Effets indésirablesDans les études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui sont survenus chez au moins 2 % des patients traités par Olumiant en monothérapie ou en association avec des DMARDs conventionnels synthétiques, ont été l'augmentation du LDL-cholestérol, les infections des voies respiratoires supérieures et les nausées. La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée.
Dans les études cliniques sur la dermatite atopique, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui sont survenus chez au moins 2 % des patients traités par Olumiant en monothérapie ou en association avec des corticostéroïdes topiques, ont été les infections des voies respiratoires supérieures (17.5 %), l'augmentation du LDL-cholestérol (13.2 %) et les céphalées (6.3 %). Les infections rapportées avec le traitement par Olumiant incluaient l'herpès simplex (6.1 %).
Dans des études cliniques sur la pelade, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui sont survenus chez au moins 2% des patients traités par Olumiant ont été LDL-cholestérol élevé, infections des voies respiratoires supérieures, céphalées, acné, CPK élevée à plus de 5 fois la limite supérieure de la norme (LSN), infections urinaires et nausée.
Dans une étude sur la COVID-19, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés survenus chez au-moins 2 % des patients sous Olumiant ont été une thrombocytose, une ASAT ≥3 x LSN, une ALAT ≥3 x LSN, une neutropénie et une thrombose veineuse profonde.
Polyarthrite rhumatoïde
Au total, 3770 patients ont été traités par Olumiant au cours des études cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde, ce qui représente 14744 patients-années d'exposition. Parmi ces patients, 79% ont été exposés à Olumiant pendant au moins un an et l'exposition médiane a été de 4.6 ans.
Sept études contrôlées contre placebo ont été intégrées (1142 patients traités par 4 mg une fois par jour et 1215 patients sous placebo) pour évaluer le profil d'effets secondaires d'Olumiant en comparaison au placebo jusqu'à 16 semaines de traitement.
Dermatite atopique
Au total, 2636 patients ont été traités par Olumiant au cours des études cliniques dans la dermatite atopique, ce qui représente une exposition de 4628 patients-années. Parmi ces patients, 63% ont été exposés à Olumiant pendant au moins un an et l'exposition médiane a été de 1.6 an.
Cinq études contrôlées contre placebo ont été intégrés (489 patients traités par 4 mg une fois par jour et 743 patients sous placebo) pour évaluer la sécurité d'Olumiant en comparaison au placebo pendant une période allant jusqu'à 16 semaines après le début du traitement.
Pelade
Au total, 1303 patients ont été traités par Olumiant dans des études cliniques sur la pelade, ce qui correspond à une exposition totale de 1868.3 patients-années. Parmi ces patients, 80% ont étéexposés à Olumiant pendant au moins un an et l'exposition médiane a été de 1.5 an.
Deux études contrôlées contre placebo ont été intégrées (540 patients traités par 4 mg une fois par jour et 371 patients sous placebo) afin d'évaluer la sécurité d'emploi d'Olumiant en comparaison au placebo, sur une période allant jusqu'à 36 semaines après le début du traitement.
COVID-19
Au total, 507 patients ont été traités avec Olumiant associé au remdésivir sur une période allant jusqu'à 14 jours dans une étude contrôlée avec placebo.
Liste des effets indésirables (données des essais cliniques et de post- commercialisation)
La fréquence des effets indésirables est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
En l'absence d'autres indications, les fréquences se basent sur des données intégrées pour les indications polyarthrite rhumatoïde (PR), dermatite atopique (DA) et pelade.
Infections et infestations
Très fréquent: Infections des voies respiratoires supérieures (16.9%)
Fréquent: herpès zostera,f, herpès simplex, infections urinaires, pneumonie i
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: thrombocytose >600 x 109 cellules/l*, b, d, f
Occasionnel: neutropénie <1 x 109 cellules/l* d
Affections cardiaques
Occasionnel: événements cardiovasculaires indésirables graves (MACE) (y compris infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et mort cardiovasculaire)**
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: élévation du LDL-cholestérol ≥3.36 mmol/l* (26.0 %)
Occasionnel: élévation des triglycérides ≥5.65 mmol/l*
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Occasionnel: tumeurs malignes (y compris lymphomes)**, cancer de la peau à l'exception des mélanomes**
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalées.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nauséesb, douleurs abdominalesf
Occasionnel: diverticulite.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: élévation des ALAT ≥3 x LSN *, b
Occasionnel: élévation des ASAT ≥3 x LSN* d, g
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruption cutanée, acnéc.
