Propriétés/Effets

Code ATC
L04AC08
Mécanisme d'action
Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain dirigé contre l'interleukine-1 bêta (IL-1 bêta ) humaine de l'isotype IgG1/kappa. Le canakinumab se lie spécifiquement et avec une affinité élevée à l'IL-1 bêta humaine, dont il neutralise l'activité biologique par l'inhibition de son interaction avec les récepteurs IL-1. Il empêche ainsi l'activation de gènes induite par l'IL-1 bêta et la production de médiateurs de l'inflammation tels que l'interleukine-6 ou la cyclo-oxygénase-2.
Pharmacodynamique
La production excessive d'IL-1 bêta lors de maladies inflammatoires provoque une inflammation locale ou systémique, une augmentation de la production de marqueurs de l'inflammation, à savoir la protéine C-réactive (CRP) ou l'amyloïde sérique A (SAA), ainsi que de la fièvre.
CAPS
Les patients atteints de CAPS, chez qui la surproduction incontrôlée d'IL-1 bêta se traduit par de la fièvre, de la fatigue, des éruptions cutanées, de l'arthrite, une leucocytose prononcée, principalement due à une augmentation des neutrophiles ainsi qu'une augmentation des plaquettes et des protéines de la phase aiguë, présentent une réponse rapide au traitement par le canakinumab. Après un traitement par le canakinumab, les taux de CRP et de SAA se sont rapidement normalisés, de même que la leucocytose et l'hyperplaquettose.
Maladie de Still (AJIS et MSA)
La maladie de Still est une affection auto-inflammatoire sévère médiée par le système immunitaire inné via des cytokines pro-inflammatoires, dont l'une des principales est l'interleukine 1 bêta (IL-1 bêta).
Les manifestations habituelles de l'AJIS et de la MSA comprennent notamment de la fièvre, des éruptions cutanées, une hépatosplénomégalie, une lymphadénopathie, une polysérosite et une arthrite. Le traitement par le canakinumab a induit une amélioration rapide et prolongée aussi bien articulaire que systémique de l'AJIS et une diminution significative du nombre d'articulations inflammatoires, la résolution rapide de la fièvre et une réduction des protéines de la phase aiguë chez la plupart des patients (voir «Efficacité clinique»).
Efficacité clinique
CAPS
L'efficacité et la sécurité du canakinumab ont été démontrées chez des patients présentant des CAPS de différents degrés de sévérité et de phénotypes différents (y compris FCAS/UFF, SMW, et NOMID/CINCA).
Lors d'une étude de phase I/II chez des patients âgés de 4–51 ans, l'effet du traitement par le canakinumab a été rapidement perceptible, entraînant une disparition ou une amélioration cliniquement significative des symptômes dès le premier jour après l'administration. Les paramètres de laboratoire tels qu'une CRP ou une SAA élevée ou l'augmentation des neutrophiles et des plaquettes se sont normalisés en l'espace de quelques jours après l'injection de canakinumab.
L'étude pivot a consisté en un essai multicentrique de 48 semaines en trois parties chez des patients âgés de 9 à 74 ans avec SMW, se caractérisant par des mutations NLRP3/CIAS1: une période ouverte de 8 semaines (1re partie), une période de privation randomisée en double aveugle contre placebo d'une durée de 24 semaines (2e partie), suivie d'une période ouverte de 16 semaines (3e partie). L'étude avait pour objectif d'évaluer l'efficacité, la sécurité et la tolérance du canakinumab chez des patients atteints de CAPS.
