Effets indésirables

Une évaluation des effets indésirables est fondée sur les données de sécurité groupées de 2 études contrôlées de phase 3 (GS-US-320-0108 et GS-US-320-0110; «étude 108» et «étude 110»), dans lesquelles 866 patients virémiques infectés par le VHB, ayant des taux sériques d'ALAT élevés ont reçu en double aveugle 25 mg de ténofovir alafénamide une fois par jour jusqu'à la semaine 96 (durée médiane d'exposition comparée au traitement de 104 semaines par le médicament de l'étude en aveugle) et sur la surveillance après la commercialisation.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient céphalées (12%), nausées (6%) et fatigue (6%).
Après la semaine 96 les patients ont été traités soit encore par le médicament initial de l'étude en aveugle, soit par Vemlidy en ouvert. Dans l'étude 108 et l'étude 110, on a observé des modifications des taux de lipides dans les analyses de laboratoire. De la semaine 96 à la semaine 144, aucun effet indésirable supplémentaire de Vemlidy n'a été observé, ni dans la phase en double aveugle ni dans le sous-groupe qui avait reçu Vemlidy en ouvert (voir «Propriétés/Effets»).
Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par comparateur actif (GS-US-320-4018; «étude 4018») chez des patients virologiquement contrôlés, qui étaient passés de ténofovir disoproxil à 25 mg de Vemlidy (n=243), on a observé des modifications des taux de lipides dans les analyses de laboratoire. Aucun autre effet indésirable de Vemlidy jusqu'à la semaine 96 n'a été observé dans l'étude 4018 par rapport à l'étude 108 et à l'étude 110.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Dans le traitement par Vemlidy, on a constaté chez des patients atteints d'hépatite B chronique les effets indésirables suivants (Tableau 2). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence, sur la base de l'analyse sur 96 semaines. Les données de fréquence sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100).
Tableau 2: Effets indésirables constatés dans le traitement par Vemlidy, d'après des analyses effectuées jusqu'à la semaine 96 (études cliniques GS-US-320-0108 et GS-US-320-0110) et issus de la surveillance après la commercialisation

1 Effet indésirable qui a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
Modifications des valeurs de la fonction rénale dans l'étude 108 et l'étude 110
Dans une analyse combinée de l'étude 108 et de l'étude 110 chez des patients adultes atteints d'hépatite B chronique et présentant une valeur médiane du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de 106 et 105 ml/min au début de l'étude (dans le groupe Vemlidy et, respectivement, le groupe ténofovir disoproxil) le taux moyen de créatinine sérique a augmenté de moins de 0,1 mg/dl et la valeur médiane du phosphate sérique s'est abaissée de 0,1 mg/dl dans les deux groupes de traitement dans la semaine 96. La modification médiane du DFGe par rapport à la valeur au début de l'étude était de -1,2 ml/min dans le groupe Vemlidy et de -4,8 ml/min chez les patients qui avaient reçu le ténofovir disoproxil.
Dans les études 108 et 110, les modifications des paramètres biologiques de la fonction rénale chez les patients qui avaient continué après la semaine 96 à recevoir le traitement par le médicament de l'étude en aveugle étaient comparables, dans chaque groupe du début de l'étude à la semaine 144, à celles dans la semaine 96.
Dans la phase ouverte des études 108 et 110, la modification moyenne (ET) de la créatinine sérique de la semaine 96 à la semaine 144 était de +0,002 (0,0924) mg/dl chez les patients qui avaient continué à recevoir Vemlidy, par rapport à -0,018 (0,0691) mg/dl chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96. Dans la phase ouverte, la modification médiane du DFGe de la semaine 96 à la semaine 144 était de -1,2 ml/min chez les patients qui avaient continué à être traités par Vemlidy par rapport à +4,2 ml/min chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96.
La signification clinique à long terme de ces modifications des valeurs de la fonction rénale eu égard aux fréquences d'effets indésirables du Vemlidy et du ténofovir disoproxil n'est pas connue.
Modifications de la densité osseuse dans l'étude 108 et l'étude 110
Dans une analyse combinée des études 108 et 110, la modification moyenne en pourcentage de la densité minérale osseuse (DMO) entre le début de l'étude et la semaine 96, telle que déterminée par DXA (Dual Energy Xray Absorptiometry), était de -0,7% dans le groupe Vemlidy, comparée à -2,6% dans le groupe ténofovir disoproxil au niveau du rachis lombaire et de -0,3% comparée à -2,5% au niveau de la hanche. Chez 11% des patients traités par Vemlidy et 25% des patients traités par le ténofovir disoproxil, il est apparu dans la semaine 96 une diminution de la DMO de 5% ou plus au niveau du rachis lombaire. Chez 5% des patients traités par Vemlidy et 13% des patients traités par le ténofovir disoproxil, il est apparu dans la semaine 96 une diminution de la DMO de 7% ou plus au niveau du col du fémur.