Occasionnel: gonflement du visage, urticaire.
Affections vasculaires
Occasionnel: thrombose veineuse profonde d.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent: diminution du taux de filtration glomérulaire (GFR)d, e
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: embolie pulmonaired, h
Investigations
Fréquent: élévation de la créatine phosphokinase >5 x LSN*, c
Occasionnel: prise de poids.
a très rare dans les essais cliniques sur la dermatite atopique
b occasionnel dans les essais cliniques sur la dermatite atopique
c occasionnel dans les essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde
d chez les patients qui ont été traités avec le baricitinib dans l'étude clinique sur la COVID-19, il y a eu très fréquemment une thrombocytose (13.2%), une AST ≥3 x LSN (10.5%) et une diminution du GFR (OS 5: 8.5%; OS 6: 11.7%, OS 7: 19.2%) ainsi que, fréquemment, une embolie pulmonaire, une thrombose veineuse profonde et une neutropénie (voir aussi «Contre-indications» et«Mises en garde et précautions»).
e spécifique aux patients COVID-19
f occasionnel dans les études cliniques sur la pelade.
g fréquent dans les études cliniques sur la pelade.
h fréquence basée sur des études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde et la dermatite atopique.
i occasionnel dans la dermatite atopique et la pelade.
* Sur la base des résultats de laboratoire de routine. LSN = limite supérieure de la norme.
** voir «Description d'effets secondaires sélectionnés»
Description d'effets secondaires sélectionnés
Infections
Dans les études contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde jusqu'à 16 semaines, le taux d'incidence de toutes les infections (taux de patients ayant au moins 1 événement pour 100 patients-années d'exposition) a été de 101 avec Olumiant, contre 83 avec le placebo. La plupart des infections étaient d'intensité légère à modérée. Les taux de déclaration d'effets secondaires liés à une infection pour Olumiant par rapport au placebo ont été: infections des voies respiratoires supérieures (14.7 % vs 11.7 %), herpes simplex (1.8 % vs 0.7 %) et zona (herpès zoster) (1.4 % vs 0.4 %). Le taux d'infections graves avec Olumiant (1.1 %) a été similaire à celui observé avec le placebo (1.2 %). Les infections graves les plus fréquentes sous Olumiant ont été le zona (herpès zoster) et la cellulite. Le taux d'infections graves est resté stable au cours de l'exposition à long terme. Le taux d'incidence global des infections graves dans le programme d'études cliniques dans la PR a été de 3.2 pour 100 patients-années.
Dans les études contrôlées sur la dermatite atopique jusqu'à 16 semaines, le taux d'incidence de toutes les infections, sur la base du taux de patients ayant au moins 1 événement pour 100 patients-années d'exposition, a été de 155 avec Olumiant 4 mg, contre 118 avec le placebo. La plupart des infections étaient d'intensité légère à modérée. Des infections ont été rapportées chez 31.5 %, 29.8 % et 24.2 % des patients jusqu'à 16 semaines dans les groupes 4 mg, 2 mg et placebo respectivement. Les pourcentages de patients ayant rapporté des effets indésirables liés à une infection avec Olumiant 4 mg en comparaison au placebo ont été: infections des voies respiratoires supérieures (17.5 % vs 14.1 %), infections urinaires (2.0 % vs 0.8 %), herpès simplex (6.1 % vs 2.7 %), herpès zoster (0 % vs 0.3 %). Dans les études cliniques sur la dermatite atopique, la fréquence des infections a généralement été similaire à celle observée chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, à l'exception de l'herpès zoster qui a été très rare. Il y a eu moins d'infections cutanées nécessitant un traitement antibiotique avec Olumiant 4 mg (3.4 %) qu'avec placebo (4.4 %). Le même pourcentage de patients atteints d'infections graves a été observé avec Olumiant 4 mg et placebo (0.6 %). Le taux d'incidence global d'infections graves dans le programme d'études cliniques sur la DA a été de 2.1 pour 100 patients-années.