1re partie: une réponse complète, tant clinique que par les biomarqueurs (définie par la combinaison d'une évaluation médicale globale de la maladie auto-inflammatoire et de l'affection cutanée ≤ minimale d'une part et, d'autre part, de taux de CRP ou de SAA < 10 mg/l), au canakinumab a été observée chez 97% des patients, la réponse se manifestant au cours des 7 jours suivant le début du traitement. Des améliorations significatives ont été mises en évidence à l'évaluation clinique médicale de l'activité auto-inflammatoire de la maladie: évaluation médicale globale de l'activité auto-inflammatoire de la maladie, évaluation de l'affection cutanée (éruption urticarienne), arthralgies, myalgies, céphalées/migraine, conjonctivite, fatigue/malaise, évaluation d'autres symptômes d'accompagnement et évaluation par les patients de leurs symptômes.
2e partie: au cours de la période de privation de l'étude pivot, le critère d'évaluation principal était le recul/l'aggravation de la maladie: une augmentation de l'activité de la maladie n'a été observée chez aucun (0%) des patients randomisés pour recevoir du canakinumab, contre 81% des patients ayant reçu le placebo après randomisation.
3e partie: les patients qui avaient reçu le placebo lors de la 2e partie et qui ont à nouveau reçu du canakinumab pendant cette période ouverte ont également présenté une amélioration clinique et sérologique significative de l'activité de la maladie, comparable à celle constatée chez les patients ayant bénéficié d'un traitement ininterrompu par le canakinumab.
Deux études à long terme de phase III, ouvertes, non contrôlées, ont été réalisées.
Dans une étude sur la sécurité, la tolérance et l'efficacité du canakinumab chez des patients atteints de CAPS, la durée totale du traitement a été comprise entre 6 mois et 2 ans. L'autre étude réalisée chez des patients japonais atteints de CAPS a duré 24 semaines avec une phase d'extension allant jusqu'à 48 semaines. L'objectif principal était de déterminer le pourcentage de patients sans récidive à la semaine 24, y compris celui des patients ayant reçu une dose plus élevée.
Dans l'analyse d'efficacité des deux études considérées conjointement, 65,6% des patients non prétraités par le canakinumab ont présenté une réponse complète avec 150 mg ou 2 mg/kg et 85,2% des patients ont présenté une réponse complète dans tous les groupes de doses. 43,8% des patients traités par 600 mg ou 8 mg/kg (ou plus) ont présenté une réponse complète. Les patients âgés de 2 à < 4 ans ont été moins nombreux (57,1%) que les patients pédiatriques plus âgés et les patients adultes à obtenir une réponse complète. Chez les patients ayant présenté une réponse complète, la réponse sans récidive a persisté chez 89,3% des patients.
Chez la majorité des patients, les marqueurs de l'inflammation CRP et SAA se sont normalisés dans un délai de huit jours de traitement. Des valeurs normales moyennes de CRP et de SAA ont été constatées pendant toute la durée de l'étude pivot chez les patients ayant été traités de manière continue par canakinumab. Après interruption du canakinumab en 2e partie, les valeurs de CRP et de SAA sont revenues à des valeurs anormales et ont pu à nouveau être normalisées par la reprise du traitement par canakinumab dans la 3e partie. Les courbes de normalisation de CRP et de SAA étaient similaires. Chez les patients avec réponse clinique complète et infection systémique synchrone, une élévation des valeurs de CRP a été observée (voir «Mises en garde et précautions»). C'est la raison pour laquelle les décisions thérapeutiques doivent comporter une évaluation clinique et pas seulement se baser sur les valeurs de CRP. La détermination de SAA ne sera pas considérée comme test de routine vu la disponibilité limitée.
Chez quelques patients traités dans des études cliniques par ILARIS et qui présentaient des altérations auditives préexistantes, une amélioration qualitative de l'audition a été observée. Les tests d'audition annuels (audiométrie tonale liminaire) peuvent de ce fait être utilisés pour contrôler l'impact du traitement sur le cours de la maladie. Lorsque les usages locaux courants le demandent, des tests d'audition plus rapprochés peuvent être conduits.
