Composition

Principes actifs
Canakinumab (produit à partir de la lignée cellulaire de myélome murin Sp2/0 modifié génétiquement).
Excipients
Mannitol (E 421), L-Histidinum, L-Histidini hydrochloridum monohydricum, Polysorbatum 80, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

ILARIS (canakinumab) est un inhibiteur de l'interleukine-1 bêta indiqué dans le traitement des syndromes fébriles auto-inflammatoires périodiques suivants:
Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS)
ILARIS est indiqué pour le traitement des syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS) chez l'adulte et chez l'enfant à partir de 2 ans, y compris:
le syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS)/urticaire familiale au froid (UFF),
le syndrome de Muckle-Wells (SMW),
la maladie inflammatoire multisystème à début néonatal (NOMID)/syndrome neurologique, cutané et articulaire chronique infantile (CINCA).
L'étude principale a été conduite chez des patients atteints du SMW (voir «Propriétés/Effets»), les expériences lors de FCAS/UFF et de NOMID/CINCA, en particulier chez l'enfant, sont encore très limitées. Généralement, le diagnostic doit être confirmé par des tests de mutation des gènes (NLRP3/CIAS1), l'expérience clinique avec ILARIS chez les patients sans confirmation de mutation des gènes NLRP3/CIAS1 est limitée. Le traitement doit être mis en œuvre uniquement par des spécialistes expérimentés dans le traitement clinique des CAPS.
Les patients sont à répertorier dans un registre CAPS prévu à cet effet.
Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS)
ILARIS est indiqué dans le traitement des patients atteints d'un syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS).
Syndrome de fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD)
ILARIS est indiqué dans le traitement des patients atteints du syndrome de fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémie D (HIDS)/déficit en mévalonate kinase (MKD).
Fièvre méditerranéenne familiale (FMF)
ILARIS est indiqué dans le traitement des patients atteints de fièvre méditerranéenne familiale (FMF), chez qui un traitement conventionnel est contre-indiqué ou non toléré ou en l'absence de réponse suffisante malgré l'administration des doses maximales tolérées (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).
ILARIS est également indiqué dans le traitement des affections suivantes:
Maladie de Still
ILARIS est indiqué dans le traitement de la maladie de Still active incluant la maladie de Still de l'adulte (MSA) et de l'arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIS) chez les patients à partir de 2 ans qui ont présenté une réponse insuffisante à un précédent traitement par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et par corticoïdes systémiques.

Posologie/Mode d’emploi

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Posologie en cas de CAPS
La dose initiale recommandée d'ILARIS chez les patients atteints de CAPS, est, pour les adultes et les enfants ≥2 ans, de:
·150 mg en cas de poids corporel >40 kg
·2 mg/kg en cas de poids corporel ≥15 kg et ≤40 kg
Le produit est administré toutes les huit semaines en une dose unique par une injection sous-cutanée.
En l'absence de succès thérapeutique satisfaisant (amoindrissement des exanthèmes et des autres symptômes inflammatoires généraux existants) en l'espace de 7 jours après le début du traitement chez des patients ayant reçu une dose initiale de 150 mg ou de 2 mg/kg, l'administration d'une deuxième dose d'ILARIS de 150 mg ou de 2 mg/kg peut être envisagée. Si une réponse complète au traitement est alors obtenue, une dose plus élevée de 300 mg ou de 4 mg/kg doit être administrée toutes les 8 semaines de manière continue.
En l'absence de succès thérapeutique satisfaisant dans les 7 jours suivant cette augmentation posologique, une troisième administration de 300 mg ou de 4 mg/kg d'ILARIS peut être envisagée. Si une réponse complète au traitement est alors obtenue, une dose plus élevée de 600 mg ou de 8 mg/kg doit être administrée toutes les 8 semaines de manière continue.
L'expérience clinique avec des intervalles entre les doses inférieurs à 4 semaines ou avec des doses supérieures à 600 mg ou 8 mg/kg est limitée.
Posologie lors de TRAPS, HIDS/MKD et FMF
La dose initiale recommandée d'ILARIS chez les adultes et les enfants ≥2 ans atteints de TRAPS, HIDS/MKD ou FMF est de:
·150 mg pour un poids corporel >40 kg
·2 mg/kg pour un poids corporel ≤40 kg
Le produit est administré toutes les quatre semaines sous forme de dose unique par une injection souscutanée.
En l'absence de réponse clinique suffisante, il est possible d'augmenter la dose à 300 mg ou 4 mg/kg toutes les 4 semaines chez les patients avec un poids corporel ≤40 kg.
On dispose de données de sécurité et d'efficacité sur une période de 40 semaines pour le TRAPS, le HIDS/MKD et la FMF.
Posologie en cas de maladie de Still (AJIS et MSA)
La dose recommandée d'ILARIS chez les patients atteints de la maladie de Still de poids corporel ≥7,5 kg est de 4 mg/kg (jusqu'à une dose maximale de 300 mg) administrée toutes les 4 semaines en injection sous-cutanée. Un traitement concomitant et des mesures possibles pour réduire la dose d'ILARIS dans le cas de l'AJIS ont été examinés (voir «Efficacité clinique»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients avec atteinte de la fonction rénale. Toutefois, l'expérience thérapeutique concernant de tels patients est limitée.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
ILARIS n'a pas fait l'objet d'études chez les patients avec atteinte de la fonction hépatique.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Toutefois, l'expérience thérapeutique concernant de tels patients est limitée.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'ILARIS pour les patients de moins de 2 ans atteints de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et d'AJIS ne sont pas établies.
L'utilisation d'ILARIS chez les enfants de moins de 2 ans n'est pas recommandée en raison de l'absence de données cliniques.
Mode d'administration
Injection sous-cutanée.
Après une formation adéquate à la technique d'injection et si le médecin traitant considère qu'il s'agit d'une mesure appropriée, les patients peuvent s'injecter eux-mêmes ILARIS, les examens médicaux de contrôle ayant lieu en fonction des besoins (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Mises en garde et précautions