Chez les patients qui avaient reçu après la semaine 96 le traitement par le médicament de l'étude en aveugle, la modification moyenne en pourcentage de la DMO était comparable, dans chaque groupe du début de l'étude à la semaine 144, à celle dans la semaine 96. Dans la phase de traitement en ouvert des deux études, la modification moyenne en pourcentage de la DMO, de la semaine 96 à la semaine 144, était de +0,4% au niveau du rachis lombaire et de -0,3% au niveau de la hanche (en totalité) chez les patients qui avaient continué à recevoir Vemlidy, en comparaison de +2,0% au niveau du rachis lombaire et de +0,9% au niveau de la hanche (en totalité) chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96.
La signification clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connue.
Modifications des paramètres biologiques dans l'étude 108 et l'étude 110
Les fréquences des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) d'au moins 2% des patients traités par Vemlidy, qui ont été signalées dans les études 108 et 110, sont indiquées dans le tableau 3.
Tableau 3: Modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) de ≥2% des patients atteints d'infection chronique à VHB et de maladie hépatique compensée, qui ont été signalées dans les études 108 et 110 (analyse après 96 semainesa)

LSN = limite supérieure à la normale
TDF = ténofovir disoproxil
a. Phase en double aveugle
b. Les fréquences sont basées sur les modifications des paramètres biologiques apparues au cours du traitement.
Sur la base de l'analyse après 144 semaines, la fréquence des modifications des paramètres biologiques chez les patients qui avaient continué à être traités par Vemlidy dans la phase en ouvert était comparable à celle des patients qui étaient passés du fumarate de ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96.
Augmentations des taux d'amylase et de lipase dans l'étude 108 et l'étude 110
Dans les études 108 et 110, des phénomènes concomitants tels que nausées, douleurs dans le bas du dos, sensibilité, douleurs et distension abdominales, ainsi que pancréatite biliaire sont apparus selon l'analyse après 96 semaines chez sept des patients traités par Vemlidy, avec des taux élevés d'amylase. Deux de ces sept patients ont interrompu le traitement par Vemlidy en raison d'un taux élevé d'amylase et/ou de lipase; chez un patient les événements indésirables sont de nouveau survenus après reprise du traitement par Vemlidy. Aucun des patients traités par le ténofovir disoproxil n'a présenté de phénomènes concomitants ni arrêté le traitement.
De la semaine 96 à la semaine 144, un patient additionnel, qui avait continué à être traité par Vemlidy dans la phase de traitement en ouvert, a présenté des taux d'amylase élevés et des symptômes en relation avec ceux-ci et aucun des patients qui étaient passés du fumarate de ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96 n'en a présenté.
Modifications des taux de lipides dans les analyses de laboratoire dans l'étude 108 et l'étude 110
Dans une analyse groupée des études 108 et 110, on a observé dans les deux groupes de traitement des modifications médianes, de l'inclusion à la semaine 96, des paramètres lipidiques à jeun. Dans le groupe Vemlidy on a constaté des diminutions des taux médians de cholestérol total et cholestérol-HDL à jeun ainsi que des augmentations des taux médians de cholestérol-LDL direct et triglycérides à jeun, tandis que le groupe ténofovir disoproxil présentait des diminutions médianes dans tous les paramètres (voir Tableau 4). Pour les patients qui étaient passés dans la semaine 96 à la phase de traitement en ouvert par Vemlidy, les modifications de l'inclusion en double aveugle, pour les patients qui avaient été initialement randomisés à Vemlidy et ténofovir disoproxil, dans la semaine 96 et la semaine 144 pour le cholestérol total, le cholestérol-HDL, le cholestérol LDL, les triglycérides et le ratio cholestérol total-cholestérol-HDL, sont indiquées dans le tableau 4.
Tableau 4: Modifications médianes des taux de lipides dans les analyses de laboratoire de l'inclusion en double aveugle dans la semaine 96 et la semaine 144 chez les patients qui étaient passés à Vemlidy en ouvert dans la semaine 96

TDF = Ténofovir disoproxil
a. La valeur de p pour la modification de l'inclusion en double aveugle dans la semaine 96 a été calculée à l'aide du test Signed Rank de Wilcoxon et était statistiquement significative (p < 0,001).
b. La valeur de p pour la modification de l'inclusion en double aveugle dans la semaine 144 a été calculée à l'aide du test Signed Rank de Wilcoxon et était statistiquement significative (p < 0,001).