L'expérience acquise auprès de patients ayant obtenu une réponse complète après une augmentation de la posologie à 600 mg (8 mg/kg) toutes les 8 semaines suggère qu'une dose plus élevée que la posologie recommandée (150 mg ou 2 mg/kg chez les patients ≥15 kg et ≤40 kg) pourrait s'avérer bénéfique chez des patients n'ayant pas présenté une réponse complète ou chez qui une réponse complète n'a pas pu être maintenue.
Population pédiatrique
En tout, 69 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans ont participé aux études sur le canakinumab dans le traitement des CAPS (sept adolescents, traités par 150 mg, et huit enfants ≥15 kg et ≤40 kg traités par 2 mg/kg). Globalement, il n'y a pas eu de différences cliniquement significatives entre les patients pédiatriques et la population totale de patients atteints de CAPS (comprenant des patients adultes et pédiatriques, N = 194) en ce qui concerne l'efficacité, la sécurité et la tolérance du canakinumab. Chez la majorité des patients pédiatriques, une amélioration des symptômes cliniques et des marqueurs de l'inflammation (protéine amyloïde A sérique et CRP par ex.) a été obtenue.
TRAPS, HIDS/MKD et FMF
La sécurité et l'efficacité d'ILARIS dans le traitement du TRAPS, du HIDS/MKD et de la FMF ont été documentées par une seule étude pivot en quatre parties (N2301), constituée de trois cohortes de maladies distinctes avec inclusion de 185 patients âgés de > 28 jours.
Les patients avec FMF inclus dans l'étude présentaient soit une maladie active malgré la colchicine (résistance à la colchicine), soit ne toléraient pas la dose maximale efficace de colchicine. Durant l'étude, le canakinumab a été administré aux patients atteints de FMF sous forme de monothérapie ou en association à la colchicine.
1re partie: les patients de chaque cohorte âgés d'au moins 2 ans sont entrés dans une phase préalable de 12 semaines, au cours de laquelle l'apparition de leurs poussées inflammatoires a été examinée.
2e partie: les patients avec poussées inflammatoires ont été randomisés dans une phase de traitement en double aveugle et contrôlée par placebo sur 16 semaines, au cours de laquelle ils ont reçu toutes les 4 semaines soit 150 mg d'ILARIS (2 mg/kg pour les patients de ≤40 kg) par voie sous-cutanée (s.c.), soit un placebo.
3e partie: les patients ayant terminé la phase de traitement de 16 semaines et ayant été classés comme répondeurs à ce traitement ont été randomisés une nouvelle fois dans une phase de privation en double aveugle de 24 semaines, au cours de laquelle ils ont reçu toutes les 8 semaines soit 150 mg d'ILARIS (2 mg/kg pour les patients de ≤40 kg) s.c., soit un placebo.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité durant la phase de traitement randomisée (2e partie) était composé de la proportion des patients répondant au traitement dans chaque cohorte, dont l'indice des poussées de la maladie au jour 15 avait diminué et qui n'avaient plus subi de poussée durant le reste de la période des 16 semaines de traitement. Le recul de l'indice des poussées de la maladie était défini par un score d'activité de la maladie < 2 («maladie minimale ou absence de maladie») selon l'appréciation globale par le médecin (Physician's Global Assessment, PGA) et par une CRP dans les limites de la norme (≤10 mg/l) ou une réduction de ≥70% par rapport à la valeur initiale. Une nouvelle poussée était définie par un score PGA ≥2 («maladie légère, modérée ou sévère») et une CRP ≥30 mg/l. Les critères d'évaluation secondaires, tous basés sur les observations à la semaine 16 (fin de la 2e partie), comprenaient la proportion des patients dont le score PGA était < 2, la proportion des patients en rémission sérologique (définie par une CRP ≤10 mg/l) et la proportion des patients avec normalisation des taux sériques de SAA (définie par une SAA ≤10 mg/l).