Infections graves
ILARIS peut être associé à une fréquence augmentée d'infections graves. Les médecins doivent donc faire preuve de prudence lorsqu'ils utilisent ILARIS chez des patients présentant des infections, des antécédents d'infections récidivantes ou de maladies (en particulier la tuberculose) prédisposant aux infections. Il convient de ne pas poursuivre ou instaurer un traitement par ILARIS chez des patients présentant une infection active nécessitant un traitement médical.
Des cas isolés d'infections inhabituelles ou opportunistes (y compris aspergillose, infections microbactériennes atypiques, herpès zoster) ont été rapportés pendant le traitement par ILARIS. Un lien de causalité entre le traitement par ILARIS et ces événements ne peut être exclu.
L'utilisation simultanée d'ILARIS et d'inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF) n'est pas recommandée, car elle pourrait être à l'origine d'un risque augmenté d'infections sévères (voir «Interactions»).
Chez env. 12% des patients atteints de CAPS et ayant subi un test cutané à la tuberculine DPP, un nouveau test a montré un résultat positif pendant le traitement par ILARIS, sans signes cliniques d'infection tuberculeuse latente ou aiguë. Avant de commencer le traitement par ILARIS, une infection tuberculeuse latente ou aiguë doit être recherchée chez les patients. Le bilan doit comporter une anamnèse détaillée et des examens préalables appropriés, notamment chez les patients adultes. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant et après le traitement par ILARIS afin de déceler tout signe et symptôme de tuberculose. Si un test à la tuberculine DPP négatif devient positif chez un patient, notamment chez un patient à haut risque, il faut envisager de recourir à d'autres tests.
Affections malignes
Des affections malignes ont été rapportées chez des patients qui avaient été traités par ILARIS. Le risque de développement d'une affection maligne au cours d'un traitement par des inhibiteurs de l'interleukine-1 (IL-1) n'est pas connu.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité liées au traitement par ILARIS ont été rapportées. La majorité de ces cas a eu une évolution bénigne. Au cours du développement clinique d'ILARIS, aucune réaction anaphylactoïde ou anaphylactique due au traitement par Ilaris n'a été rapportée. Toutefois, le risque de réactions d'hypersensibilité sévères ne peut pas être exclu (voir «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
Vaccinations
Il ne faut administrer aucun vaccin à germes vivants en même temps qu'ILARIS (voir «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»).
Neutropénie
Une neutropénie (nombre absolu de granulocytes neutrophiles [ANC] < 1,5 × 109/l) a fréquemment été observée avec un autre médicament inhibant l'IL-1 qui a été utilisé dans une population de patients autre que celle atteinte de CAPS (polyarthrite rhumatoïde). Une neutropénie a fréquemment été observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (utilisation non autorisée) qui ont reçu ILARIS par voie sous-cutanée dans le cadre d'études cliniques. Le traitement par ILARIS ne doit pas être instauré chez des patients présentant une neutropénie. Il est recommandé de déterminer le nombre de granulocytes neutrophiles avant le début du traitement, après 1 à 2 mois, puis à intervalles réguliers. Si un patient développe une neutropénie, l'ANC doit être étroitement surveillé et l'arrêt du traitement doit être envisagé.
Syndrome d'activation macrophagique (chez les patients atteints d'AJIS et de MSA)
Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une affection connue mettant en jeu le pronostic vital, qui peut se développer chez des patients atteints de maladies rhumatismales, notamment la maladie de Still, et qui doit être traitée de manière offensive. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes d'infection ou d'aggravation de la maladie de Still, car ce sont des facteurs déclenchants connus du SAM. Sur la base de l'expérience issue des études cliniques, ILARIS ne semble pas augmenter l'incidence du SAM chez les patients atteints de la maladie de Still, mais aucune conclusion définitive n'a pu être tirée.
Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)
Un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) a été rapporté dans de rares cas chez des patients ayant été traités par Ilaris, notamment chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique systémique (AJIS). Les patients présentant un syndrome DRESS doivent, dans certains cas, être hospitalisés car cette maladie peut être mortelle. Lorsque des signes et des symptômes d’un syndrome DRESS se manifestent et qu’aucune étiologie alternative ne peut être déterminée, il ne faut plus administrer Ilaris et un autre traitement doit être envisagé.

Interactions

Les interactions entre ILARIS et d'autres produits médicaux n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques.
L'expression de l'enzyme hépatique CYP450 peut être réprimée par les cytokines stimulant une inflammation chronique, telles que l'IL-1 bêta. L'expression du CYP450 est par conséquent normalisée par un traitement par des inhibiteurs des cytokines (tels que le canakinumab). Cela a une pertinence clinique avec les substrats du CYP450 ayant une étroite marge thérapeutique, pour lesquels la dose nécessaire est déterminée individuellement. L'efficacité ou la concentration de principe actif doivent être surveillées au début du traitement par le canakinumab chez les patients ayant été traités par le type de médicaments mentionné ci-dessus. La dose individuelle du patient peut ensuite être adaptée si nécessaire.
Lors de l'administration simultanée d'un autre inhibiteur de l'IL-1 et d'un inhibiteur du TNF, une fréquence augmentée d'infections graves a été observée. L'utilisation d'ILARIS avec des inhibiteurs du TNF n'est pas recommandée, car elle pourrait être à l'origine d'un risque augmenté d'infections sévères.
Il n'existe pas de données sur les effets d'un vaccin à germes vivants ou sur la transmission secondaire d'une infection par un vaccin à germes vivants chez les patients sous ILARIS. C'est la raison pour laquelle des vaccins à germes vivants ne doivent pas être administrés en même temps qu'ILARIS. Il est recommandé, si possible, de compléter toutes les vaccinations conformément aux recommandations vaccinales actuellement en vigueur tant chez les patients pédiatriques que chez les patients adultes avant l'instauration d'un traitement par ILARIS.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données d'études cliniques contrôlées sous canakinumab chez les femmes enceintes ou en âge de procréer. Les études sur l'animal n'ont mis en évidence aucun effet nocif direct ou indirect en termes de toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). Comme les risques encourus par le fœtus/la mère ne sont pas connus, un traitement chez les femmes enceintes et chez les femmes désirant une grossesse ne doit être instauré que si cela s'avère absolument nécessaire.
Des études chez la souris avec un anticorps murin anti-IL-1 bêta de souris n'ont pas mis en évidence un effet sur le travail ou la délivrance (voir «Données précliniques»).
Considérations cliniques
Les anticorps monoclonaux tels que le canakinumab traversent la barrière placentaire et sont décelables chez le fœtus, principalement au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Des taux de canakinumab ont été relevés dans le cordon ombilical et dans le sang néonatal sur la base des données limitées recueillies chez l'homme. Les répercussions cliniques de la présence de canakinumab chez le fœtus sont encore inconnues. Toutefois, il est recommandé de ne pas administrer, dans la mesure du possible, de vaccins vivants à des nouveau-nés ayant été exposés in utero au canakinumab, pendant au moins 16 semaines après l'administration de la dernière dose de canakinumab à la mère avant la naissance.
Allaitement
On ne sait pas si le canakinumab passe dans le lait maternel. Aucune donnée concernant l'effet d'ILARIS sur l'enfant allaité ou sur la production de lait n'est disponible. Les études sur l'animal ont montré qu'un anticorps murin anti-IL-1 bêta de souris n'entraînait pas d'effets indésirables sur le développement des souriceaux à l'allaitement (voir «Données précliniques»).
Il est recommandé de ne pas allaiter pendant le traitement par ILARIS.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par ILARIS dans le cadre d'études interventionnelles portant sur CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF ou la maladie de Still étaient principalement des infections des voies aériennes supérieures. La majorité de ces cas était de sévérité légère à moyenne, bien que des cas sévères aient été observés. Le traitement de plus longue durée n'a eu aucune influence sur la nature ou la fréquence des effets indésirables.
Des cas d'infections opportunistes chez des patients traités par ILARIS ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
CAPS
En tout, 194 patients pédiatriques et adultes atteints de CAPS (y compris FCAS/UFF, SMW et NOMID/CINCA) ont reçu ILARIS au cours d'études cliniques. Environ 2300 patients atteints de CAPS ou d'autres maladies, parmi lesquels environ 250 enfants (âgés de 2 à 17 ans), ainsi que des volontaires en bonne santé ont été traités par ILARIS au cours d'études cliniques ouvertes et en double aveugle. Les effets indésirables les plus souvent rapportés lors des études sur les CAPS étaient des infections des voies respiratoires supérieures et des rhinopharyngites.
La sécurité du canakinumab a été comparée à celle d'un placebo lors d'une étude pivot de phase III, comprenant une période ouverte de 8 semaines (1re partie), suivie d'une période de privation randomisée en double aveugle contre placebo d'une durée de 24 semaines (2e partie) et d'une période de 16 semaines ouverte sous canakinumab (3e partie). Tous les patients ont été traités par 150 mg, ou par 2 mg/kg en cas de poids corporel ≥15 kg et ≤40 kg d'ILARIS administrés par voie sous-cutanée (voir «Efficacité clinique»).
Tableau 1 Tableau récapitulatif des réactions médicamenteuses indésirables observées au cours de l'étude pivot clinique sur le CAPS