Dans des études contrôlées sur la pelade portant sur une durée allant jusqu'à 36 semaines, le taux d'incidence de toutes les infections sous Olumiant 4 mg, calculé sur la base des patients présentant au moins 1 événement sur 100 patients-années d'exposition, a été de 57 versus 56 sous placebo. La plupart des infections étaient de gravité légère à modérée. Des infections ont été signalées chez 30.6 %, 32.3 % et 29.1 % des patients jusqu'à 36 semaines dans les groupes recevant respectivement 4 mg, 2 mg et le placebo. Le pourcentage des patients qui ont signalé des effets indésirables relatifs à des infections pour Olumiant 4 mg comparé au placebo a été le suivant: infections de voies respiratoires supérieures (17.8 % vs. 16.2 %), infections urinaires (3.3 % vs. 1.6 %), herpes simplex (1.3 % vs. 3.2 %), herpes zoster (0.9 % vs. 0.5 %). Des infections graves ont été rapportées chez 0.2 % des patients traités par Olumiant 4 mg, versus 0 % des patients traités avec le placebo. Globalement, le taux d'incidence des infections graves dans le programme d'études cliniques sur la pelade a été de 0.8 sur 100 patients-années.
Élévations des transaminases hépatiques
Dans les études contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, jusqu'à 16 semaines, des élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la norme (LSN) ont été observées chez 1.4 % et 0.8 % des patients traités par Olumiant, contre 1.0 % et 0.8 % des patients traités par placebo respectivement. La plupart des cas d'élévations des transaminases hépatiques étaient asymptomatiques et transitoires.
L'association d'Olumiant avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques, comme le méthotrexate, a entraîné une fréquence accrue de ces élévations.
Le schéma et l'incidence de l'élévation d'ALAT/ASAT sont restés stables dans le temps, y compris dans l'étude d'extension à long terme.
Dans les études contrôlées sur la dermatite atopique jusqu'à 16 semaines, des élévations de l'ALAT et de l'ASAT ≥3 x LSN ont été observées occasionnellement chez 0.2 % et 0.5 % des patients traités par Olumiant 4 mg, contre 0.8 % et 0.8 % des patients sous placebo respectivement. La plupart des cas d'élévation des transaminases hépatiques étaient asymptomatiques et transitoires. Le schéma et la fréquence des augmentations d'ALAT/ASAT sont restés stables dans le temps, y compris dans l'étude d'extension à long terme.
Dans les études contrôlées sur la pelade jusqu'à 36 semaines, les élévations d'ALAT et d'ASAT ≥3 x LSN ont été observées chez 1.3 % et 1.1 % des patients traités par Olumiant 4 mg, contre 2.7 % et 2.2 % des patients sous placebo respectivement. La plupart des cas d'élévations des transaminases hépatiques ≥3 x LSN ont été asymptomatiques et transitoires.
Élévations des lipides
Dans les données intégrées des études cliniques portant sur la PR, la DA et la pelade, le traitement par baricitinib a été associé à une élévation des triglycérides et à des élévations dose-dépendantes du cholestérol total, du LDL-cholestérol et du HDL-cholestérol.
Chez les patients avec PR, les élévations ont été observées à 12 semaines et sont restées stables par la suite y compris pendant l'étude d'extension à long terme. Dans les études contrôlées jusqu'à 16 semaines, une élévation du LDL-cholestérol ≥3.36 mmol/l a été observée chez 33.6 % des patients sous Olumiant contre 10.3 % des patients sous placebo. Une élévation des triglycérides ≥5.65 mmol/l a été observées chez 0.4 % des patients sous Olumiant contre 0.5 % des patients sous placebo. Aucun changement du rapport LDL/HDL n'a été observé.
Sous traitement par statine, les taux élevés de LDL-cholestérol ont baissé pour atteindre les valeurs mesurées avant le début du traitement par Olumiant.