Pour le critère d'évaluation principal de l'efficacité, ILARIS s'est avéré supérieur au placebo dans les trois cohortes pour la proportion des patients avec diminution de l'indice de poussées de la maladie au jour 15 et exempts de nouvelle poussée pendant le reste de la période de traitement de 16 semaines. ILARIS a également démontré une efficacité supérieure par rapport au placebo dans les 3 cohortes en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires PGA < 2 et CRP ≤10 mg/l. À la semaine 16, des proportions plus élevées de patients sous ILARIS présentaient des taux de SAA normalisés (≤10 mg/l) versus placebo dans les 3 cohortes, une différence statistiquement significative ayant cependant été observée chez les patients avec TRAPS (les résultats de l'étude figurent dans le tableau 4 ci-dessous).
Tableau 4 Tableau récapitulatif de l'efficacité dans la phase de traitement randomisée et contrôlée par placebo (2e partie) de l'étude pivot de phase III

Titration
Durant la 2e partie, les patients traités par ILARIS avec persistance de l'activité de la maladie ont reçu au cours du premier mois une dose supplémentaire de 150 mg (ou 2 mg/kg pour les patients de ≤40 kg). Cette dose supplémentaire pouvait être administrée dès 7 jours après la dose initiale. Ce traitement à doses augmentées de 300 mg (ou 4 mg/kg pour les patients de ≤40 kg) toutes les 4 semaines a été maintenu chez tous les patients ayant bénéficié de cette titration.
L'augmentation des doses a amélioré le contrôle des poussées dans les 3 cohortes. Dans une analyse exploratoire du critère d'évaluation principal, la proportion des répondeurs a pu continuer à être améliorée dans les 3 cohortes lorsque les patients sous ILARIS ont bénéficié au cours du premier mois d'une titration à la dose de 300 mg (ou 4 mg/kg pour les patients avec poids corporel ≤40 kg) toutes les 4 semaines.
Amélioration de l'appréciation globale par le médecin (PGA) au cours du temps
Des améliorations rapides et durables du score d'activité de la maladie PGA ont été observées dans les 3 cohortes chez les patients randomisés dans le groupe ILARIS 150 mg toutes les 4 semaines. Une forte proportion de patients a passé dès le jour 15 d'une activité de la maladie «modérée» ou «sévère» (PGA > 2) à «aucune» ou «minimale» (PGA < 2) et cette réponse s'est maintenue jusqu'à la fin de la 2e partie de l'étude.
Indice d'activité de la maladie autoimmune (Auto-inflammatory disease activity index score, AIDAI)
L'indice AIDAI est déterminé quotidiennement à partir du journal du patient et est constitué des 12 composantes suivantes: fièvre ≥38 °C, symptômes généraux, douleurs abdominales, nausées/vomissements, diarrhées, céphalées, douleurs thoraciques, ganglions lymphatiques douloureux, arthralgies ou myalgies, gonflements articulaires, symptômes oculaires et éruption cutanée. Dans l'ensemble, on a observé une amélioration des résultats de l'AIDAI dans les 3 cohortes. À la semaine 2, on a constaté une diminution de la valeur moyenne de l'AIDAI par rapport à la valeur initiale chez les patients randomisés dans le groupe de traitement ILARIS 150 mg toutes les 4 semaines et cette réduction s'est maintenue jusqu'à la semaine 16.
Délai jusqu'à la résolution de la fièvre
Le délai moyen jusqu'à la résolution de l'état fébrile était raccourci de 1 à 1,5 jour chez les patients des 3 cohortes randomisés dans le groupe ILARIS 150 mg toutes les 4 semaines versus placebo.
Mesures de la qualité de vie en lien avec la santé
Forme abrégée du questionnaire de santé (Short Form Health Survey, SF-12)
Les mesures basées sur le SF-12 reposaient sur 12 questions relevant de 8 scores partiels (fonctions corporelles, douleurs, santé générale et psychique, vitalité, fonction sociale, santé physique et émotionnelle). Les scores partiels ont été réunis chez les patients de 18 ans et plus en un score global des composantes physiques (physical-component summary score, PCS) et en un score global des composantes psychiques (mental-component summary score, MCS). On a globalement observé à la semaine 16 une augmentation dans les 3 cohortes des scores PCS et MCS médians.