Dans la phase ouverte des études 108 et 110, dans lesquelles les patients étaient passés dans la semaine 96 à la phase de traitement en ouvert par Vemlidy, les paramètres lipidiques des patients qui avaient continué à recevoir Vemlidy étaient, dans la semaine 144, équivalents à ceux dans la semaine 96, tandis que chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96, on a observé des augmentations médianes du cholestérol total, du LDL direct, du HDL et des triglycérides, analysés à jeun. Dans la phase en ouvert, la modification médiane (Q1; Q3) du ratio cholestérol total-cholestérol-HDL de la semaine 96 à la semaine 144 chez les patients qui avaient continué à recevoir Vemlidy était de 0,0 (-0,2; 0,4) et de 0,2 (-0,2; 0,6) chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy dans la semaine 96.
Jusqu'à la semaine 96 (entrée dans la phase de traitement en ouvert) dans le groupe de traitement en ouvert une plus grande proportion des patients dans le groupe TAF-TAF en comparaison du groupe TDF-TAF (5,0% [19 patients] vs. 1,1% [2 patients] avaient commencé à partir de la semaine 96 un traitement par des médicaments modifiant les lipides. Pendant la phase en ouvert, dans le groupe de traitement en ouvert la proportion des patients qui avaient commencé à partir de la semaine 96 les médicaments modifiant les lipides était numériquement plus grande pour le groupe TAF-TAF (2,2%, 8 patients) que pour le groupe TDF-TAF (0 patient).
Modifications des résultats d'analyse de la fonction rénale dans l'étude 4018
La modification médiane, de l'inclusion à la semaine 48, du DFGe estimé par la méthode de Cockcroft-Gault était de +2,2 ml par minute dans le groupe Vemlidy et de −1,7 ml par minute chez les patients qui avaient reçu le ténofovir disoproxil. À la semaine 48, il y avait une augmentation médiane de la créatinine sérique par rapport à l'inclusion chez les patients qui avaient été randomisés pour continuer le traitement par ténofovir disoproxil (0,01 mg/dl), en comparaison d'une diminution médiane par rapport à l'inclusion chez les patients qui étaient passés à Vemlidy (0,01 mg/dl).
Lors de la phase en ouvert, la variation médiane du DFGe de l'inclusion à la semaine 96 était de +1,6 ml/min chez les patients qui étaient restés sous Vemlidy, en comparaison de +0,5ml/min chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy à la semaine 48. La variation médiane de la créatinine sérique de l'inclusion à la semaine 96 était de −0,02 mg/dl chez les patients qui étaient restés sous Vemlidy, en comparaison de −0,01 mg/dl chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy à la semaine 48.
Modifications de la densité minérale osseuse dans l'étude 4018
La modification moyenne en pourcentage de la DMO, déterminée par DXA, de l'inclusion à la semaine 48, était de +1,7% sous Vemlidy en comparaison de − 0,1% sous ténofovir disoproxil au niveau du rachis lombaire et de +0,7% en comparaison de −0,5% au niveau de la hanche (en totalité). 4% des patients sous Vemlidy et 17% des patients sous ténofovir disoproxil présentaient à la semaine 48 une diminution de la DMO de plus de 3% au niveau du rachis lombaire. 2% des patients sous Vemlidy et 12% des patients sous ténofovir disoproxil présentaient à la semaine 48 une diminution de la DMO de plus de 3% au niveau de la hanche (en totalité).
Lors de la phase en ouvert, la modification moyenne en pourcentage de la DMO de l'inclusion à la semaine 96 chez les patients qui étaient restés sous Vemlidy était de +2,3% au niveau du rachis lombaire et de +1,2% au niveau de la hanche totale, en comparaison de +1,7% au niveau du rachis lombaire et de +0,2% au niveau de la hanche totale chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy à la semaine 48.
Modifications des taux de lipides dans les analyses de laboratoire dans l'étude 4018
Dans l'étude 4018 on a observé dans les deux groupes de traitement des modifications des paramètres lipidiques à jeun, de l'inclusion à la semaine 48. Dans le groupe qui était passé du ténofovir disoproxil à Vemlidy, on a observé des augmentations des taux du cholestérol total, du LDL, du HDL et des triglycérides, mesurés à jeun, tandis que le groupe qui avait continué à être traité par le ténofovir disoproxil présentait des diminutions médianes du cholestérol total, du HDL et des triglycérides, mesurés à jeun, et une augmentation médiane minime du LDL (p < 0,001 pour la différence entre les groupes de traitement pour tous les paramètres).