*: extrait du questionnaire médical
Dans les études ouvertes à long terme avec une augmentation posologique, des cas d'infections (gastroentérite, infection de l'appareil respiratoire et infections des voies aériennes supérieures), de vomissements et d'endormissement ont été rapportés plus fréquemment chez les patients ayant reçu la dose de 600 mg ou de 8 mg/kg que chez les patients ayant reçu les autres doses.
Des cas évoquant des réactions d'hypersensibilité ont été rapportés. La majorité de ces cas ont évolué favorablement. (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Anomalies des examens de laboratoire (CAPS)
Hématologie
Au cours des études cliniques réalisées avec le canakinumab, le taux moyen d'hémoglobine a augmenté et le nombre moyen de leucocytes, de granulocytes neutrophiles et de plaquettes a diminué.
Transaminases hépatiques
Une augmentation du taux de transaminases hépatiques a rarement été observée chez les patients atteints de CAPS.
Bilirubine
Une augmentation asymptomatique et légère de la bilirubine sérique, sans élévation concomitante des taux de transaminases, a été observée au cours du traitement par le canakinumab de patients atteints de CAPS.
Enfants et adolescents
69 patients pédiatriques de 2 à 17 ans atteints de CAPS ont été évalués. Globalement, il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives entre les patients pédiatriques et l'ensemble des patients atteints de CAPS (comportant des patients adultes et pédiatriques, N = 194) en ce qui concerne le profil de sécurité et de tolérance d'ILARIS, y compris la fréquence globale et le degré de sévérité global des épisodes infectieux. Les infections les plus souvent constatées concernaient les voies respiratoires supérieures.
TRAPS, HIDS/MKD et FMF
En tout, 169 patients pédiatriques ou adultes atteints de TRAPS, HIDS/MKD et FMF ont reçu ILARIS au cours d'une étude clinique pivot de phase III, constituée d'une période préalable de 12 semaines (1re partie) et d'une phase de traitement randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo de 16 semaines (2e partie). Les patients sous ILARIS ont reçu le médicament par voie sous-cutanée à raison de 150 mg ou 2 mg/kg en cas de poids corporel ≤40 kg. Le tableau 2 présente les données de la sécurité chez les patients sous ILARIS versus placebo durant la phase de traitement de 16 semaines (2e partie). Les catégories de fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
Tableau 2 Tableau récapitulatif des effets indésirables observés dans l'étude clinique pivot sur les syndromes de fièvre périodique (TRAPS, HIDS/MKD, FMF)

1 Aucune réaction au site d'injection n'a entraîné un arrêt de l'étude
2 Sur la base de 168 patients sous ILARIS et de 79 patients sous placebo. Un patient a présenté une légère infection associée des voies respiratoires supérieures.
3 Sur la base de 169 patients sous ILARIS et 80 patients sous placebo. Aucune hémorragie associée n'a été rapportée.
Infections et infestations
Plus de la moitié des événements rapportés étaient des infections des voies aériennes supérieures (24,9%), suivies par des otites (4,1%) et des infections des voies aériennes inférieures et du poumon (respectivement 4,1%).
Enfants et adolescents
102 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans ont été traités par ILARIS. Dans l'ensemble, aucune différence cliniquement significative n'a été constatée au niveau du profil de sécurité et de tolérance d'ILARIS entre le groupe des patients pédiatriques et la population totale.
Maladie de Still (AJIS et MSA)
AJIS
La sécurité d'ILARIS chez les patients atteints d'AJIS a été examinée dans le cadre de deux études pivot de phase III (voir «Efficacité clinique»).
Les effets indésirables sont listés selon le système de classification par organe MedDRA version 15.0 (Tableau 3). Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 3 Tableau récapitulatif des réactions médicamenteuses indésirables observées au cours de l'étude pivot clinique sur l'AJIS