Questionnaire de santé pour les enfants – formulaire pour les parents 50 (Child Health Questionnaire-Parent Form 50, CHQ-PF50)
Le CHQ-PF50, formé de 2 scores globaux des composantes physiques et psychiques, a été utilisé pour évaluer l'influence du TRAPS, du HIDS/MKD et de la FMF sur la qualité de vie des enfants vue par les parents. Une augmentation des deux scores a été observée globalement dans les 3 cohortes à la semaine 16.
Patients pédiatriques
Deux patients avec HIDS/MKD non randomisés âgés de > 28 jours et < 2 ans sont parvenus au jour 15 à une résolution de l'indice des poussées fébriles. L'un des patients non randomisés n'a par ailleurs pas subi de nouvelle poussée fébrile jusqu'à la fin de la 2e partie de l'étude. Ce patient a également atteint tous les critères d'évaluation secondaires à la fin de la 2e partie de l'étude. L'autre patient non randomisé a interrompu son traitement par ILARIS à la suite d'un événement indésirable survenu durant la 2e partie.
Des patients de 2 groupes ont été inclus dans la 3e partie de l'étude:
Groupe re-randomisé: des patients ayant achevé la phase de traitement de 16 semaines avec ILARIS et ayant été classés comme répondeurs au cours de la 2e partie ont été re-randomisés dans une phase de privation en double aveugle de 24 semaines et traités par une dose de 150 mg d'ILARIS s.c. (2 mg/kg pour les patients de ≤40 kg) ou un placebo toutes les 8 semaines.
Patients en protocole ouvert: (1) patients classés comme non-répondeurs au cours de la 2e partie, (2) patients japonais atteints de FMF avec mutations non exon 10 de la 2e partie, (3) patients âgés de > 28 jours à < 2 ans de la 2e partie et (4) patients avec TRAPS ayant participé précédemment à d'autres essais cliniques et entrés directement dans la 3e partie de l'étude. Tous les patients en protocole ouvert ont reçu 150 mg d'ILARIS s.c. (2 mg/kg pour les patients de ≤40 kg) ou 300 mg d'ILARIS s.c. (4 mg/kg pour les patients de ≤40 kg) ou un placebo toutes les 8 semaines.
Groupe re-randomisé de la 3e partie:
Jusqu'à la fin de la 3e partie (semaine 40), la proportion des patients répondeurs (autrement dit la proportion des patients sans poussée [PGA ≥2 et CRP ≥30 mg/l] n'ayant pas interrompu le traitement pendant toute la durée de la 3e partie de l'étude) du groupe re-randomisé des 3 cohortes des patients sous canakinumab 150 mg avec un intervalle posologique allongé (toutes les 8 semaines) était numériquement supérieure à celle des patients sous placebo [FMF: 7 patients sur 9 (77,8%) sous ILARIS versus 3 patients sur 10 (30,0%) sous placebo, TRAPS: 3 patients sur 4 (75,0%) sous ILARIS versus 2 patients sur 5 (40,0%) sous placebo, HIDS/MKD: 3 patients sur 6 (50,0%) sous ILARIS versus 1 patient sur 7 (14,0%) sous placebo].
De tous les patients randomisés dans le groupe ILARIS et ayant reçu 150 mg d'ILARIS toutes les 8 semaines, 2 patients avec FMF sur 9 (22,2%), 1 patient avec TRAPS sur 4 (25,0%) et 3 patients avec HIDS/MKD sur 6 (50,0%) sont restés jusqu'à la fin de la 3e partie sous une dose de 150 mg toutes les 4 semaines.