Dans la phase en ouvert de l'étude 4018, qui avait débuté à la semaine 48, les paramètres lipidiques à la semaine 96 chez les patients qui étaient restés sous Vemlidy étaient similaires à ceux observés à la semaine 48, alors que des augmentations médianes des taux à jeun de cholestérol total, LDL, HDL directs et triglycérides ont été observées chez les patients qui étaient passés du ténofovir disoproxil à Vemlidy à la semaine 96.
Les modifications, de l'inclusion à la semaine 48 et à la semaine 96, du cholestérol total, du cholestérol-HDL, du cholestérol-LDL, des triglycérides et du ratio cholestérol total-HDL sont présentées dans le tableau 5.
Tableau 5: Modifications médianes du bilan lipidique à la semaine 48 et à la semaine 96

TDF = ténofovir disoproxil
a. La valeur de p à la semaine 48 a été calculée pour la différence entre les groupes TAF et TDF, à l'aide du test Signed Rank de Wilcoxon et elle était statistiquement significative (p < 0,001) pour les modifications médianes (Q1, Q3), des taux de cholestérol total, cholestérol-HDL, cholestérol-LDL, triglycérides et du ratio cholestérol total-HDL par rapport à l'inclusion.
b Le nombre de patients pour les triglycérides (à jeun) pour le groupe TAF était n=235 à l'inclusion, n=225 à la semaine 48 et n=218 pour le groupe TAF-TAF à la semaine 96.
Modifications de la densité osseuse dans l'étude 4035
Dans l'étude de phase 2 en ouvert (GS-US-320-4035; «Étude 4035») visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du relais d'un autre traitement antiviral par le ténofovir alafénamide chez des patients présentant une infection chronique à VHB virologiquement contrôlée, atteints de troubles de la fonction rénale modérés à sévères (partie A, cohorte 1, n=78) ou chez des patients atteints d'insufficance rénale terminale (IRT/ESRD, end stage renal disease,) sous hémodialyse (partie A, cohorte 2, n=15), une augmentation moyenne en pourcentage de la densité minérale osseuse (DMO) de la hanche et de la colonne vertébrale a été observée du début de l'étude à la semaine 24. Après le relais par le TAF, l'augmentation moyenne en pourcentage de la DMO de la hanche et de la colonne vertébrale par rapport au début de l'étude a été de 0,17% pour la DMO de la hanche et de 1,14% pour la DMO de la colonne vertébrale au cours du traitement par le TAF pendant 24 semaines.
À la semaine 96, les augmentations moyennes en pourcentage de la DMO de la hanche et de la colonne vertébrale, par rapport au début de l'étude, ont été de 0,20% et 1,02% respectivement. Alors que les réponses globales ont été variables dans le temps, des diminutions moyennes en pourcentage de 0,83% de la DMO de la hanche et de 0,28% de la DMO de la colonne vertébrale ont été rapportées à la semaine 96 chez les patients de la cohorte 2 (atteints d'IRT).
Variations du bilan lipidique dans l'étude 4035
Dans l'étude 4035, dans la partie A cohorte 1, de légères augmentations médianes des paramètres lipidiques à jeun ont été observées du début de l'étude à la semaine 96 chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale modérés ou sévères. Dans la partie A cohorte 2, de légères diminutions médianes du cholestérol total, du LDL et des triglycérides, ainsi que de légères augmentations médianes des HDL ont été observées du début de l'étude à la semaine 96 chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale, sous hémodialyse. La variation médiane (Q1; Q3) du ratio cholestérol total-cholestérol HDL du début de l'étude à la semaine 96 a été de 0,1 (-0,4; 0,4) dans le groupe atteint d'insuffisance rénale modérée ou sévère, de -0,4 (-0,8; -0,1) chez les patients atteints d'IRT sous hémodialyse.
Les variations du cholestérol total, du cholestérol HDL, du cholestérol LDL, des triglycérides et du ratio cholestérol total-cholestérol HDL à la semaine 24 et à la semaine 96 chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale coïncident avec les résultats qui ont été observés dans d'autres études impliquant un relais par le TAF.
Populations particulières de patients
Dans l'étude 4035 menée chez des patients virologiquement contrôlés atteints de troubles de la fonction rénale modérés à sévères (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault compris entre 15 et 59 ml/min; partie A, cohorte 1, n = 78) ou d'IRT (DFGe < 15 ml/min) sous hémodialyse (partie A, cohorte 2, n=15), qui étaient passés d'un autre traitement antiviral au ténofovir alafénamide, aucun effet indésirable additionnel lié au ténofovir alafénamide, en comparaison de l'étude 108 et de l'étude 110, n'a été identifié jusqu'à la semaine 96.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.