* aucune réaction au site d'injection n'a entraîné d'arrêt de participation à l'étude
a) Dans l'étude 2301, tous les patients de la 1re partie ont été traités par ILARIS et les patients présentant une réponse ont été finalement répartis au hasard dans la 2e partie entre ILARIS et le placebo.
b) L'étude 2305 était une étude de dose unique destinée à comparer ILARIS et le placebo sur 4 semaines.
Anomalies biologiques (AJIS)
Hématologie
Une diminution du nombre de leucocytes (≤0,8 × limite inférieure de la normale) a été rapportée chez 5 patients (10,4%) du groupe traité par ILARIS, par rapport à 2 patients (4,0%) du groupe placebo.
Une diminution transitoire du nombre absolu de neutrophiles à moins de 1 × 109/l a été rapportée chez 3 patients (6,0%) du groupe ILARIS par rapport à 1 patient (2,0%) du groupe placebo. Un cas de neutrophiles < 0,5 × 109/l a été observé dans le groupe ILARIS et aucun cas dans le groupe placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
Une légère (< limite inférieure de la normale et > 75 × 109/l) diminution transitoire du nombre de plaquettes a été observée chez 3 patients (6,3%) traités par ILARIS versus 1 patient (2,0%) traité par placebo.
Transaminases hépatiques
Des valeurs élevées d'alanine aminotransférase et/ou d'aspartate aminotransférase (> 3 × la limite supérieure de la normale) ont été rapportées chez 2 patients (4,1%) traités par ILARIS et chez 1 patient (2,0%) sous placebo. Tous les patients avaient des valeurs normales lors du contrôle suivant.
Analyse poolée des patients atteints d'AJIS et MSA
Au total, 445 patients atteints d'AJIS âgés de 2 à < 20 ans ont reçu du canakinumab dans le cadre d'études cliniques, dont 321 patients âgés de 2 à < 12 ans, 88 patients âgés de 12 à < 16 ans et 36 patients âgés de 16 à < 20 ans. Une analyse de sécurité poolée de tous les patients atteints d'AJIS n'a pas montré de différences pertinentes d'un point de vue clinique dans le profil de sécurité du canakinumab entre les jeunes adultes âgés de 16 à < 20 ans atteints d'AJIS et les patients atteints d'AJIS âgés de moins de 16 ans. Dans le cadre d'une étude en double aveugle contrôlée par placebo (GDE01T) menée auprès de 36 patients (âgés de 22 à 70 ans), le profil de sécurité du canakinumab chez les patients atteints de MSA n'a pas montré de différences pertinentes d'un point de vue clinique par rapport aux patients atteints d'AJIS.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les expériences de surdosage sont rares. Dans le cadre d'anciennes études cliniques, les patients et personnes bénévoles en bonne santé ont reçu des doses pouvant atteindre 10 mg/kg en perfusion intraveineuse ou en injection sous-cutanée, sans présenter de signe de toxicité aiguë. En cas de surdosage, nous recommandons de surveiller les patients pour identifier tout signe ou symptôme d'effets indésirables et d'entamer un traitement symptomatique adéquat.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AC08
Mécanisme d'action
Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre l'interleukine-1 bêta (IL-1 bêta ) humaine de l'isotype IgG1/kappa. Le canakinumab se lie spécifiquement et avec une affinité élevée à l'IL-1 bêta humaine, dont il neutralise l'activité biologique par l'inhibition de son interaction avec les récepteurs IL-1. Il empêche ainsi l'activation de gènes induite par l'IL-1 bêta et la production de médiateurs de l'inflammation tels que l'interleukine-6 ou la cyclo-oxygénase-2.
Pharmacodynamique
La production excessive d'IL-1 bêta lors de maladies inflammatoires provoque une inflammation locale ou systémique, une augmentation de la production de marqueurs de l'inflammation, à savoir la protéine C-réactive (CRP) ou l'amyloïde sérique A (SAA), ainsi que de la fièvre.
CAPS
Les patients atteints de CAPS, chez qui la surproduction incontrôlée d'IL-1 bêta se traduit par de la fièvre, de la fatigue, des éruptions cutanées, de l'arthrite, une leucocytose prononcée, principalement due à une augmentation des neutrophiles ainsi qu'une augmentation des plaquettes et des protéines de la phase aiguë, présentent une réponse rapide au traitement par le canakinumab. Après un traitement par le canakinumab, les taux de CRP et de SAA se sont rapidement normalisés, de même que la leucocytose et l'hyperplaquettose.
Maladie de Still (AJIS et MSA)
La maladie de Still est une affection auto-inflammatoire sévère médiée par le système immunitaire inné via des cytokines pro-inflammatoires, dont l'une des principales est l'interleukine 1 bêta (IL-1 bêta).
Les manifestations habituelles de l'AJIS et de la MSA comprennent notamment de la fièvre, des éruptions cutanées, une hépatosplénomégalie, une lymphadénopathie, une polysérosite et une arthrite. Le traitement par le canakinumab a induit une amélioration rapide et prolongée aussi bien articulaire que systémique de l'AJIS et une diminution significative du nombre d'articulations inflammatoires, la résolution rapide de la fièvre et une réduction des protéines de la phase aiguë chez la plupart des patients (voir «Efficacité clinique»).
Efficacité clinique
CAPS
L'efficacité et la sécurité du canakinumab ont été démontrées chez des patients présentant des CAPS de différents degrés de sévérité et de phénotypes différents (y compris FCAS/UFF, SMW, et NOMID/CINCA).
Lors d'une étude de phase I/II chez des patients âgés de 4–51 ans, l'effet du traitement par le canakinumab a été rapidement perceptible, entraînant une disparition ou une amélioration cliniquement significative des symptômes dès le premier jour après l'administration. Les paramètres de laboratoire tels qu'une CRP ou une SAA élevée ou l'augmentation des neutrophiles et des plaquettes se sont normalisés en l'espace de quelques jours après l'injection de canakinumab.
L'étude pivot a consisté en un essai multicentrique de 48 semaines en trois parties chez des patients âgés de 9 à 74 ans avec SMW, se caractérisant par des mutations NLRP3/CIAS1: une période ouverte de 8 semaines (1re partie), une période de privation randomisée en double aveugle contre placebo d'une durée de 24 semaines (2e partie), suivie d'une période ouverte de 16 semaines (3e partie). L'étude avait pour objectif d'évaluer l'efficacité, la sécurité et la tolérance du canakinumab chez des patients atteints de CAPS.
1re partie: une réponse complète, tant clinique que par les biomarqueurs (définie par la combinaison d'une évaluation médicale globale de la maladie auto-inflammatoire et de l'affection cutanée ≤ minimale d'une part et, d'autre part, de taux de CRP ou de SAA < 10 mg/l), au canakinumab a été observée chez 97% des patients, la réponse se manifestant au cours des 7 jours suivant le début du traitement. Des améliorations significatives ont été mises en évidence à l'évaluation clinique médicale de l'activité auto-inflammatoire de la maladie: évaluation médicale globale de l'activité auto-inflammatoire de la maladie, évaluation de l'affection cutanée (éruption urticarienne), arthralgies, myalgies, céphalées/migraine, conjonctivite, fatigue/malaise, évaluation d'autres symptômes d'accompagnement et évaluation par les patients de leurs symptômes.
2e partie: au cours de la période de privation de l'étude pivot, le critère d'évaluation principal était le recul/l'aggravation de la maladie: une augmentation de l'activité de la maladie n'a été observée chez aucun (0%) des patients randomisés pour recevoir du canakinumab, contre 81% des patients ayant reçu le placebo après randomisation.
3e partie: les patients qui avaient reçu le placebo lors de la 2e partie et qui ont à nouveau reçu du canakinumab pendant cette période ouverte ont également présenté une amélioration clinique et sérologique significative de l'activité de la maladie, comparable à celle constatée chez les patients ayant bénéficié d'un traitement ininterrompu par le canakinumab.