De tous les patients randomisés dans le groupe placebo, 1 patient avec FMF sur 10 (10,0%), 2 patients avec TRAPS sur 5 (40,0%) et 1 patient avec HIDS sur 7 (14,3%) sont restés jusqu'à la fin de la 3e partie de l'étude sous 150 mg toutes les 8 semaines; 6 patients sur 10 (60,0%) avec FMF, 0 patient sur 5 (0%) avec TRAPS et 3 patients sur 7 (42,9%) avec HIDS sous 150 mg toutes les 4 semaines; 0 patient sur 10 (0%) avec FMF, 0 patient sur 5 (0%) avec TRAPS et 1 patient sur 7 (14,3%) avec HIDS sous 300 mg toutes les 4 semaines.
Patients re-randomisés et en protocole ouvert (résultats combinés):
De tous les patients inclus dans la 3e partie (re-randomisés et en protocole ouvert), 61 souffraient de FMF, 60 de TRAPS et 67 de HIDS/MKD.
De tous les patients inclus dans la 3e partie (patients ayant reçu 150 mg toutes les 8 semaines, 300 mg toutes les 8 semaines ou un placebo), 17 patients sur 61 (27,9%) avec FMF, 4 patients sur 60 (6,7%) avec TRAPS, 15 patients sur 67 (22,3%) avec HIDS/MKD ont reçu 150 mg toutes les 4 semaines; 5 patients sur 61 (8,2%) avec FMF, 16 patients sur 60 (26,7%) avec TRAPS, 16 patients sur 67 (23,9%) avec HIDS/MKD ont reçu 300 mg toutes les 8 semaines; 6 patients sur 61 (9,8%) avec FMF, 5 patients sur 60 (8,3%) avec TRAPS, 19 patients sur 67 (28,4%) avec HIDS/MKD ont reçu 300 mg toutes les 4 semaines pour maintenir la réponse (absence de nouvelle poussée).
Aucun nouvel événement relatif à la sécurité n'a été annoncé jusqu'à la semaine 40 chez les patients sous ILARIS, quelle que soit la dose totale.
Maladie de Still (AJIS et MSA)
AJIS
L'efficacité d'ILARIS dans le traitement de l'AJIS active a été examinée dans le cadre de deux études pivot de phase III (G2305 et G2301). Les patients inclus étaient âgés de 2 à < 20 ans (âge moyen 8,5 ans et durée moyenne de la maladie 3,5 ans à l'inclusion) et avaient une maladie active (définie par ≥2 articulations avec arthrite active, fièvre et un taux de CRP élevé). Les patients ont pu poursuivre le traitement en cours par le méthotrexate, des corticostéroïdes et/ou des AINS à une posologie constante (à l'exception d'une réduction de la dose de corticoïdes dans l'étude G2301)
Étude G2305
L'étude G2305 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 4 semaines, évaluant l'efficacité à court terme d'ILARIS chez 84 patients randomisés pour recevoir une dose unique de 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg) d'ILARIS ou de placebo. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients ayant obtenu au jour 15 une amélioration d'au moins 30% des critères de réponses pédiatriques de l'American College of Rheumatology (ACR) adaptés pour inclure l'absence de fièvre. Le traitement par ILARIS a amélioré tous les scores de réponses de l'ACR pédiatrique par rapport au placebo aux jours 15 et 29 (tableau 5).
