Propriétés/Effets

Code ATC: C07FX06
Mécanisme d'action
Carvedilol
Carvédilol est un bêtabloquant vasodilatateur non sélectif, qui diminue les résistances vasculaires périphériques via un blocage sélectif alpha1-adrénergique et inhibe le système rénine-angiotensine via un blocage bêta-adrénergique non sélectif.
L'activité rénine plasmatique est diminuée et la rétention hydrique est rare.
Carvédilol n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque. Comme le propranolol, il possède des propriétés de stabilisation membranaire.
Carvédilol est un mélange racémique de deux stéréo-isomères. Les études chez l'animal ont montré que ces deux énantiomères présentent des caractéristiques de blocage alpha-adrénergique. Le blocage non sélectif bêta1- et bêta2-adrénergique est imputable principalement à l'énantiomère S(-).
Les propriétés anti-oxydantes de carvédilol et de ses métabolites ont été démontrées dans des études in vitro et in vivo chez l'animal, ainsi que dans des études in vitro réalisées sur un certain nombre de types cellulaires humains.
Ivabradine
Ivabradine agit en réduisant uniquement la fréquence cardiaque, par inhibition sélective et spécifique du courant pacemaker If qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée au niveau du nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque.
Les effets cardiaques sont spécifiques du nœud sinusal, sans effet sur les temps de conduction intra-auriculaires, auriculo-ventriculaires ou intra-ventriculaires, sur la contractilité myocardique ou sur la repolarisation ventriculaire. Dans les modèles expérimentaux, l'adaptation de la contractilité myocardique, du débit cardiaque, du débit moyen coronaire et des résistances vasculaires observées à l'exercice est conservée.
Chez l'animal, dans des modèles d'ischémie à l'effort, qui est la cause de l'angor chez l'homme, l'ivabradine réduit de façon significative l'ischémie myocardique ainsi que les troubles de contractilité myocardique induits par sidération myocardique. La contractilité myocardique est restaurée plus rapidement avec l'ivabradine qu'avec les bêtabloquants.
Ivabradine peut également interagir avec le courant rétinien Ih qui s'apparente au courant cardiaque If. Celui-ci intervient dans la résolution temporelle du système visuel, par le raccourcissement de la réponse rétinienne à des stimuli lumineux intenses. Lors de circonstances déclenchantes (telles que des changements rapides de la luminosité), l'inhibition partielle du courant Ih par l'ivabradine est à l'origine des phénomènes lumineux que peuvent percevoir occasionnellement des patients. Les phénomènes lumineux (phosphènes) sont décrits comme une augmentation transitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Pharmacodynamique
Carvedilol
Chez le patient hypertendu, la diminution de la pression artérielle n'est pas associée à une augmentation concomitante des résistances périphériques, comme on le voit avec des bêtabloquants purs. La fréquence cardiaque est légèrement diminuée. Le volume d'éjection reste inchangé. Le flux sanguin rénal et la fonction rénale restent normaux, tout comme le flux sanguin périphérique. C'est pourquoi la froideur des extrémités, fréquente avec les bêtabloquants, est rarement observée. Chez les patients hypertendus, carvédilol augmente la concentration plasmatique de la noradrénaline.
Au cours du traitement prolongé de patients atteints d'angor, carvédilol a exercé un effet anti-ischémique et s'est avéré capable d'atténuer la douleur. Des études hémodynamiques ont démontré que carvédilol diminue la pré- et la post-charge ventriculaire.
Chez les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche ou une insuffisance cardiaque congestive, carvédilol exerce un effet favorable sur l'hémodynamique, ainsi que sur la fraction d'éjection et les dimensions du ventricule gauche. Carvédilol diminue la mortalité et le besoin d'hospitalisation pour motif cardiovasculaire chez les patients insuffisants cardiaques.
Carvédilol n'exerce pas d'effet négatif sur le profil lipidique sérique ou sur les électrolytes. Le rapport HDL/LDL reste normal.
Ivabradine
La propriété pharmacodynamique principale d'ivabradine chez l'homme consiste en une réduction spécifique et dose-dépendante de la fréquence cardiaque.
