatique compensée, ont été affectés par randomisation en un rapport de 2:1 à un traitement une fois par jour par soit Vemlidy (25 mg; n=581), soit ténofovir disoproxil (245 mg; n=292). L'âge moyen des patients était de 38 ans; 64% étaient de sexe masculin, 82% étaient d'origine asiatique, 17% étaient blancs et < 1% (5 patients) étaient noirs. Dix-sept pour cent, 52% et respectivement 23% des patients présentaient le génotype B, C et D de VHB. Vingt-six pour cent avaient déjà été traités (traitement antérieur par virostatiques par voie orale, incluant adéfovir [n=42], entécavir [n=117], lamivudine [n=84], telbivudine [n=25], ténofovir disoproxil [n=70] ou autres principes actifs [n=17]). Au début de l'étude, le taux moyen d'ADN de VHB dans le plasma était de 7,6 log10 UI/ml, le taux sérique moyen d'ALAT était de 120 U/l et 7% des patients avaient un antécédent de cirrhose.
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité dans les deux études était la proportion de patients ayant à la semaine 48 des taux plasmatiques d'ADN de VHB inférieurs à 29 UI/ml. Vemlidy satisfaisait aux critères de non-infériorité en comparaison du ténofovir disoproxil, en atteignant un taux d'ADN de VHB inférieur à 29 UI/ml.
Les résultats des traitements de l'étude 108 et de l'étude 110 après 48 et 96 semaines sont indiqués dans le tableau 6 et le tableau 7. Jusqu'à la semaine 96 la suppression virale et la réponse biochimique dans le traitement poursuivi par le ténofovir alafénamide ont été maintenues.
Tableau 6: Paramètres de l'efficacité sur l'ADN de VHB à la semaine 48a et à la semaine 96a

N/A = not applicable (non pertinent)
TDF = ténofovir disoproxil
a. Absence de données = failure analysis
b. Adapté aux catégories de taux plasmatique d'ADN de VHB au début de l'étude et à la stratification en fonction de l'état du traitement antiviral par voie orale
c. Les patients naïfs de tout traitement avaient reçu pendant moins de 12 semaines par voie orale un traitement antiviral par un analogue nucléosidique ou nucléotidique, y compris ténofovir disoproxil ou ténofovir alafénamide.
d. Y compris patients qui ont été exclus de l'étude en raison d'absence d'efficacité, à cause d'un événement indésirable (ÉI) ou de décès, pour d'autres raisons qu'un ÉI, que décès, absence d'efficacité ou perte de l'efficacité; p.ex. retrait de consentement, Loss to Follow-Up (perdu de vue), etc. ou données manquantes à la semaine 48 ou la semaine 96 avec prise constante du médicament à l'étude.
Tableau 7: Paramètres supplémentaires de l'efficacité à la semaine 48a et la semaine 96a

