Pharmacocinétique

Absorption
Après administration de Vemlidy par voie orale à jeun à des patients adultes atteints d'hépatite B chronique, on a déterminé les concentrations plasmatiques maximales de ténofovir alafénamide environ 0,48 heure après la prise. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population de patients atteints d'hépatite B chronique dans une étude de phase 3, les valeurs moyennes de l'ASC0-24 à l'état d'équilibre pour le ténofovir alafénamide (n=698) et le ténofovir (n=856) étaient de 0,22 µg•h/ml et 0,32 µg•h/ml, respectivement.
La concentration Cmax à l'état d'équilibre se situait pour le ténofovir alafénamide et pour le ténofovir, respectivement, à 0,18 et à 0,02 µg/ml.
En comparaison de la prise à jeun, l'administration d'une dose unique de Vemlidy avec un repas riche en graisses entraînait une augmentation de 65% de l'exposition au ténofovir alafénamide.
Distribution
La liaison du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans des échantillons qui avaient été collectés dans le cadre d'études cliniques était d'environ 80%. La liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 0,7% et se situe dans la plage de 0,01 à 25 µg/ml en fonction de la concentration.
Métabolisme
Biotransformation
Chez l'être humain, la métabolisation est une importante voie d'élimination du ténofovir alafénamide et s'opère sur plus de 80% d'une dose orale. Des études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide était métabolisé en ténofovir (métabolite principal) par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes ainsi que par la cathepsine A dans les CMSP et les macrophages. In vivo le ténofovir alafénamide est hydrolysé à l'intérieur des cellules en ténofovir (métabolite principal), qui est phosphorylé en le métabolite actif ténofovir diphosphate. Dans des études cliniques sur des patients atteints d'hépatite B chronique, une dose orale de 25 mg de ténofovir alafénamide contenu dans Vemlidy a conduit à des concentrations plasmatiques de ténofovir inférieures de 89% par rapport à une dose orale de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil.
In vitro le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est faiblement métabolisé par CYP3A4.
Élimination
L'excrétion rénale du ténofovir alafénamide intact est de peu d'importance, car moins de 1% de la dose est éliminé par l'urine. Le ténofovir alafénamide est éliminé principalement après sa métabolisation en ténofovir. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont des demi-vies plasmatiques médianes de respectivement 0,51 et 32,37 heures. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire active.
Linéarité/non-linéarité
Dans une plage de doses de 8 mg à 125 mg, l'exposition au ténofovir alafénamide est proportionnelle à la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
L'ASC et la Cmax du ténofovir étaient supérieures respectivement de 39% et 35% chez des patients âgés de 65 ans ou plus par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans. Chez les femmes, l'ASC et la Cmax du ténofovir alafénamide étaient supérieures respectivement de 40% et 44% par rapport aux hommes. Les différences de pharmacocinétique eu égard à l'âge ou au sexe ont été considérées comme probablement cliniquement non pertinentes. Aucune différence de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou du ténofovir en rapport avec l'origine ethnique n'a été identifiée dans un modèle de cinétique de population. La comparaison directe entre des volontaires japonais et des volontaires non japonais dans le cadre d'une étude a montré une exposition au ténofovir supérieure respectivement d'environ 30% (ASC) et 40% (Cmax) chez les sujets sains d'origine japonaise.
Troubles de la fonction hépatique
Chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était inférieure respectivement de 7,5% et 11% par rapport à des patients à fonction hépatique normale. Chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était respectivement supérieure de 13% et inférieure de 3% par rapport aux patients à fonction hépatique normale. Les différences de pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou du ténofovir chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère n'ont probablement pas été jugées cliniquement pertinentes.
Chez les patients présentant une insuffisance sévère, les concentrations plasmatiques totales de ténofovir alafénamide et de ténofovir sont inférieures respectivement de 46% et 37% par rapport aux patients à fonction hépatique normale. Après correction quant à la liaison aux protéines plasmatiques, les concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide non lié (libre) sont similaires pour l'insuffisance hépatique sévère et pour la fonction hépatique normale. La pertinence clinique des différences de la pharmacocinétique n'est actuellement pas connue. L'utilisation de Vemlidy chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère n'est actuellement pas recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr estimée ≥15 ml/min et < 30 ml/min), l'exposition systémique au ténofovir alafénamide et au ténofovir était multipliée respectivement par 1,9 et 5,7, par rapport à des patients à fonction rénale normale (ClCr estimée ≥90 ml/min).
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du ténofovir alafénamide chez les enfants et les adolescents n'a pas encore été suffisamment évaluée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).