Données précliniques

Les organes cibles de la toxicité qui ont été associés à l'effet pharmacologique du baricitinib dans les études de toxicité avec administration répétée, comprennent la moelle osseuse, le sang périphérique et le tissu lymphoïde. Les effets primaires sur les paramètres sanguins, les organes lymphoïdes et la moelle osseuse, qui ont été associés à une immunosuppression, étaient généralement réversibles et liés à l'inhibition de JAK. Les marges de sécurité établies par ces effets immunosuppresseurs dans les études de toxicité générale étaient faibles.
Mutagénicité
Le baricitinib n'a été ni clastogène ni mutagène.
Carcinogénicité
La baricitinb n'a pas été carcinogène dans une étude de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2 ni dans une étude de 2 ans chez le rat.
Toxicité sur la reproduction
Dans les études de développement embryofoetal chez le rat et le lapin, le barictinib s'est avéré être tératogène (malformations du squelette) et a réduit la croissance/le poids du fœtus à des doses correspondant à respectivement environ 10 et 39 fois l'exposition humaine (4 mg une fois par jour).
Le no-observed-adverse-effect level (NOAEL) pour le développement embryofoetal était de 2 mg/kg/jour chez le rat (correspondant à 2.2 fois l'exposition systémique chez l'homme avec une dose de 4 mg/jour) et de 10 mg/kg/jour chez le lapin (correspondant à 6 fois l'exposition systémique chez l'homme avec une dose de 4 mg/jour).
Dans une étude de fertilité combinée sur des rats mâles et femelles, le baricitinib a diminué les capacités d'accouplement globales (diminution des indices de fertilité et de conception). Chez les rats femelles, une diminution du nombre de corps jaunes et de sites d'implantation, une augmentation des pertes avant implantation et/ou d'effets indésirables sur la survie intrautérine des embryons ont été observées. Comme il n'a pas été observé d'effet sur la spermatogenèse (évaluée par histopathologie) ou sur les critères d'évaluation de la semence/du sperme chez les rats mâles, la diminution des capacités d'accouplement globales est sans doute due à ces effets sur les femelles. Le NOAEL pour la fertilité masculine était 15 mg/kg/jour (correspondant à 12 fois l'exposition systémique chez l'homme avec une dose de 4 mg/jour). Le NOAEL pour la fertilité féminine et le développement embryonnaire précoce était 5 mg/kg/jour chez le lapin (correspondant à 4 fois l'exposition systémique chez l'homme avec une dose de 4 mg/jour).
Le baricitinib a été détecté dans le lait de rats allaitantes. La relation entre la faible survie postnatale et le faible poids des petits observés dans une étude pré- et postanatale, et l'exposition au baricitinib pendant l'allaitement n'est pas claire, puisque les aimaux ont été exposés au baricitinib aussi pendant la gestation.
Dans une étude menée chez des rats juvéniles sur une période de traitement allant du jour 10 au jour 90 après la naissance, des effets sur les os, y compris dégénérescence / atrophie de la tête fémorale et du col du fémur, ainsi que sur le système immunitaire, ont été observés. Le NOAEL pour l'étude était de 1 mg/kg/jour.
Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)
Aucune évidence de phototoxicité n'a été trouvée pour le baricitinib.