N/A = not applicable (non pertinent)
TDF = ténofovir disoproxil.
a. Absence de données = failure analysis
b. La population qui a été utilisée pour l'analyse de la normalisation des taux d'ALAT incluait seulement les patients dont les taux d'ALAT au début de l'étude étaient supérieurs à la valeur normale supérieure (limite supérieure à la normale, LSN) de la plage du laboratoire central. La LSN du laboratoire central pour ALAT est: ≤43 U/l pour les hommes âgés de 18 à moins de 69 ans et ≤35 U/l pour les hommes âgés de 69 ans ou plus; ≤34 U/l pour les femmes âgées de 18 à moins de 69 ans et ≤32 U/l pour les femmes âgées de 69 ans ou plus.
c. La population qui a été utilisée pour l'analyse de la normalisation des taux d'ALAT incluait seulement les patients dont les taux d'ALAT au début de l'étude étaient supérieurs à la LSN selon les critères de l'American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD). La LSN des critères d'ALAT selon l'AASLD est: ≤30 U/l pour les hommes et ≤19 U/l pour les femmes.
d. La population qui a été utilisée pour l'analyse sérologique incluait seulement les patients Ag (Ag HBe)positifs, anticorps (HBeAb)négatifs ou à données manquantes au début de l'étude.
Patients adultes virologiquement contrôlés dans l'étude 4018
L'efficacité et la sécurité de Vemlidy chez les adultes virologiquement contrôlés ayant une hépatite B chronique s'appuient sur les données à 48 semaines provenant d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par comparateur actif, étude 4018 (n=243 sous Vemlidy, n=245 sous ténofovir disoproxil), incluant des données de patients qui ont participé à la phase en ouvert de l'étude 4018 à partir de la semaine 48 jusqu'à la semaine 96 (n=235 sont restés sous Vemlidy [Vemlidy-Vemlidy]; n=237 sont passés du ténofovir disoproxil au Vemlidy [TDF-Vemlidy] à la semaine 48).
Dans l'étude 4018, ont été inclus des adultes virologiquement contrôlés ayant une hépatite B chronique (n=488) qui avaient reçu auparavant 245 mg de ténofovir disoproxil une fois par jour pendant au moins 12 mois, avec un ADN du VHB < limite inférieure de quantification (LIQ) selon évaluation du laboratoire local pendant au moins 12 semaines avant la sélection et un ADN du VHB < 20 UI/ml à la sélection. Les patients ont été stratifiés par statut Ag Hbe (Ag Hbe positif ou Ag Hbe négatif) et par âge (≥50 ou < 50 ans) et randomisés selon un ratio de 1/1 pour passer à 25 mg de Vemlidy (n=243) ou rester sous 245 mg de ténofovir disoproxil une fois par jour (n = 245). L'âge moyen des patients était de 51 ans (22 % avaient 60 ans ou plus), 71 % étaient des hommes, 82 % étaient d'origine asiatique, 14 % étaient blancs et 68 % étaient Ag Hbe négatifs. À l'inclusion, la durée médiane du traitement antérieur par ténofovir disoproxil était de 220 et 224 semaines dans les groupes Vemlidy et ténofovir disoproxil, respectivement. Les traitements antérieurs par antiviraux incluaient également l'interféron (n = 63), la lamivudine (n = 191), l'adéfovir dipivoxil (n = 185), l'entécavir (n = 99), la telbivudine (n = 48), ou d'autres (n = 23). À l'inclusion, le taux sérique moyen d'ALAT était de 27 U/l, le DFGe médian estimé par la formule de Cockcroft-Gault était de 90,5 ml/min; 16 % des patients avaient un antécédent de cirrhose.
Le critère d'évaluation principal d'efficacité était la proportion de patients ayant des taux plasmatiques d'ADN du VHB ≥20 UI/ml à la semaine 48 (comme déterminé par l'algorithme Snapshot modifié de l'agence américaine des médicaments FDA). Les critères additionnels d'évaluation de l'efficacité incluaient la proportion de patients ayant des taux plasmatiques d'ADN du VHB < 20 UI/ml, des taux normaux d'ALAT et une normalisation des ALAT, une perte d'Ag HBs et une séroconversion, ainsi qu'une perte d'Ag HBe et une séroconversion. Le Vemlidy était non-inférieur au ténofovir disoproxil pour le groupe de patients présentant un ADN du VHB ≥20 UI/ml à la semaine 48, selon l'algorithme Snapshot modifié de l'agence américaine des médicaments FDA. Les résultats des traitements (les données manquantes de l'ADN du VHB < 20 UI/ml ont été considérées comme un échec) à la semaine 48 entre les groupes de traitement étaient similaires dans tous les sous-groupes selon l'âge, le sexe, l'origine ethnique, le statut Ag Hbe à l'inclusion, et les taux d'ALAT.
Les résultats du traitement de l'étude 4018 à la semaine 48 et à la semaine 96 sont présentés dans les tableaux 8 et 9.
Tableau 8: Paramètres d'efficacité relatifs à l'ADN du VHB à la semaine 48a,b et à la semaine 96b

TDF = ténofovir disoproxil
a. La fenêtre à 48 semaines était entre les jours 295 et 378 (inclus).
b. Comme déterminé par l'algorithme Snapshot modifié de l'agence américaine des médicaments FDA.
c. En phase en ouvert la fenêtre à 96 semaines est entre les jours 589 et 840 (inclus).
d. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'un manque d'efficacité.
e. Ajusté selon les groupes d'âge (< 50, ≥50 ans) et le statut Ag Hbe à la stratification à l'inclusion.
f. Inclut des patients ayant arrêté pour des raisons autres qu'un effet indésirable (EI), le décès ou une absence d'efficacité: p. ex., retrait de consentement, patient perdu de vue, etc.
Tableau 9: Paramètres d'efficacité additionnels à la semaine 48 et à la semaine 96a