Deux études à long terme de phase III, ouvertes, non contrôlées, ont été réalisées.
Dans une étude sur la sécurité, la tolérance et l'efficacité du canakinumab chez des patients atteints de CAPS, la durée totale du traitement a été comprise entre 6 mois et 2 ans. L'autre étude réalisée chez des patients japonais atteints de CAPS a duré 24 semaines avec une phase d'extension allant jusqu'à 48 semaines. L'objectif principal était de déterminer le pourcentage de patients sans récidive à la semaine 24, y compris celui des patients ayant reçu une dose plus élevée.
Dans l'analyse d'efficacité des deux études considérées conjointement, 65,6% des patients non prétraités par le canakinumab ont présenté une réponse complète avec 150 mg ou 2 mg/kg et 85,2% des patients ont présenté une réponse complète dans tous les groupes de doses. 43,8% des patients traités par 600 mg ou 8 mg/kg (ou plus) ont présenté une réponse complète. Les patients âgés de 2 à < 4 ans ont été moins nombreux (57,1%) que les patients pédiatriques plus âgés et les patients adultes à obtenir une réponse complète. Chez les patients ayant présenté une réponse complète, la réponse sans récidive a persisté chez 89,3% des patients.
Chez la majorité des patients, les marqueurs de l'inflammation CRP et SAA se sont normalisés dans un délai de huit jours de traitement. Des valeurs normales moyennes de CRP et de SAA ont été constatées pendant toute la durée de l'étude pivot chez les patients ayant été traités de manière continue par canakinumab. Après interruption du canakinumab en 2e partie, les valeurs de CRP et de SAA sont revenues à des valeurs anormales et ont pu à nouveau être normalisées par la reprise du traitement par canakinumab dans la 3e partie. Les courbes de normalisation de CRP et de SAA étaient similaires. Chez les patients avec réponse clinique complète et infection systémique synchrone, une élévation des valeurs de CRP a été observée (voir «Mises en garde et précautions»). C'est la raison pour laquelle les décisions thérapeutiques doivent comporter une évaluation clinique et pas seulement se baser sur les valeurs de CRP. La détermination de SAA ne sera pas considérée comme test de routine vu la disponibilité limitée.
Chez quelques patients traités dans des études cliniques par ILARIS et qui présentaient des altérations auditives préexistantes, une amélioration qualitative de l'audition a été observée. Les tests d'audition annuels (audiométrie tonale liminaire) peuvent de ce fait être utilisés pour contrôler l'impact du traitement sur le cours de la maladie. Lorsque les usages locaux courants le demandent, des tests d'audition plus rapprochés peuvent être conduits.
L'expérience acquise auprès de patients ayant obtenu une réponse complète après une augmentation de la posologie à 600 mg (8 mg/kg) toutes les 8 semaines suggère qu'une dose plus élevée que la posologie recommandée (150 mg ou 2 mg/kg chez les patients ≥15 kg et ≤40 kg) pourrait s'avérer bénéfique chez des patients n'ayant pas présenté une réponse complète ou chez qui une réponse complète n'a pas pu être maintenue.
Population pédiatrique
En tout, 69 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans ont participé aux études sur le canakinumab dans le traitement des CAPS (sept adolescents, traités par 150 mg, et huit enfants ≥15 kg et ≤40 kg traités par 2 mg/kg). Globalement, il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives entre les patients pédiatriques et la population totale de patients atteints de CAPS (comprenant des patients adultes et pédiatriques, N = 194) en ce qui concerne l'efficacité, la sécurité et la tolérance du canakinumab. Chez la majorité des patients pédiatriques, une amélioration des symptômes cliniques et des marqueurs de l'inflammation (protéine amyloïde A sérique et CRP par ex.) a été obtenue.
TRAPS, HIDS/MKD et FMF
La sécurité et l'efficacité d'ILARIS dans le traitement du TRAPS, du HIDS/MKD et de la FMF ont été documentées par une seule étude pivot en quatre parties (N2301), constituée de trois cohortes de maladies distinctes avec inclusion de 185 patients âgés de > 28 jours.
Les patients avec FMF inclus dans l'étude présentaient soit une maladie active malgré la colchicine (résistance à la colchicine), soit ne toléraient pas la dose maximale efficace de colchicine. Durant l'étude, le canakinumab a été administré aux patients atteints de FMF sous forme de monothérapie ou en association à la colchicine.
1re partie: les patients de chaque cohorte âgés d'au moins 2 ans sont entrés dans une phase préalable de 12 semaines, au cours de laquelle l'apparition de leurs poussées inflammatoires a été examinée.
2e partie: les patients avec poussées inflammatoires ont été randomisés dans une phase de traitement en double aveugle et contrôlée par placebo sur 16 semaines, au cours de laquelle ils ont reçu toutes les 4 semaines soit 150 mg d'ILARIS (2 mg/kg pour les patients de ≤40 kg) par voie sous-cutanée (s.c.), soit un placebo.
3e partie: les patients ayant terminé la phase de traitement de 16 semaines et ayant été classés comme répondeurs à ce traitement ont été randomisés une nouvelle fois dans une phase de privation en double aveugle de 24 semaines, au cours de laquelle ils ont reçu toutes les 8 semaines soit 150 mg d'ILARIS (2 mg/kg pour les patients de ≤40 kg) s.c., soit un placebo.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité durant la phase de traitement randomisée (2e partie) était composé de la proportion des patients répondant au traitement dans chaque cohorte, dont l'indice des poussées de la maladie au jour 15 avait diminué et qui n'avaient plus subi de poussée durant le reste de la période des 16 semaines de traitement. Le recul de l'indice des poussées de la maladie était défini par un score d'activité de la maladie < 2 («maladie minimale ou absence de maladie») selon l'appréciation globale par le médecin (Physician's Global Assessment, PGA) et par une CRP dans les limites de la norme (≤10 mg/l) ou une réduction de ≥70% par rapport à la valeur initiale. Une nouvelle poussée était définie par un score PGA ≥2 («maladie légère, modérée ou sévère») et une CRP ≥30 mg/l. Les critères d'évaluation secondaires, tous basés sur les observations à la semaine 16 (fin de la 2e partie), comprenaient la proportion des patients dont le score PGA était < 2, la proportion des patients en rémission sérologique (définie par une CRP ≤10 mg/l) et la proportion des patients avec normalisation des taux sériques de SAA (définie par une SAA ≤10 mg/l).
Pour le critère d'évaluation principal de l'efficacité, ILARIS s'est avéré supérieur au placebo dans les trois cohortes pour la proportion des patients avec diminution de l'indice de poussées de la maladie au jour 15 et exempts de nouvelle poussée pendant le reste de la période de traitement de 16 semaines. ILARIS a également démontré une efficacité supérieure par rapport au placebo dans les 3 cohortes en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires PGA < 2 et CRP ≤10 mg/l. À la semaine 16, des proportions plus élevées de patients sous ILARIS présentaient des taux de SAA normalisés (≤10 mg/l) versus placebo dans les 3 cohortes, une différence statistiquement significative ayant cependant été observée chez les patients avec TRAPS (les résultats de l'étude figurent dans le tableau 4 ci-dessous).
Tableau 4 Tableau récapitulatif de l'efficacité dans la phase de traitement randomisée et contrôlée par placebo (2e partie) de l'étude pivot de phase III

