Pharmacocinétique

Absorption
Chez les patients adultes atteints de CAPS, les concentrations sériques maximales (Cmax) de canakinumab étaient atteintes 7 jours environ après l'administration par voie sous-cutanée d'une dose unique de 150 mg. La demi-vie terminale moyenne était de 26 jours. La valeur moyenne de la Cmax et de l'ASCinf après l'administration par voie sous-cutanée d'une dose unique de 150 mg chez un patient adulte type (70 kg) atteint de CAPS était de 15,9 μg/ml et de 708 μg*j/ml. La biodisponibilité absolue du canakinumab administré par voie sous-cutanée a été estimée à 66%.
Les paramètres d'exposition (tels que l'ASC et la Cmax) ont augmenté proportionnellement à la dose dans l'intervalle de doses comprises entre 0,3 et 10,0 mg/kg en perfusion intraveineuse ou de 150 à 600 mg en injection sous-cutanée. Les valeurs de l'exposition prédite à l'état d'équilibre (Cmin,ee, Cmax,ee, ASCee,8s) après la prise sous-cutanée de 150 mg (respectivement 2 mg/kg) toutes les 8 semaines étaient légèrement plus élevées dans la catégorie de poids 40–70 kg (6,6 μg/ml, 24,3 μg/ml, 767 μg*j/ml) que dans la catégorie de poids < 40 kg (4,0 μg/ml, 19,9 μg/ml, 566 μg*j/ml) et > 70 kg (4,6 μg/ml, 17,8 μg/ml, 545 μg*j/ml). Le rapport d'accumulation attendu s'élevait à 1,3 fois après 6 mois d'administration sous-cutanée de 150 mg de canakinumab toutes les 8 semaines.
Distribution
Le canakinumab se lie à l'IL-1 bêta sérique. Le volume de distribution (Vee) du canakinumab varie en fonction du poids corporel. Il a été estimé à 6,2 l pour un patient atteint de CAPS pesant 70 kg et à 5,0 l chez un patient atteint d'un syndrome de fièvre périodique (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) et d'un poids corporel de 55 kg.
Métabolisme
Sans objet
Élimination
La clairance (CL) du canakinumab dépendait du poids corporel et a été estimée à 0,17 l/jour pour un patient de 70 kg atteint de CAPS sévère, à 0,14 l/jour chez un patient atteint d'un syndrome de fièvre périodique (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) et d'un poids corporel de 55 kg et à 0,11 l/jour pour un patient de 33 kg atteint d'AJIS sévère. Après prise en compte des différences de poids corporel, aucune différence cliniquement significative des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab n'a été observée entre les patients atteints de CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF et ceux atteints d'AJIS.
Aucun indice ne suggérait une accélération de la clairance ou des modifications dans le temps des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab en cas d'administrations répétées. Après correction pour tenir compte du poids corporel, aucune différence pharmacocinétique liée au sexe ou à l'âge n'a été observée.
Enfants et adolescents
Les concentrations sériques maximales de canakinumab ont été atteintes, chez les patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus, entre 2 et 7 jours après l'administration par voie sous-cutanée d'une dose unique de 150 mg ou de 2 mg/kg. La demi-vie terminale, qui variait entre 22,9 et 25,7 jours, était comparable aux propriétés pharmacocinétiques observées chez l'adulte. Sur la base de l'analyse d'un modèle de pharmacocinétique de population, la pharmacocinétique du canakinumab chez les enfants âgés de 2 à < 4 ans est identique à celle chez les enfants de 4 ans et plus.
Dans les syndromes de fièvre périodique (TRAPS, HIDS/MKD, FMF), les concentrations minimales (trough) des paramètres d'exposition étaient comparables à travers les groupes d'âge de 2 à < 20 ans après l'administration sous-cutanée de canakinumab à raison de 2 mg/kg toutes les 4 semaines.
Maladie de Still (AJIS et MSA)
La biodisponibilité chez les patients atteints d'AJIS n'a pas été estimée de manière indépendante. La clairance par kg de poids corporel (CL/F par kg) était comparable entre la population atteinte d'AJIS et la population atteinte de CAPS (0,004 l/j par kg). Le volume de distribution par kg (V/F par kg) était de 0,14 l/kg. Après prise en compte des différences de poids corporel, aucune différence cliniquement significative des propriétés pharmacocinétiques du canakinumab n'a été observée entre les patients atteints de CAPS et ceux atteints d'AJIS. Les rares données pharmacocinétiques (PK) recueillies chez des patients atteints de MSA suggèrent une pharmacocinétique semblable à celle de l'AJIS et des autres populations de patients.
Après administration répétée de 4 mg/kg toutes les 4 semaines, le rapport d'accumulation du canakinumab s'élevait à 1,6 fois chez les patients atteints d'AJIS. L'état d'équilibre a été atteint après 110 jours. La valeur prédictive (± écart type) de la Cmin,ee, Cmax,ee et ASCee,4s était de respectivement 14,7 ± 8,8 μg/ml, 36,5 ± 14,9 μg/ml et 696,1 ± 326,5 μg*j/ml.
L'ASCee,4s dans chaque groupe d'âge était de 692, 615, 707 et 742 µg*j/ml pour les groupes d'âge respectifs de 2–3, 4–5, 6–11 et 12–19 ans. Après stratification en fonction du poids, une exposition moyenne inférieure (30–40%) a été observée avec une Cmin,ee (11,4 vs 19 µg/ml) et une ASCee (594 vs 880 µg*j/ml) dans la catégorie de poids la plus basse (≤40 kg) par rapport à la catégorie de poids la plus élevée (> 40 kg).
Enfants et adolescents
Il a été estimé que le taux d'absorption sous-cutanée diminuait avec l'âge et il semblait être le plus rapide chez les patients les plus jeunes. En conséquence, le Tmax était plus court (3,6 jours) chez les patients atteints d'AJIS les plus jeunes (2–3 ans) par rapport aux patients atteints d'AJIS plus âgés (12–19 ans; Tmax 6 jours). La biodisponibilité (ASCee) n'était pas concernée.
La pharmacocinétique des populations pédiatriques atteintes de CAPS, de syndrome de fièvre périodique (TRAPS, HIDS/MKD, FMF) et d'AJIS est similaire.