Aux posologies habituellement recommandées, la fréquence cardiaque diminue d'environ 10 pulsations par minutes (ppm) au repos et à l'effort. Cela se traduit par une réduction du travail cardiaque et de la consommation en oxygène du myocarde.
Une réduction moyenne d'environ 20 ppm a été obtenue avec 20 mg deux fois par jour, sans problème de tolérance apparent. L'analyse de la baisse de fréquence cardiaque indique une tendance vers un effet plateau à hautes doses. Le risque d'une bradycardie sévère ou mal tolérée est par conséquent très faible. L'ivabradine ne modifie pas la conduction intracardiaque, la contractilité (pas d'effet inotrope négatif) ou la repolarisation ventriculaire:
·Les études cliniques d'électrophysiologie n'ont pas révélé d'influence de l'ivabradine sur les temps de conduction auriculo-ventriculaires et intra-ventriculaires ou sur l'intervalle QT corrigé;
·Des études spécifiques menées sur plus de 100 patients atteints d'anomalie ventriculaire gauche ont montré que l'ivabradine préservait la contractilité myocardique.
Efficacité et sécurité clinique
Carvedilol
Les études cliniques ont montré qu'un équilibre entre la vasodilatation et l'effet bêtabloquant de carvédilol est responsable des effets hémodynamiques et métaboliques suivants:
·Chez le patient hypertendu, la diminution de la pression artérielle ne s'accompagne pas d'une augmentation de la résistance périphérique totale.
·La fréquence cardiaque reste inchangée ou peut diminuer légèrement.
·La circulation rénale et la filtration glomérulaire ne sont pas modifiées.
·Carvédilol maintient la circulation périphérique, de sorte qu'une froideur des extrémités n'apparaît qu'exceptionnellement.
·Un rapport normal est maintenu entre les HDL et les LDL.
·Les électrolytes sériques ne sont pas modifiés.
·Le carvédilol ne stimule pas le système rénine-angiotensine; la rénine plasmatique diminue réellement. La rétention hydrique est rare.
·Chez le patient insuffisant cardiaque, carvédilol a exercé des effets favorables sur l'hémodynamique et a entraîné une amélioration de la taille et de la fraction d'éjection du ventricule gauche. Chez le patient atteint de cardiopathie ischémique, carvédilol a démontré des propriétés anti-ischémiques et anti-angineuses. Carvédilol diminue la précharge et la post-charge ventriculaire.
Dans une grande étude multicentrique, en double aveugle et contrôlée versus placebo, qui évaluait la mortalité (COPERNICUS), 2289 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique stable sévère, ischémique ou non et recevant un traitement standard ont été randomisés pour carvédilol (1156 patients) ou un placebo (1133 patients). Les patients présentaient une dysfonction systolique du ventricule gauche avec une fraction d'éjection moyenne inférieure à 20%. La mortalité toutes causes confondues a été diminuée de 35%-19,7% dans le groupe placebo - à 12,8% dans le groupe carvédilol (risques proportionnels de Cox, P=0,00013). Le bénéfice du carvédilol sur la mortalité a été constant dans tous les sous-groupes analysés. La mort subite a diminué de 41% dans le groupe carvédilol (4,2% versus 7,8%). Les critères de jugement secondaires combinés (mortalité ou hospitalisations dues à l'insuffisance cardiaque, mortalité ou hospitalisations de cause cardiovasculaire, et mortalité ou hospitalisations toutes causes confondues) ont tous été significativement améliorés dans le groupe carvédilol par rapport au groupe placebo (diminution de respectivement 31%, 27% et 24%, P=0,00004). L'incidence des effets indésirables sévères observés dans cette étude a été moindre dans le groupe carvédilol (39% versus 45,4%). Au début du traitement, l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque était comparable dans les deux groupes. L'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque pendant l'étude a été moindre dans le groupe carvédilol (14,5% versus 21,1%).
Ivabradine
L'efficacité antiangoreuse et anti-ischémique d'ivabradine a été étudiée dans cinq études randomisées en double-aveugle (trois versus placebo, une versus aténolol et une versus amlodipine). Ces études ont inclus un total de 4111 patients atteints d'angor stable chronique, dont 2617 ont reçu de l'ivabradine.