Titration
Durant la 2e partie, les patients traités par ILARIS avec persistance de l'activité de la maladie ont reçu au cours du premier mois une dose supplémentaire de 150 mg (ou 2 mg/kg pour les patients de ≤40 kg). Cette dose supplémentaire pouvait être administrée dès 7 jours après la dose initiale. Ce traitement à doses augmentées de 300 mg (ou 4 mg/kg pour les patients de ≤40 kg) toutes les 4 semaines a été maintenu chez tous les patients ayant bénéficié de cette titration.
L'augmentation des doses a amélioré le contrôle des poussées dans les 3 cohortes. Dans une analyse exploratoire du critère d'évaluation principal, la proportion des répondeurs a pu continuer à être améliorée dans les 3 cohortes lorsque les patients sous ILARIS ont bénéficié au cours du premier mois d'une titration à la dose de 300 mg (ou 4 mg/kg pour les patients avec poids corporel ≤40 kg) toutes les 4 semaines.
Amélioration de l'appréciation globale par le médecin (PGA) au cours du temps
Des améliorations rapides et durables du score d'activité de la maladie PGA ont été observées dans les 3 cohortes chez les patients randomisés dans le groupe ILARIS 150 mg toutes les 4 semaines. Une forte proportion de patients a passé dès le jour 15 d'une activité de la maladie «modérée» ou «sévère» (PGA > 2) à «aucune» ou «minimale» (PGA < 2) et cette réponse s'est maintenue jusqu'à la fin de la 2e partie de l'étude.
Indice d'activité de la maladie autoimmune (Auto-inflammatory disease activity index score, AIDAI)
L'indice AIDAI est déterminé quotidiennement à partir du journal du patient et est constitué des 12 composantes suivantes: fièvre ≥38 °C, symptômes généraux, douleurs abdominales, nausées/vomissements, diarrhées, céphalées, douleurs thoraciques, ganglions lymphatiques douloureux, arthralgies ou myalgies, gonflements articulaires, symptômes oculaires et éruption cutanée. Dans l'ensemble, on a observé une amélioration des résultats de l'AIDAI dans les 3 cohortes. À la semaine 2, on a constaté une diminution de la valeur moyenne de l'AIDAI par rapport à la valeur initiale chez les patients randomisés dans le groupe de traitement ILARIS 150 mg toutes les 4 semaines et cette réduction s'est maintenue jusqu'à la semaine 16.
Délai jusqu'à la résolution de la fièvre
Le délai moyen jusqu'à la résolution de l'état fébrile était raccourci de 1 à 1,5 jour chez les patients des 3 cohortes randomisés dans le groupe ILARIS 150 mg toutes les 4 semaines versus placebo.
Mesures de la qualité de vie en lien avec la santé
Forme abrégée du questionnaire de santé (Short Form Health Survey, SF-12)
Les mesures basées sur le SF-12 reposaient sur 12 questions relevant de 8 scores partiels (fonctions corporelles, douleurs, santé générale et psychique, vitalité, fonction sociale, santé physique et émotionnelle). Les scores partiels ont été réunis chez les patients de 18 ans et plus en un score global des composantes physiques (physical-component summary score, PCS) et en un score global des composantes psychiques (mental-component summary score, MCS). On a globalement observé à la semaine 16 une augmentation dans les 3 cohortes des scores PCS et MCS médians.
Questionnaire de santé pour les enfants – formulaire pour les parents 50 (Child Health Questionnaire-Parent Form 50, CHQ-PF50)
Le CHQ-PF50, formé de 2 scores globaux des composantes physiques et psychiques, a été utilisé pour évaluer l'influence du TRAPS, du HIDS/MKD et de la FMF sur la qualité de vie des enfants vue par les parents. Une augmentation des deux scores a été observée globalement dans les 3 cohortes à la semaine 16.
Patients pédiatriques
Deux patients avec HIDS/MKD non randomisés âgés de > 28 jours et < 2 ans sont parvenus au jour 15 à une résolution de l'indice des poussées fébriles. L'un des patients non randomisés n'a par ailleurs pas subi de nouvelle poussée fébrile jusqu'à la fin de la 2e partie de l'étude. Ce patient a également atteint tous les critères d'évaluation secondaires à la fin de la 2e partie de l'étude. L'autre patient non randomisé a interrompu son traitement par ILARIS à la suite d'un événement indésirable survenu durant la 2e partie.
Des patients de 2 groupes ont été inclus dans la 3e partie de l'étude:
Groupe re-randomisé: des patients ayant achevé la phase de traitement de 16 semaines avec ILARIS et ayant été classés comme répondeurs au cours de la 2e partie ont été re-randomisés dans une phase de privation en double aveugle de 24 semaines et traités par une dose de 150 mg d'ILARIS s.c. (2 mg/kg pour les patients de ≤40 kg) ou un placebo toutes les 8 semaines.
Patients en protocole ouvert: (1) patients classés comme non-répondeurs au cours de la 2e partie, (2) patients japonais atteints de FMF avec mutations non exon 10 de la 2e partie, (3) patients âgés de > 28 jours à < 2 ans de la 2e partie et (4) patients avec TRAPS ayant participé précédemment à d'autres essais cliniques et entrés directement dans la 3e partie de l'étude. Tous les patients en protocole ouvert ont reçu 150 mg d'ILARIS s.c. (2 mg/kg pour les patients de ≤40 kg) ou 300 mg d'ILARIS s.c. (4 mg/kg pour les patients de ≤40 kg) ou un placebo toutes les 8 semaines.
Groupe re-randomisé de la 3e partie:
Jusqu'à la fin de la 3e partie (semaine 40), la proportion des patients répondeurs (autrement dit la proportion des patients sans poussée [PGA ≥2 et CRP ≥30 mg/l] n'ayant pas interrompu le traitement pendant toute la durée de la 3e partie de l'étude) du groupe re-randomisé des 3 cohortes des patients sous canakinumab 150 mg avec un intervalle posologique allongé (toutes les 8 semaines) était numériquement supérieure à celle des patients sous placebo [FMF: 7 patients sur 9 (77,8%) sous ILARIS versus 3 patients sur 10 (30,0%) sous placebo, TRAPS: 3 patients sur 4 (75,0%) sous ILARIS versus 2 patients sur 5 (40,0%) sous placebo, HIDS/MKD: 3 patients sur 6 (50,0%) sous ILARIS versus 1 patient sur 7 (14,0%) sous placebo].
De tous les patients randomisés dans le groupe ILARIS et ayant reçu 150 mg d'ILARIS toutes les 8 semaines, 2 patients avec FMF sur 9 (22,2%), 1 patient avec TRAPS sur 4 (25,0%) et 3 patients avec HIDS/MKD sur 6 (50,0%) sont restés jusqu'à la fin de la 3e partie sous une dose de 150 mg toutes les 4 semaines.
De tous les patients randomisés dans le groupe placebo, 1 patient avec FMF sur 10 (10,0%), 2 patients avec TRAPS sur 5 (40,0%) et 1 patient avec HIDS sur 7 (14,3%) sont restés jusqu'à la fin de la 3e partie de l'étude sous 150 mg toutes les 8 semaines; 6 patients sur 10 (60,0%) avec FMF, 0 patient sur 5 (0%) avec TRAPS et 3 patients sur 7 (42,9%) avec HIDS sous 150 mg toutes les 4 semaines; 0 patient sur 10 (0%) avec FMF, 0 patient sur 5 (0%) avec TRAPS et 1 patient sur 7 (14,3%) avec HIDS sous 300 mg toutes les 4 semaines.
Patients re-randomisés et en protocole ouvert (résultats combinés):
De tous les patients inclus dans la 3e partie (re-randomisés et en protocole ouvert), 61 souffraient de FMF, 60 de TRAPS et 67 de HIDS/MKD.
De tous les patients inclus dans la 3e partie (patients ayant reçu 150 mg toutes les 8 semaines, 300 mg toutes les 8 semaines ou un placebo), 17 patients sur 61 (27,9%) avec FMF, 4 patients sur 60 (6,7%) avec TRAPS, 15 patients sur 67 (22,3%) avec HIDS/MKD ont reçu 150 mg toutes les 4 semaines; 5 patients sur 61 (8,2%) avec FMF, 16 patients sur 60 (26,7%) avec TRAPS, 16 patients sur 67 (23,9%) avec HIDS/MKD ont reçu 300 mg toutes les 8 semaines; 6 patients sur 61 (9,8%) avec FMF, 5 patients sur 60 (8,3%) avec TRAPS, 19 patients sur 67 (28,4%) avec HIDS/MKD ont reçu 300 mg toutes les 4 semaines pour maintenir la réponse (absence de nouvelle poussée).
Aucun nouvel événement relatif à la sécurité n'a été annoncé jusqu'à la semaine 40 chez les patients sous ILARIS, quelle que soit la dose totale.
Maladie de Still (AJIS et MSA)
AJIS
L'efficacité d'ILARIS dans le traitement de l'AJIS active a été examinée dans le cadre de deux études pivot de phase III (G2305 et G2301). Les patients inclus étaient âgés de 2 à < 20 ans (âge moyen 8,5 ans et durée moyenne de la maladie 3,5 ans à l'inclusion) et avaient une maladie active (définie par ≥2 articulations avec arthrite active, fièvre et un taux de CRP élevé). Les patients ont pu poursuivre le traitement en cours par le méthotrexate, des corticostéroïdes et/ou des AINS à une posologie constante (à l'exception d'une réduction de la dose de corticoïdes dans l'étude G2301)
Étude G2305
L'étude G2305 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 4 semaines, évaluant l'efficacité à court terme d'ILARIS chez 84 patients randomisés pour recevoir une dose unique de 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg) d'ILARIS ou de placebo. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu au jour 15 une amélioration d'au moins 30% des critères de réponses pédiatriques de l'American College of Rheumatology (ACR) adaptés pour inclure l'absence de fièvre. Le traitement par ILARIS a amélioré tous les scores de réponses de l'ACR pédiatrique par rapport au placebo aux jours 15 et 29 (tableau 5).
Tableau 5 Réponse ACR pédiatrique et statut de la maladie aux jours 15 et 29