TDF = ténofovir disoproxil
a. Les données manquantes ont été considérées comme un échec.
b. La population utilisée pour l'analyse de la normalisation des ALAT incluait uniquement les patients présentant un taux d'ALAT supérieur à la limite supérieure de la normale (LSN) du laboratoire central (> 43 U/l pour les hommes de 18 à < 69 ans et > 35 U/l pour les hommes ≥69 ans; > 34 U/l pour les femmes de 18 à < 69 ans et > 32 U/l pour les femmes ≥69 ans) à l'inclusion.
c. Proportion des patients à la semaine 48: TAF, 16/32; TDF, 7/19.
d. Proportion de patients à la semaine 96: TAF, 18/32; TDF, 15/19.
e. La population utilisée pour l'analyse de la normalisation des ALAT incluait uniquement les patients présentant un taux d'ALAT supérieur à la LSN selon les critères 2018 de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases, association américaine d'étude des maladies hépatiques) (35 U/l pour les hommes et 25 U/l pour les femmes) à l'inclusion.
f. Proportion de patients à la semaine 48: TAF, 26/52; TDF, 14/53.
g. Proportion de patients à la semaine 96: TAF, 29/52; TDF, 39/53.
h. La population utilisée pour l'analyse sérologique incluait uniquement les patients qui étaient positifs pour l'antigène (Ag HBe) et négatifs pour l'anticorps (Ac HBe) ou chez lesquels les données manquaient à l'inclusion.
Patients adultes atteints d'hépatite B chronique et de troubles de la fonction rénale dans l'étude 4035
L'étude 4035 était une étude clinique ouverte visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du relais d'un autre traitement antiviral par le ténofovir alafénamide chez des patients ayant une infection chronique à VHB virologiquement contrôlée. La partie A de l'étude a inclus des patients atteints de troubles de la fonction rénale modérés à sévères (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault compris entre 15 et 59 ml/min, cohorte 1, n = 78) ou d'IRT (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault < 15 ml/min) sous hémodialyse (cohorte 2, n = 15).
Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients avec un ADN du VHB < 20 UI/ml à la semaine 24. Les critères d'efficacité secondaires aux semaines 24 et 96 incluaient la proportion de patients avec un ADN du VHB < 20 UI/ml et une cible détectable/non détectable (à savoir, LLOD, lower limit of detection), la proportion de patients présentant une réponse biochimique (ALAT normales et normalisation des ALAT), la proportion de patients présentant une réponse sérologique (perte d'HBsAg et séroconversion aux anti-HBs ainsi que perte d'Ag HBe et séroconversion aux anti-HBe chez les patients positifs pour l'Ag HBe).
Au début de l'étude, 98% (91/93) des patients dans la partie A avaient un taux d'ADN du VHB < 20 UI/ml et 66% (61/93) avaient un taux d'ADN du VHB indétectable. L'âge médian était de 65 ans, 74% étaient des hommes, 77% étaient asiatiques, 16% étaient blancs et 83% étaient négatifs pour l'Ag HBe. Les médicaments antiviraux oraux les plus fréquemment utilisés contre le VHB incluaient le TDF (n = 58), la lamivudine (n = 46), l'adéfovir dipivoxil (n = 46) et l'entécavir (n = 43). Au début de l'étude, 97% et 95% des patients présentaient un taux d'ALAT ≤ LSN selon les critères du laboratoire centralet les critères 2018 de l'AASLD, respectivement; le DFGe médian selon la formule de Cockcroft-Gault était de 43,7 ml/min (45,7 ml/min dans la cohorte 1 et 7,32 ml/min dans la cohorte 2); et 34% des patients avaient un antécédent de cirrhose.
Les résultats de traitement de l'étude 4035 partie A à la semaine 24 et à la semaine 96 sont présentés dans le tableau 10.
Tableau 10: Paramètres d'efficacité relatifs à l'ADN du VHB pour la partie A à la semaine 24 et à la semaine 96

IRT = insufficance rénale terminale (end stage renal disease).
a. Les données manquantes étaient considérées comme un échec.
b. Critères 2018 de l'AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases).
c. La population évaluée pour l'analyse sérologique incluait uniquement les patients qui étaient positifs pour l'antigène. (Ag HBe) et négatifs pour l'anticorps (Ac HBe) ou chez lesquels les données avant le début de l'étude étaient manquantes.
d. Aucun patient n'a eu de perte ni de séroconversion Ag HBe à la semaine 24 et à la semaine 96.