Tableau 5 Réponse ACR pédiatrique et statut de la maladie aux jours 15 et 29

La différence entre les traitements pour tous les scores ACR était significative (p ≤0,0001)
Les résultats pour les critères d'évaluation de la réponse ACR pédiatrique adaptée, incluant les composantes systémiques et arthritiques étaient cohérents avec les résultats de la réponse ACR globale. Au jour 15, la modification médiane du nombre d'articulations atteintes d'arthrite active et de limitation de la mobilité par rapport à l'inclusion était respectivement de -67% et de -73% sous ILARIS (N = 43) par rapport à la modification médiane respectivement de 0% et de 0% sous placebo (N = 41). La modification moyenne de l'évaluation de la douleur par le patient (échelle visuelle analogique de 0 à 100 mm) au jour 15 se situait à -50,0 mm pour Ilaris (N = 43) par rapport à +4,5 mm avec le placebo (N = 25). La modification moyenne de l'évaluation de la douleur chez les patients traités par ILARIS au jour 29 était cohérente avec les résultats précédents.
Étude G2301
L'étude G2301 était une étude de privation randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de prévention des poussées par ILARIS. L'étude était composée de deux parties avec deux critères d'évaluation principaux indépendants (succès de la réduction des doses de corticoïdes et délai de survenue d'une poussée). Dans la 1re partie (en ouvert), 177 patients ont été inclus et ont reçu 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg) d'ILARIS, administrés toutes les 4 semaines pendant une durée allant jusqu'à 32 semaines. Dans la 2e partie (en double aveugle), les patients ont reçu soit 4 mg/kg d'ILARIS soit un placebo toutes les 4 semaines jusqu'à la survenue de 37 poussées.
Réduction de la dose de corticoïdes
Sur un total de 128 patients inclus dans la 1re phase et qui prenaient des corticoïdes, 92 patients ont tenté de réduire la dose de corticoïdes. Cinquante-sept (62%) des 92 patients qui ont tenté une réduction ont réussi à réduire leur dose de corticoïdes et 42 patients (46%) ont arrêté les corticoïdes.
Délai de survenue d'une poussée
Le risque d'une poussée pour les patients qui ont participé à la 2e partie était réduit de 64% par rapport au groupe placebo (Hazard Ratio de 0,36; IC à 95%: 0,17 à 0,75; p = 0,0032). Soixante-trois des 100 patients inclus dans la 2e partie n'ont eu aucune poussée pendant la phase d'observation (jusqu'à un maximum de 80 semaines), qu'ils aient été randomisés sous placebo ou canakinumab.
Résultats relatifs à la santé et à la qualité de vie dans les études G2305 et G2301
Le traitement par ILARIS a entraîné des améliorations cliniquement significatives des capacités physiques et de la qualité de vie des patients. Dans l'étude G2305, l'amélioration moyenne des scores du questionnaire Childhood Health Assessment était de 0,69 sous ILARIS vs placebo (Least Square Means; p = 0,0002), ce qui représente 3,6 fois la différence minimale cliniquement pertinente de 0,19. L'amélioration moyenne du début à la fin de la 1re partie de l'étude G2301 était de 0,88 (79%). Dans l'étude G2305, des améliorations statistiquement significatives des scores PF50 du Questionnaire Child Health en faveur d'ILARIS vs placebo ont été constatées (bien-être physique p = 0,0012; bien-être psychosocial p = 0,0017).
Analyse d'efficacité poolée
Les données des 12 premières semaines de traitement par ILARIS dans les études G2305, G2301 et de l'étude d'extension ont été rassemblées afin d'évaluer le maintien de l'efficacité. Ces données ont montré des améliorations de la réponse ACR pédiatrique adaptée et de ses composants entre l'inclusion et la semaine 12 similaires à celles observées dans l'étude contrôlée contre placebo (G2305). À la semaine 12, les réponses ACR pédiatriques adaptées 30, 50, 70, 90 et 100 étaient de 70%, 69%, 61%, 49% et 30% respectivement; 28% des patients présentaient une maladie inactive (N = 178).
Étude G2301E1
L'efficacité observée dans les études G2305 et G2301 s'est maintenue dans l'étude d'extension à long terme en ouvert G2301E1.