La différence entre les traitements pour tous les scores ACR était significative (p ≤0,0001)
Les résultats pour les critères d'évaluation de la réponse ACR pédiatrique adaptée, incluant les composantes systémiques et arthritiques étaient cohérents avec les résultats de la réponse ACR globale. Au jour 15, la modification médiane du nombre d'articulations atteintes d'arthrite active et de limitation de la mobilité par rapport à l'inclusion était respectivement de -67% et de -73% sous ILARIS (N = 43) par rapport à la modification médiane respectivement de 0% et de 0% sous placebo (N = 41). La modification moyenne de l'évaluation de la douleur par le patient (échelle visuelle analogique de 0 à 100 mm) au jour 15 se situait à -50,0 mm pour Ilaris (N = 43) par rapport à +4,5 mm avec le placebo (N = 25). La modification moyenne de l'évaluation de la douleur chez les patients traités par ILARIS au jour 29 était cohérente avec les résultats précédents.
Étude G2301
L'étude G2301 était une étude de privation randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de prévention des poussées par ILARIS. L'étude était composée de deux parties avec deux critères d'évaluation principaux indépendants (succès de la réduction des doses de corticoïdes et délai de survenue d'une poussée). Dans la 1re partie (en ouvert), 177 patients ont été inclus et ont reçu 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg) d'ILARIS, administrés toutes les 4 semaines pendant une durée allant jusqu'à 32 semaines. Dans la 2e partie (en double aveugle), les patients ont reçu soit 4 mg/kg d'ILARIS soit un placebo toutes les 4 semaines jusqu'à la survenue de 37 poussées.
Réduction de la dose de corticoïdes
Sur un total de 128 patients inclus dans la 1re phase et qui prenaient des corticoïdes, 92 patients ont tenté de réduire la dose de corticoïdes. Cinquante-sept (62%) des 92 patients qui ont tenté une réduction ont réussi à réduire leur dose de corticoïdes et 42 patients (46%) ont arrêté les corticoïdes.
Délai de survenue d'une poussée
Le risque d'une poussée pour les patients qui ont participé à la 2e partie était réduit de 64% par rapport au groupe placebo (Hazard Ratio de 0,36; IC à 95%: 0,17 à 0,75; p = 0,0032). Soixante-trois des 100 patients inclus dans la 2e partie n'ont eu aucune poussée pendant la phase d'observation (jusqu'à un maximum de 80 semaines), qu'ils aient été randomisés sous placebo ou canakinumab.
Résultats relatifs à la santé et à la qualité de vie dans les études G2305 et G2301
Le traitement par ILARIS a entraîné des améliorations cliniquement significatives des capacités physiques et de la qualité de vie des patients. Dans l'étude G2305, l'amélioration moyenne des scores du questionnaire Childhood Health Assessment était de 0,69 sous ILARIS vs placebo (Least Square Means; p = 0,0002), ce qui représente 3,6 fois la différence minimale cliniquement pertinente de 0,19. L'amélioration moyenne du début à la fin de la 1re partie de l'étude G2301 était de 0,88 (79%). Dans l'étude G2305, des améliorations statistiquement significatives des scores PF50 du Questionnaire Child Health en faveur d'ILARIS vs placebo ont été constatées (bien-être physique p = 0,0012; bien-être psychosocial p = 0,0017).
Analyse d'efficacité poolée
Les données des 12 premières semaines de traitement par ILARIS dans les études G2305, G2301 et de l'étude d'extension ont été rassemblées afin d'évaluer le maintien de l'efficacité. Ces données ont montré des améliorations de la réponse ACR pédiatrique adaptée et de ses composants entre l'inclusion et la semaine 12 similaires à celles observées dans l'étude contrôlée contre placebo (G2305). À la semaine 12, les réponses ACR pédiatriques adaptées 30, 50, 70, 90 et 100 étaient de 70%, 69%, 61%, 49% et 30% respectivement; 28% des patients présentaient une maladie inactive (N = 178).
Étude G2301E1
L'efficacité observée dans les études G2305 et G2301 s'est maintenue dans l'étude d'extension à long terme en ouvert G2301E1.
Étude G2306
L'étude G2306 était une étude ouverte visant à évaluer le maintien de la réponse au traitement avec une réduction de la dose d'ILARIS (2 mg/kg toutes les 4 semaines) ou avec une prolongation de l'intervalle entre les doses (4 mg/kg toutes les 8 semaines) chez les patients atteints d'AJIS ayant reçu ILARIS 4 mg/kg toutes les 4 semaines. 75 patients âgés de 2 à 22 ans ayant pu maintenir le statut d'une maladie inactive (rémission clinique) pendant au moins 6 mois consécutifs sous monothérapie par canakinumab, y compris les patients ayant pu maintenir le statut d'une maladie inactive malgré l'interruption de l'administration concomitante de corticoïdes et/ou de méthotrexate pendant au moins 4 semaines, ont été randomisés et ont reçu ILARIS 2 mg/kg toutes les 4 semaines (N = 38) ou ILARIS 4 mg/kg toutes les 8 semaines (N = 37). Après 24 semaines, 71% (27/38) des patients ayant reçu la dose réduite (2 mg/kg toutes les 4 semaines) et 84% (31/37) des patients ayant bénéficié de la prolongation de l'intervalle entre les doses (4 mg/kg toutes les 8 semaines) ont pu maintenir le statut d'une maladie inactive pendant 6 mois.
D'autres mesures de réduction de la dose ont été des critères d'évaluation exploratoires de cette étude. Parmi les patients se trouvant en rémission clinique ayant continué une réduction supplémentaire de la dose (1 mg/kg toutes les 4 semaines) ou une prolongation supplémentaire de l'intervalle entre les doses (4 mg/kg toutes les 12 semaines), 93% (26/28) et 91% (30/33) des patients respectivement ont pu maintenir le statut d'une maladie inactive pendant 6 mois. Les patients ayant pu maintenir le statut d'une maladie inactive pendant 6 mois supplémentaires avec ce faible schéma posologique ont pu arrêter ILARIS. Au total, 33% (25/75) des patients randomisés dans les bras de la réduction de la dose ou de la prolongation de l'intervalle entre les doses ont pu arrêter le traitement par ILARIS et maintenir le statut d'une maladie inactive pendant 6 mois. La fréquence des effets secondaires dans les deux bras de traitement était similaire à celle observée chez les patients ayant été traités toutes les 4 semaines par ILARIS 4 mg/kg.
MSA
La preuve de l'efficacité repose principalement sur l'extrapolation des données qui ont été recueillies chez les patients atteints d'AJIS. Dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo (GDE01T) menée auprès de 36 patients (âgés de 22 à 70 ans), des différences numériques concernant les critères d'efficacité similaires à celles observées chez les patients atteints d'AJIS ont été observées entre les patients atteints de MSA sous un traitement supplémentaire par canakinumab et les patients ayant reçu un traitement supplémentaire par placebo. Dans l'étude GDE01T, une proportion plus élevée de patients atteints de MSA traités par du canakinumab 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg maximum) toutes les 4 semaines (12/18, 66,7%) a obtenu une amélioration cliniquement pertinente de l'activité de la maladie à la semaine 12 par rapport aux patients traités par placebo (7/17, 41,2%), une amélioration du score d'activité de la maladie (Disease Activity Score, DAS-28) supérieure à 1,2 ayant été mesurée.
Immunogénicité
Des anticorps dirigés contre ILARIS ont été trouvés chez environ 1,5% et 3% des patients respectivement atteints de CAPS ou d'AJIS sous traitement par ILARIS. La plupart des études cliniques concernant l'AJIS ont utilisé un procédé sensible par pontage (Bridging Assay). Aucun anticorps neutralisant n'a été détecté. Aucune corrélation apparente entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou les effets indésirables n'a été observée.
Aucun cas d'anticorps anti-ILARIS n'a été rapporté sur 16 semaines de traitement chez les patients atteints de TRAPS, HIS/MKD ou FMF à des doses de 150 mg et 300 mg.