Administrée à une posologie de 5 mg deux fois par jour, l'efficacité d'ivabradine a été démontrée sur tous les paramètres mesurés lors des tests d'effort dans les 3 à 4 semaines après le début du traitement. Son efficacité a été confirmée à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. En particulier, le bénéfice supplémentaire par rapport à une posologie de 5 mg deux fois par jour a notamment été démontré dans une étude versus produit de référence (aténolol): la durée totale de l'exercice à la concentration plasmatique minimale a été augmentée d'1 minute environ, après un mois de traitement sous ivabradine à une posologie de 5 mg deux fois par jour et s'est encore allongée de près de 25 secondes, après 3 mois de traitement supplémentaire sous ivabradine à une posologie de 7,5 mg deux fois par jour. Dans cette étude, l'action antiangineuse et anti-ischémique d'ivabradine a été confirmée chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Les résultats d'efficacité des posologies de 5 et 7,5 mg d'ivabradine deux fois par jour sont cohérents entre les études sur l'ensemble des paramètres mesurés lors des tests d'effort (durée totale de l'exercice, délai de survenue de la douleur angineuse limitante, délai d'apparition de la douleur angineuse et délai d'apparition du sous-décalage du segment ST de 1 mm) et ont été associés à une baisse d'environ 70% de la fréquence des crises d'angor. L'administration d'ivabradine en deux prises par jour a permis de maintenir une efficacité constante tout au long du nycthémère.
Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo réalisée chez 889 patients, l'association d'ivabradine à aténolol (50 mg une fois par jour), a démontré un supplément d'efficacité, sur l'ensemble des paramètres des épreuves d'effort, réalisées au creux de l'activité du médicament (12 heures après la prise).
L'efficacité de l'ivabradine s'est maintenue durant les 3 ou 4 mois de traitement des études d'efficacité. Aucun phénomène de tolérance pharmacologique (baisse d'efficacité) durant le traitement, ni d'effet rebond après arrêt brutal du traitement n'ont été observés. L'efficacité au long cours de l'ivabradine sur les symptômes d'angor a été confirmée lors d'études d'une durée d'un an, incluant plus de 1000 patients traités par 5 ou 7,5 mg d'ivabradine deux fois par jour. L'activité antiangoreuse et antiischémique de l'ivabradine a été associée à une diminution dose-dépendante de la fréquence cardiaque et à une diminution significative du produit fréquence × pression (fréquence cardiaque × pression artérielle systolique) au repos et à l'effort. Aucun effet n'a été observé sur la pression artérielle.
Une importante étude, BEAUTIFUL, a été réalisée chez 10.917 patients coronariens présentant une dysfonction ventriculaire gauche (FEVG<40%) et recevant déjà un traitement optimal, dont 86,9% sous bêtabloquants. Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde et les hospitalisations pour survenue ou aggravation d'une insuffisance cardiaque. L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine, et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,00, p=0,945).
Dans une étude post-hoc réalisée chez un sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique au moment de la randomisation (n=1507), aucun problème de sécurité d'emploi relatif à des décès cardiovasculaires, des hospitalisations pour infarctus aigu du myocarde ou pour insuffisance cardiaque n'a été détecté (ivabradine 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).
Une importante étude, SIGNIFY, a été réalisée chez 19102 patients coronariens sans signe clinique d'insuffisance cardiaque (FEVG >40%) et recevant déjà un traitement optimal. La posologie utilisée dans l'étude était supérieure à celle approuvée dans le résumé des caractéristiques du produit: la posologie initiale avait été fixée à 7,5 mg deux fois par jour (5 mg deux fois par jour pour les patients âgés d'au moins 75 ans) et était ensuite augmentée jusqu'à 10 mg deux fois par jour. Le critère principal d'efficacité était un critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire et l'infarctus du myocarde non-fatal. L'étude n'a pas mis en évidence de différence de survenue du critère principal combiné entre le groupe ivabradine et le groupe placebo (risque relatif ivabradine/placebo 1,08, p=0.197). Une bradycardie a été rapportée par 17.9% des patients dans le groupe ivabradine (2,1% dans le groupe placebo). Au cours de l'étude, 7,1% des patients ont également reçu du vérapamil, du diltiazem ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4.