Étude G2306
L'étude G2306 était une étude ouverte visant à évaluer le maintien de la réponse au traitement avec une réduction de la dose d'ILARIS (2 mg/kg toutes les 4 semaines) ou avec une prolongation de l'intervalle entre les doses (4 mg/kg toutes les 8 semaines) chez les patients atteints d'AJIS ayant reçu ILARIS 4 mg/kg toutes les 4 semaines. 75 patients âgés de 2 à 22 ans ayant pu maintenir le statut d'une maladie inactive (rémission clinique) pendant au moins 6 mois consécutifs sous monothérapie par canakinumab, y compris les patients ayant pu maintenir le statut d'une maladie inactive malgré l'interruption de l'administration concomitante de corticoïdes et/ou de méthotrexate pendant au moins 4 semaines, ont été randomisés et ont reçu ILARIS 2 mg/kg toutes les 4 semaines (N = 38) ou ILARIS 4 mg/kg toutes les 8 semaines (N = 37). Après 24 semaines, 71% (27/38) des patients ayant reçu la dose réduite (2 mg/kg toutes les 4 semaines) et 84% (31/37) des patients ayant bénéficié de la prolongation de l'intervalle entre les doses (4 mg/kg toutes les 8 semaines) ont pu maintenir le statut d'une maladie inactive pendant 6 mois.
D'autres mesures de réduction de la dose ont été des critères d'évaluation exploratoires de cette étude. Parmi les patients se trouvant en rémission clinique ayant continué une réduction supplémentaire de la dose (1 mg/kg toutes les 4 semaines) ou une prolongation supplémentaire de l'intervalle entre les doses (4 mg/kg toutes les 12 semaines), 93% (26/28) et 91% (30/33) des patients respectivement ont pu maintenir le statut d'une maladie inactive pendant 6 mois. Les patients ayant pu maintenir le statut d'une maladie inactive pendant 6 mois supplémentaires avec ce faible schéma posologique ont pu arrêter ILARIS. Au total, 33% (25/75) des patients randomisés dans les bras de la réduction de la dose ou de la prolongation de l'intervalle entre les doses ont pu arrêter le traitement par ILARIS et maintenir le statut d'une maladie inactive pendant 6 mois. La fréquence des effets secondaires dans les deux bras de traitement était similaire à celle observée chez les patients ayant été traités toutes les 4 semaines par ILARIS 4 mg/kg.
MSA
La preuve de l'efficacité repose principalement sur l'extrapolation des données qui ont été recueillies chez les patients atteints d'AJIS. Dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo (GDE01T) menée auprès de 36 patients (âgés de 22 à 70 ans), des différences numériques concernant les critères d'efficacité similaires à celles observées chez les patients atteints d'AJIS ont été observées entre les patients atteints de MSA sous un traitement supplémentaire par canakinumab et les patients ayant reçu un traitement supplémentaire par placebo. Dans l'étude GDE01T, une proportion plus élevée de patients atteints de MSA traités par du canakinumab 4 mg/kg (jusqu'à 300 mg maximum) toutes les 4 semaines (12/18, 66,7%) a obtenu une amélioration cliniquement pertinente de l'activité de la maladie à la semaine 12 par rapport aux patients traités par placebo (7/17, 41,2%), une amélioration du score d'activité de la maladie (Disease Activity Score, DAS-28) supérieure à 1,2 ayant été mesurée.
Immunogénicité
Des anticorps dirigés contre ILARIS ont été trouvés chez environ 1,5% et 3% des patients respectivement atteints de CAPS ou d'AJIS sous traitement par ILARIS. La plupart des études cliniques concernant l'AJIS ont utilisé un procédé sensible par pontage (Bridging Assay). Aucun anticorps neutralisant n'a été détecté. Aucune corrélation apparente entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou les effets indésirables n'a été observée.
Aucun cas d'anticorps anti-ILARIS n'a été rapporté sur 16 semaines de traitement chez les patients atteints de TRAPS, HIS/MKD ou FMF à des doses de 150 mg et 300 mg.