Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La fréquence des effets indésirables de carvédilol n'est pas dose-dépendante, à l'exception des étourdissements, des troubles visuels et de la bradycardie.
En ce qui concerne l'ivabradine, les effets indésirables les plus fréquents, phénomènes lumineux (phosphènes) et bradycardie, sont dose-dépendants et liés à l'effet pharmacologique du médicament.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques et/ou de l'utilisation depuis la mise sur le marché de carvédilol et ivabradine administrés séparément et sont classés, conformément à la classification MedDRA, par système d'organe et par fréquence en suivant les conventions ci-dessous:
Très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10 000, <1/1000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles).
Carvédilol
Infections et infestations
Fréquent: bronchite, pneumonie, infection des voies aériennes supérieures, infection urinaire.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: anémie.
Rare: thrombopénie.
Très rare: leucopénie.
Affections du système immunitaire
Très rare: réactions allergiques (hypersensibilité).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hypercholestérolémie, détérioration du contrôle glycémique (hyperglycémie et hypoglycémie) chez les patients atteints d'un diabète préexistant, diabète sucré.
Affections psychiatriques
Fréquent: humeur dépressive, dépression.
Occasionnel: troubles du sommeil, cauchemars, confusion.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées, vertiges.
Occasionnel: syncope, pré-syncope, paresthésies.
Affections oculaires
Fréquent: diminution de la sécrétion lacrymale, troubles de la vision, irritation oculaire.
Affections cardiaques
Très fréquent: insuffisance cardiaque.
Fréquent: bradycardie, œdème pulmonaire, œdèmes (y compris œdèmes généralisés et périphériques et tuméfaction de la région génitale et des pieds, hypervolémie et rétention hydrique).
Occasionnel: bloc auriculo-ventriculaire, angor.
Affections vasculaires
Très fréquent: hypotension.
Fréquent: hypotension orthostatique, troubles de la circulation périphérique (extrémités froides, affection vasculaire périphérique, exacerbation d'une claudication intermittente et syndrome de Raynaud).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: dyspnée, asthme chez les patients prédisposés.
Rare: congestion nasale, respiration sifflante.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausées, diarrhée, douleur abdominale, vomissement, dyspepsie.
Occasionnel: constipation.
Rare: bouche sèche.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: réactions cutanées (exanthème allergique, dermatite, urticaire, prurit ou sueurs abondantes), réactions comparables au lichen plan, au psoriasis ou à l'exanthème psoriasiforme (survenant plusieurs semaines à plusieurs années après le début du traitement), les lésions existantes peuvent s'aggraver, alopécie.
Très rare: réactions cutanées sévères (telles que érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson ou nécrose épidermique toxique).
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: douleurs des membres, goutte.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: insuffisance rénale et altération fonctionnelle rénale chez les patients atteints d'une pathologie vasculaire diffuse et/ou d'une insuffisance rénale sous-jacente), troubles mictionnels.
Très rare: incontinence urinaire féminine.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: asthénie, fatigue.
Fréquent: douleur.
Investigations
Fréquent: prise de poids.
Très rare: élévation des transaminases ALAT, ASAT et GGT.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: impuissance, dysfonction érectile.
Ivabradine
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: éosinophilie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: hyperuricémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées généralement pendant le premier mois de traitement, sensations vertigineuses probablement liées à la bradycardie.
Occasionnel: syncope pouvant être liée à une bradycardie*.
Affections oculaires
Très fréquents: phénomènes lumineux (phosphènes): rapportés par 14,5% des patients, décrits comme une luminosité transitoirement augmentée dans une zone limitée du champ visuel. Ils sont habituellement provoqués par de brusques variations de l'intensité lumineuse. Les phosphènes peuvent également être décrits comme un halo, une décomposition des images (effet stroboscopique ou kaléidoscopique), des lumières vives colorées ou plusieurs images (persistance rétinienne). Les phosphènes apparaissent en général dans les deux premiers mois de traitement. Après quoi, ils peuvent survenir de manière répétitive. Les phosphènes sont généralement décrits comme étant d'intensité légère à modérée. Ils disparaissent le plus souvent au cours du traitement (77,5% des cas) ou à l'arrêt du traitement. Moins de 1% des patients ont changé leurs habitudes quotidiennes ou ont interrompu le traitement à cause des phosphènes.
