Données précliniques

Carvédilol
Carvédilol n'a pas été mutagène lors de tests in vitro et in vivo réalisés chez des mammifères et des non-mammifères.
Dans les études de cancérogenèse réalisées chez le rat et la souris avec des doses allant jusqu'à respectivement 75 mg/kg et 200 mg/kg (dépassant de 38 à 100 fois la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD] de 100 mg/jour de carvédilol, correspondant à 2 fois la dose maximale journalière de carvédilol (2× 25 mg/jour) contenue dans Carivalan), carvédilol n'a eu aucun effet carcinogène.
Les études chez l'animal n'ont pas révélé de propriétés tératogènes. Les doses supérieures à 60 mg/kg (>30 fois la MRHD) ont entraîné un retard de la croissance physique et du développement de la descendance. Une embryotoxicité (mortalité après implantation plus fréquentes) a été observée chez des rats et des lapins avec les doses respectives de 200 mg/kg et 75 mg/kg (38 à 100 fois la MRHD de 100 mg/jour); il n'y a cependant pas eu de malformations. Les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire et peuvent ainsi provoquer la mort fœtale intra-utérine ou la naissance de nouveau-nés immatures et très prématurés. De plus, les études chez l'animal ont montré que carvédilol traverse la barrière placentaire, ce qui oblige à envisager d'éventuels effets d'un blocage alpha ou bêta chez le fœtus ou le nouveau-né humain. Avec d'autres alpha- et bêtabloquants, ces effets se sont traduits par une détresse périnatale et néonatale (bradycardie, hypotension, troubles respiratoires, hypoglycémie, hypothermie). Pendant la période post-natale, le risque de complications cardiaques et pulmonaires chez le nouveau-né peut être accru. L'administration de doses toxiques de carvédilol au rat femelle adulte (>200 mg/kg, >100 fois la MRHD de 100 mg/jour) a entraîné des troubles de la fertilité (pas d'accouplements ou accouplements rares, diminution du nombre de corps jaunes et des implantations).
Des études réalisées chez le rat ont montré que carvédilol et ses métabolites (comme les autres bêtabloquants) sont excrétés dans le lait maternel. La mortalité une semaine après la mise bas a été augmentée chez de jeunes rats recevant des doses de 60 mg/kg/jour (30 fois la MRHD de 100 mg/jour) et pendant le premier trimestre jusqu'au 22e jour d'allaitement.
Ivabradine
Les études de toxicité sur la reproduction ont montré l'absence d'effet sur la fertilité chez le rat quel que soit le sexe. Une incidence plus élevée de fœtus atteints de malformations cardiaques a été observée chez le rat et un petit nombre de fœtus chez le lapin ont présenté une ectrodactylie quand les femelles en gestation étaient traitées durant l'organogenèse avec une exposition proche des doses thérapeutiques.
Chez le chien traité par l'ivabradine (doses de 2, 7 ou 24 mg/kg/jour) durant un an, des modifications réversibles des fonctions rétiniennes ont été observées mais n'ont provoqué aucun dommage sur les structures oculaires. Ces résultats sont cohérents avec l'effet pharmacologique de l'ivabradine sur le courant Ih rétinien activé par l'hyperpolarisation, et qui présente beaucoup d'homologie avec le courant pacemaker cardiaque If.
Aucune modification cliniquement pertinente n'a été observée dans d'autres études au long cours à doses répétées et dans les études de carcinogénèse.
Aucune évidence de mutagénicité ou d'activité clastogène significative n'a été observée après une revue et analyse exhaustive des données issues d'une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, conformément aux exigences réglementaires.