Pharmacocinétique

La vitesse et le degré d'absorption d'ivabradine et de carvédilol à partir de Carivalan ne sont pas significativement différents des valeurs correspondantes mesurées avec ivabradine et carvédilol pris séparément en monothérapie.
Carvédilol
Absorption
La biodisponibilité absolue de carvédilol administré par voie orale est de 25% environ. Le pic de concentration plasmatique est atteint 1 heure environ après la prise. Il existe une relation linéaire entre la dose et les concentrations plasmatiques. Chez les patients hydroxylant faiblement la débrisoquine, la concentration plasmatique de carvédilol a augmenté de 2 à 3 fois par rapport aux métaboliseurs rapides de la débrisoquine. La prise de nourriture ne modifie pas la biodisponibilité, mais le pic de concentration plasmatique est alors plus long à atteindre.
Distribution
Carvédilol est extrêmement lipophile. Sa liaison avec les protéines du plasma est de l'ordre de 98-99%. Le volume de distribution est approximativement de 2 l/kg.
Biotransformation
Carvédilol est fortement métabolisé en différents métabolites excrétés principalement par voie biliaire. Le métabolisme de premier passage après administration orale est de 60-75% environ. Les études chez l'animal ont mis en évidence une circulation entéro-hépatique de la substance non métabolisée.
Carvédilol est métabolisé dans le foie, principalement par oxydation du cycle aromatique et glucuronidation. Une déméthylation et une hydroxylation du cycle phénolique génèrent trois métabolites actifs dotés d'une activité bêtabloquante. Ces trois métabolites actifs exercent un effet vasodilatateur faible par rapport à carvédilol. D'après les études précliniques, l'activité bêtabloquante du métabolite 4hydroxyphénol est environ 13 fois supérieure à celle de carvédilol. Les concentrations des métabolites chez l'homme sont cependant environ 10 fois inférieures à celles de carvédilol. Deux des métabolites hydroxycarbazole du carvédilol sont des antioxydants extrêmement puissants, d'une puissance 30 à 80 fois supérieure à celle de carvédilol.
Le métabolisme oxydatif de carvédilol est stéréosélectif. L'énantiomère R est essentiellement métabolisé par le CYP2D6 et le CYP1A2, alors que l'énantiomère S est principalement métabolisé par le CYP2C9 et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6. Les autres isoenzymes du CYP450 intervenant dans le métabolisme du carvédilol sont le CYP3A4, le CYP2E1 et le CYP2C19. Le pic de concentration plasmatique du Rcarvédilol est le double environ de la concentration du Scarvédilol. L'énantiomère R est métabolisé principalement par hydroxylation. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, une augmentation de la concentration plasmatique de carvédilol est possible, qui concerne surtout l'énantiomère R, et aboutit à une augmentation de l'activité alpha-bloquante.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne de carvédilol varie de 6 à 10 heures. La clairance plasmatique est d'environ 590 ml/min. L'élimination se fait principalement par la bile. L'excrétion est principalement fécale. Une petite partie est éliminée par le rein sous forme de métabolites.
Populations particulières
·Sujets âgés: La pharmacocinétique de carvédilol dépend de l'âge. Les concentrations plasmatiques de carvédilol sont plus élevées de 50% environ chez le sujet âgé que chez le sujet jeune.
·Insuffisance hépatique: Dans une étude portant sur des patients atteints de cirrhose hépatique, la biodisponibilité de carvédilol était quatre fois supérieure, le pic de concentration plasmatique cinq fois supérieur et le volume de distribution trois fois supérieur à ceux de sujets sains.
·Insuffisance rénale: Chez certains patients hypertendus ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 20-30 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine <20 ml/min), une augmentation des concentrations plasmatiques de carvédilol de l'ordre de 40-55% a été observée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les résultats présentaient cependant une grande variabilité.
Ivabradine
Dans les conditions physiologiques, ivabradine est rapidement libérée des comprimés et est très soluble dans l'eau (>10 mg/ml). Ivabradine est l'énantiomère S et n'a pas montré de bioconversion in vivo. Le dérivé N-déméthylé d'ivabradine a été identifié comme le principal métabolite actif chez l'homme.
Absorption et biodisponibilité
Absorption d'ivabradine est rapide et presque complète après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1,5 heure environ à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est proche de 40%, en raison de l'effet de premier passage intestinal et hépatique.
Les aliments retardent l'absorption d'environ 1 heure et augmentent l'exposition plasmatique de 20 à 30%. La prise de comprimés pendant les repas est recommandée afin de diminuer la variabilité intra-individuelle à l'exposition plasmatique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
La liaison d'ivabradine aux protéines plasmatiques est d'environ 70% et le volume de distribution à l'état d'équilibre est proche de 100 l. La concentration plasmatique maximale après administration chronique de la dose recommandée de 5 mg deux fois par jour est d'environ 20 ng/ml. A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique moyenne est de 10 ng/ml.
Biotransformation
Ivabradine est fortement métabolisée par l'intestin et par le foie, par un processus oxydatif impliquant uniquement le cytochrome P 450 3A4 (CYP3A4). Le métabolite actif principal est le dérivé N-déméthylé (S18982), ses taux plasmatiques sont environ 40% de ceux du composé principale, avec des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques similaires. Ce métabolite actif est également métabolisé par le CYP3A4. Ivabradine n'a qu'une faible affinité pour le CYP3A4. Elle n'a pas d'effet cliniquement significatif d'inhibition ou d'induction de ce cytochrome CYP3A4 et par conséquent n'est pas susceptible de modifier le métabolisme ou les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4. En revanche, les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4 sont susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de l'ivabradine de façon notable (voir rubrique «Interactions»).
Elimination
Ivabradine est éliminée avec une demi-vie plasmatique principale de 2 heures (70-75% de l'ASC) et une demi-vie effective de 11 heures. La clairance totale est d'environ 400 ml/min et la clairance rénale d'environ 70 ml/min. L'élimination des métabolites se fait, à parts égales, dans les selles et dans les urines. Environ 4% d'une dose orale est éliminée de manière inchangée dans les urines.
Linéarité/non-linéarité
Les cinétiques d'ivabradine sont linéaires et indépendantes du temps.
Populations particulières
·Sujets âgés: aucune différence pharmacocinétique (ASC et Cmax) n'a été observée entre le sujet âgé (≥65 ans), ou très âgé (≥75 ans) et la population générale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
·Insuffisance rénale: l'impact de l'insuffisance rénale (clairance de la créatinine de 15 à 60 ml/min) sur la pharmacocinétique d'ivabradine est minime, compte tenu de la faible contribution de la clairance rénale (environ 20%) dans l'élimination totale d'ivabradine et de son principal métabolite S18982 (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
·Insuffisance hépatique: chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh jusqu'à 7), les taux d'ivabradine libre et de son principal métabolite actif sont supérieurs d'environ 20% aux taux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
Relation pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD)
L'analyse de la relation PK/PD a montré qu'il existait une relation quasi-linéaire entre les concentrations plasmatiques d'ivabradine et de S18982 et la baisse de la fréquence cardiaque, pour des doses allant jusqu'à 15 à 20 mg deux fois par jour. A des posologies plus élevées, la baisse de la fréquence cardiaque n'est plus proportionnelle à celle de la concentration plasmatique d'ivabradine et tend vers un plateau. Une forte exposition à ivabradine, qui pourrait se produire en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, peut entraîner une réduction excessive de la fréquence cardiaque alors que ce risque est réduit avec les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (voir rubriques «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).