Pharmacocinétique

Absorption
Chez les patients adultes atteints de CAPS, les concentrations sériques maximales (Cmax) de canakinumab étaient atteintes 7 jours environ après l'administration par voie sous-cutanée d'une dose unique de 150 mg. La demi-vie terminale moyenne était de 26 jours. La valeur moyenne de la Cmax et de l'ASCinf après l'administration par voie sous-cutanée d'une dose unique de 150 mg chez un patient adulte type (70 kg) atteint de CAPS était de 15,9 μg/ml et de 708 μg*j/ml. La biodisponibilité absolue du canakinumab administré par voie sous-cutanée a été estimée à 66%.
Les paramètres d'exposition (tels que l'ASC et la Cmax) ont augmenté proportionnellement à la dose dans l'intervalle de doses comprises entre 0,3 et 10,0 mg/kg en perfusion intraveineuse ou de 150 à 600 mg en injection sous-cutanée. Les valeurs de l'exposition prédite à l'état d'équilibre (Cmin,ee, Cmax,ee, ASCee,8s) après la prise sous-cutanée de 150 mg (respectivement 2 mg/kg) toutes les 8 semaines étaient légèrement plus élevées dans la catégorie de poids 40–70 kg (6,6 μg/ml, 24,3 μg/ml, 767 μg*j/ml) que dans la catégorie de poids < 40 kg (4,0 μg/ml, 19,9 μg/ml, 566 μg*j/ml) et > 70 kg (4,6 μg/ml, 17,8 μg/ml, 545 μg*j/ml). Le rapport d'accumulation attendu s'élevait à 1,3 fois après 6 mois d'administration sous-cutanée de 150 mg de canakinumab toutes les 8 semaines.
Distribution
Le canakinumab se lie à l'IL-1 bêta sérique. Le volume de distribution (Vee) du canakinumab varie en fonction du poids corporel. Il a été estimé à 6,2 l pour un patient atteint de CAPS pesant 70 kg et à 5,0 l chez un patient atteint d'un syndrome de fièvre périodique (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) et d'un poids corporel de 55 kg.
Métabolisme
Sans objet
Élimination
La clairance (CL) du canakinumab dépendait du poids corporel et a été estimée à 0,17 l/jour pour un patient de 70 kg atteint de CAPS sévère, à 0,14 l/jour chez un patient atteint d'un syndrome de fièvre périodique (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) et d'un poids corporel de 55 kg et à 0,11 l/jour pour un patient de 33 kg atteint d'AJIS sévère. Après prise en compte des différences de poids corporel, aucune différence cliniquement significative des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab n'a été observée entre les patients atteints de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et ceux atteints d'AJIS.
Aucun indice ne suggérait une accélération de la clairance ou des modifications dans le temps des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab en cas d'administrations répétées. Après correction pour tenir compte du poids corporel, aucune différence pharmacocinétique liée au sexe ou à l'âge n'a été observée.
Enfants et adolescents
Les concentrations sériques maximales de canakinumab ont été atteintes, chez les patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus, entre 2 et 7 jours après l'administration par voie sous-cutanée d'une dose unique de 150 mg ou de 2 mg/kg. La demi-vie terminale, qui variait entre 22,9 et 25,7 jours, était comparable aux propriétés pharmacocinétiques observées chez l'adulte. Sur la base de l'analyse d'un modèle de pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du canakinumab chez les enfants âgés de 2 à < 4 ans est identique à celle chez les enfants de 4 ans et plus.
Dans les syndromes de fièvre périodique (TRAPS, HIDS/MKD, FMF), les concentrations minimales (trough) des paramètres d'exposition étaient comparables à travers les groupes d'âge de 2 à < 20 ans après l'administration sous-cutanée de canakinumab à raison de 2 mg/kg toutes les 4 semaines.
Maladie de Still (AJIS et MSA)
La biodisponibilité chez les patients atteints d'AJIS n'a pas été estimée de manière indépendante. La clairance par kg de poids corporel (CL/F par kg) était comparable entre la population atteinte d'AJIS et la population atteinte de CAPS (0,004 l/j par kg). Le volume de distribution par kg (V/F par kg) était de 0,14 l/kg. Après prise en compte des différences de poids corporel, aucune différence cliniquement significative des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab n'a été observée entre les patients atteints de CAPS et ceux atteints d'AJIS. Les rares données pharmacocinétiques (PK) recueillies chez des patients atteints de MSA suggèrent une pharmacocinétique semblable à celle de l'AJIS et des autres populations de patients.
Après administration répétée de 4 mg/kg toutes les 4 semaines, le rapport d'accumulation du canakinumab s'élevait à 1,6 fois chez les patients atteints d'AJIS. L'état d'équilibre a été atteint après 110 jours. La valeur prédictive (± écart type) de la Cmin,ee, Cmax,ee et ASCee,4s était de respectivement 14,7 ± 8,8 μg/ml, 36,5 ± 14,9 μg/ml et 696,1 ± 326,5 μg*j/ml.
L'ASCee,4s dans chaque groupe d'âge était de 692, 615, 707 et 742 µg*j/ml pour les groupes d'âge respectifs de 2–3, 4–5, 6–11 et 12–19 ans. Après stratification en fonction du poids, une exposition moyenne inférieure (30–40%) a été observée avec une Cmin,ee (11,4 vs 19 µg/ml) et une ASCee (594 vs 880 µg*j/ml) dans la catégorie de poids la plus basse (≤40 kg) par rapport à la catégorie de poids la plus élevée (> 40 kg).
Enfants et adolescents
Il a été estimé que le taux d'absorption sous-cutanée diminuait avec l'âge et il semblait être le plus rapide chez les patients les plus jeunes. En conséquence, le Tmax était plus court (3,6 jours) chez les patients atteints d'AJIS les plus jeunes (2–3 ans) par rapport aux patients atteints d'AJIS plus âgés (12–19 ans; Tmax 6 jours). La biodisponibilité (ASCee) n'était pas concernée.
La pharmacocinétique des populations pédiatriques atteintes de CAPS, de syndrome de fièvre périodique (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) et d'AJIS est similaire.

Données précliniques

Les données non cliniques, fondées sur la recherche de réactions croisées, sur la répétition des doses, sur l'immunotoxicité et sur des études de toxicité de reproduction ou de toxicité juvénile menées avec le canakinumab ou avec un anticorps murin anti-IL-1 bêta de souris, n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'être humain.
Le canakinumab se liant avec une affinité comparable à l'IL-1 bêta d'un singe, l'ouistiti commun (C. jacchus), et à l'IL-1 bêta humaine, la sécurité d'emploi du canakinumab a été étudiée chez ce singe. Administré deux fois par semaine pendant une durée pouvant aller jusqu'à 26 semaines, le canakinumab n'a pas entraîné d'effets indésirables chez le singe; de même, aucun effet indésirable n'a été observé chez des femelles gravides au cours d'une étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal. Les concentrations plasmatiques bien tolérées par les animaux ont été au moins 42 fois (Cmax) et 78 fois (ASCmoy) supérieures aux concentrations plasmatiques observées chez des patients pédiatriques atteints de CAPS et traités par voie sous-cutanée par des doses cliniques de canakinumab allant jusqu'à 8 mg/kg toutes les 8 semaines, et au moins 29 fois (Cmax) et 48 fois (ASCmoy) supérieures aux concentrations plasmatiques observées chez des patients adultes atteints de CAPS et traités par voie sous-cutanée par des doses cliniques de canakinumab allant jusqu'à 600 mg toutes les 8 semaines. Dans ces études également, il n'a pas été possible de détecter des anticorps dirigés contre le canakinumab. L'application de canakinumab sur des tissus humains normaux n'a montré aucune réactivité tissulaire croisée non spécifique.
La carcinogénicité du canakinumab n'a pas fait l'objet d'études spécifiques.
L'administration pendant l'organogenèse au cours d'une étude de toxicité pour le développement embryo-fœtal chez des femelles d'ouistiti commun gravides n'a mis en évidence aucune toxicité maternelle, aucune embryotoxicité et aucune tératogénicité du canakinumab. En outre, le canakinumab, administré en fin de gestation, au cours de la mise bas et pendant l'allaitement, n'a pas entraîné d'effets indésirables sur la croissance fœtale ou néonatale (voir «Grossesse, Allaitement»).
Au cours d'une série complète d'études de toxicité de reproduction et de toxicité juvénile menées chez des souris, aucun effet indésirable n'a été observé après administration d'un anticorps murin anti-IL-1 bêta de souris. Les doses utilisées dans ces études étaient plus élevées que la dose maximale de suppression de l'activité de l'IL-1 bêta.
Une étude immunotoxicologique menée chez des souris avec un anticorps murin anti-IL-1 bêta de souris a montré que la neutralisation de l'IL-1 bêta n'avait aucun effet sur les paramètres immunologiques et que la fonction immunitaire de ces souris n'était pas affectée.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage et l'étiquette.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver le flacon scellé au réfrigérateur (2–8 °C).
Ne pas congeler.
Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.
ILARIS doit être conservé hors de portée et de vue des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La solution est claire à opalescente, incolore à légèrement brun-jaunâtre et pratiquement dépourvue de particules visibles. N'utilisez pas la solution si vous observez des particules visibles.
La solution injectable d'ILARIS 150 mg/1 ml est livrée dans un flacon à usage unique. Les restes de solution injectable non utilisés et les déchets doivent être éliminés conformément aux directives locales.
Réchauffez le flacon pour qu'il atteigne la température ambiante.
Aspirez avec précaution le volume correspondant à la dose à administrer à l'aide d'une aiguille de gauge correspondante et d'une seringue de 1 ml. La solution est injectée en sous-cutané à l'aide d'une aiguille 27 G × 0,5”. Utilisez la solution immédiatement après avoir transpercé le flacon.
Il convient d'éviter d'injecter dans des tissus cicatriciels, sous peine d'une exposition d'ILARIS éventuellement insuffisante.

Numéro d’autorisation

66 191 (Swissmedic)

Présentation

Emballage contenant 1 flacon de 150 mg/ml de solution injectable [A].

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Août 2021