Contrairement à ce qu'il fût observé dans le sous-groupe de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS ≥ I (n=14286) (risque relatif ivabradine/placebo 1,11, p=0,110), une augmentation faible mais statistiquement significative de la survenue du critère principal combiné a été observée dans un sous-groupe prédéfini de patients présentant un angor symptomatique de classe CCS II ou plus à l'inclusion (n=12049) (incidence annuelle de 3,4% vs 2,9%; risque relatif ivabradine/placebo 1,18; p=0,018). L'utilisation, au cours de l'étude, d'une posologie supérieure à celle approuvée dans l'information professionnelle n'explique pas totalement ces observations.
Une étude de morbi-mortalité, SHIFT, a été réalisée chez 6505 patients adultes présentant des symptômes modérés à sévères d'insuffisance cardiaque chronique, et une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG ≤35%).
SHIFT est une étude internationale multicentrique, randomisée en double-aveugle, contrôlée versus placebo.
La population de cette étude présentait une insuffisance cardiaque chronique systolique de classe NYHA II (48,7% de la population); III (49,5%) et IV (1,7%), stable depuis au moins 4 semaines une hospitalisation documentée pour aggravation de l'insuffisance cardiaque dans les 12 mois précédant la sélection, et en rythme sinusal lors de la sélection avec une fréquence cardiaque au repos ≥70 bpm. Les patients recevaient un traitement standard comprenant des bêtabloquants (89%), des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et/ou des antagonistes de l'angiotensine II (91%), des diurétiques (83%), des antagonistes de l'aldostérone (60%) et des préparations digitaliques (22%). Dans le groupe ivabradine, la dose moyenne était de 6,4 ± 1,4 mg deux fois par jour. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois.
Le critère principal était un critère combiné associant mortalité cardiovasculaire (y compris décès d'origine inconnue) et hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque. L'étude a mis en évidence une réduction de 18% du risque relatif de survenue du critère principal combiné cliniquement et statistiquement significative (hazard ratio ivabradine;placebo: 0.82, 95%CI [0.75;0.90] - p<0.0001). La réduction du risque absolu était de 4,2%. L'effet du traitement apparaît dans les 3 mois et était significatif dans les 6 mois après l'initiation du traitement.
La réduction de survenue du critère principal a été observée de façon similaire quels que soient le sexe, la classe NYHA, la prise ou non de bêtabloquants, l'étiologie ischémique ou non de l'insuffisance cardiaque et les antécédents de diabète ou d'hypertension.
Effet du traitement sur le critère principal combiné, ses composantes et sur les critères secondaires.

Une amélioration de la classe NYHA a été observée lors de la dernière évaluation, 887 (28%) patients sous ivabradine ont présenté une amélioration; versus 776 (24%) dans le groupe placebo (p=0.001).
Le traitement par ivabradine a été associé à une réduction moyenne de la fréquence cardiaque de 11 bpm par rapport au groupe placebo (valeur de référence de 80 bpm), qui a été maintenue pendant toute la durée de l'étude.
Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo et menée chez 725 patients, l'association de l'ivabradine à l'amlodipine n'a pas montré d'efficacité supplémentaire au creux de l'activité du médicament (12 heures après la prise), alors qu'un supplément d'efficacité a été observé au pic (3-4 heures après la prise).
Dans une étude randomisée, contrôlée versus placebo réalisée chez 97 patients, des données ont été collectées lors d'investigations ophtalmiques spécifiques afin de documenter la fonction des cônes et bâtonnets rétiniens et des voies ophtalmiques ascendantes (notamment électrorétinogramme, champ visuel statique ou cinétique, tests de la vision en couleurs, mesure de l'acuité visuelle). Aucune toxicité rétinienne n'a été mise en évidence chez les patients traités par ivabradine depuis plus de 3 ans pour un angor stable chronique.