Fréquent: vision trouble.
Occasionnels: diplopie, diminution de l'acuité visuelle.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: vertiges.
Affections cardiaques
Fréquents: bradycardie: 3,3% des patients, en particulier pendant les 2 ou 3 premiers mois du traitement. 0,5% des patients ont présenté une bradycardie sévère avec une fréquence cardiaque inférieure ou égale à 40 bpm, bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré (BAV I) (prolongation de l'intervalle PQ à l'ECG), extrasystoles ventriculaires, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire*.
Occasionnels: palpitations, extrasystoles supra-ventriculaires, fibrillation ventriculaire*.
Rares*: Torsades de pointes.
Très rares: bloc auriculo-ventriculaire du 2ème et du 3ème degré, maladie du sinus.
Les événements suivants rapportés au cours des essais cliniques l'ont été avec une incidence similaire à celle observée avec des comparateurs et/ou peuvent être liés à la pathologie sous-jacente: arythmie sinusale, angor instable, aggravation de l'angor, fibrillation auriculaire, ischémie myocardique, infarctus du myocarde et tachycardie ventriculaire.
Affections vasculaires
Fréquents: pression artérielle non contrôlée.
Occasionnels: hypotension, pouvant être liée à une bradycardie.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: nausées, constipation, diarrhée, douleur abdominale*
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: angio-œdème*, éruption cutanée*.
Rares: érythème*, prurit*, urticaire*.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Occasionnels: crampes musculaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: fatigue, pouvant être liée à une bradycardie*, asthénie, pouvant être liée à une bradycardie*.
Rares: malaise, pouvant être lié à une bradycardie*.
Investigations
Occasionnels: élévation de la créatinémie, allongement de l'intervalle QT à l'ECG.
* Fréquence estimée à partir des données des essais cliniques pour les effets indésirables rapportés après la commercialisation (notifications spontanées).
Description de certains effets indésirables
Carvédilol
Les étourdissements, syncopes, céphalées et sensation de faiblesse sont généralement d'intensité légère et surviennent plutôt en début de traitement.
L'insuffisance cardiaque est un événement fréquemment décrit tant chez les patients recevant un placebo que chez ceux traités par carvédilol (14,5% et 15,4% respectivement chez des patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche à la suite d'un infarctus aigu du myocarde).
Une dégradation réversible de la fonction rénale a été observée en cours de traitement par carvédilol chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique avec pression artérielle basse, de cardiopathie ischémique et/ou d'insuffisance rénale basale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les bêtabloquants non sélectifs en particulier peuvent être responsables du passage d'un diabète latent à un diabète manifeste, de l'aggravation d'un diabète manifeste et d'une dégradation du contrôle glycémique. L'équilibre glucidique peut également être modérément altéré au cours du traitement par carvédilol, mais cette éventualité n'est pas très fréquente.
Carvédilol peut entraîner une incontinence urinaire chez la femme. Ce trouble disparaît à l'arrêt du traitement.
Ivabradine
Ivabradine en association avec un bêtabloquant
Dans une étude randomisée contrôlée versus placebo menée chez des patients déjà traités par un bêtabloquant, le profil d'effets indésirables rapportés est similaire à celui qui a été décrit précédemment. Néanmoins, la fréquence d'effets indésirables liés au traitement pour l'association d'ivabradine à un bêtabloquant a été de 9,1% versus 2,7% pour le bêtabloquant associé au placebo, différence essentiellement due à une incidence augmentée des bradycardies (de 4,2% versus 0,5%) le plus souvent asymptomatiques (3,1% versus 0,5%).
Au cours de l'étude SIGNIFY, une fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients traités par ivabradine versus 3,8% des patients dans le groupe placebo. Dans une analyse regroupant les données issues de toutes les études de phases II et III menées en double aveugle, d'une durée d'au moins trois mois et incluant plus de 40 000 patients, une incidence de 4,86% a été observée pour la survenue de la fibrillation auriculaire chez les patients traités par ivabradine comparativement à une incidence de 4,08% chez les sujets des groupes contrôle (RR 1,26 95% CI [1.15-1.39]).
Au cours de l'étude SHIFT, une tachycardie ventriculaire a été reportée comme un effet indésirable fréquent avec une incidence de 1,86% dans le groupe ivabradine comparativement à 2,15% dans le groupe placebo.