Chez les patients avec DA, des augmentations ont été observées à 12 semaines et les taux moyens de cholestérol total et de LDL-cholestérol ont augmenté jusqu'à la semaine 52. Dans les études contrôlées jusqu'à 16 semaines, une élévation du LDL-cholestérol ≥3.36 mmol/l a été observée chez 13.2% des patients sous Olumiant contre 6.3% sous placebo. Une augmentation des triglycérides ≥5.65 mmol/l a été observée chez 0.7% des patients sous Olumiant contre 0.8% des patients sous placebo. Il n'y a pas eu d'augmentation du rapport LDL/HDL. Aucune relation dose-effet n'a été observée dans les études contrôlées jusqu'à 16 semaines pour le cholestérol total, le LDL-cholestérol ou le HDL-cholestérol. Il n'y a pas eu d'augmentation des taux de triglycérides.
Chez les patients atteints de pelade, des élévations ont été observées à 12 semaines et les taux moyens de cholestérol total et de LDL-cholestérol ont augmenté jusqu'à la semaine 52. Dans les études contrôlées jusqu'à 36 semaines, une élévation du LDL-cholestérol ≥3.36 mmol/l a été observée chez 28.1 % des patients sous Olumiant contre 17.7 % sous placebo, et le taux d'incidence global avec le baricitinib dans le programme d'études cliniques sur la pelade a été de 17.2 pour 100 patients-années. Une élévation des triglycérides ≥5.65 mmol/l a été observée chez 0.8 % des patients sous Olumiant 4 mg, contre 0.9 % des patients sous placebo.
Créatine phosphokinase (CPK)
Dans les études contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde jusqu'à 16 semaines, des augmentations des valeurs de la CPK (> 5 x LSN) ont été observées chez 0.8 % des patients traités par Olumiant et 0.3 % des patients ayant reçu le placebo. La plupart des cas ont été transitoires et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement.
Dans des études contrôlées sur la DA jusqu'à 16 semaines, des augmentations des valeurs de la CPK ont été fréquentes et ont été observées chez 3.3 %, 2.5 %, et 1.9 % des patients traités respectivement par Olumiant 4 mg, 2 mg et placebo. La plupart des cas ont été transitoires et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement.
Dans les études cliniques sur la PR et la DA, il n'y a eu aucun cas de rhabdomyolyse confirmé. Le schéma et l'incidence de l'élévation de la CPK sont restés stables dans le temps, y compris dans l'étude d'extension à long terme.
Dans des études contrôlées sur la pelade, des élévations des valeurs de CPK ont été fréquentes jusqu'à 36 semaines et elles sont survenues respectivement chez 5.1 %, 2.2 %, et 3.6 % des patients traités avec Olumiant 4 mg, 2 mg ou placebo. Le taux d'incidence global des élévations de CPK sous baricitinib dans le programme d'études cliniques sur la pelade a été de 4.1 pour 100 patients-années. La plupart des cas ont été transitoires et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Il n'y a eu aucun cas de rhabdomyolyse confirmé. La CPK moyenne était élevée à la semaine 4 et elle s'est maintenue par la suite à une valeur supérieure à la valeur initiale.
Neutropénie
Dans les études contrôlées sur la PR et la DA jusqu'à 16 semaines, des diminutions du nombre de neutrophiles en-dessous de 1 x 109 cellules/l ont été observées chez 0.2 % des patients traités par Olumiant contre 0 % des patients sous placebo. Aucune corrélation claire n'a été établie entre les baisses du nombre de neutrophiles et la survenue d'infections graves. En revanche, dans les études cliniques, le traitement a été interrompu en cas de découverte d'un nombre absolu de neutrophiles < 1 x 109 cellules/l. Le schéma et l'incidence des diminutions du nombre de neutrophiles sont restés stables dans le temps, y compris pendant l'étude d'extension à long terme.
Dans des études contrôlées sur la pelade jusqu'à 36 semaines, des diminutions du nombre de neutrophiles en-dessous de 1 x 109 cellules/l ont été observées chez 0.9 % des patients traités par Olumiant 4 mg et chez 0 % des patients sous placebo. Une diminution du nombre moyen de neutrophiles a été observée à la semaine 4, le nombre de neutrophiles est revenu à la valeur initiale à la semaine 16 et est resté stable par la suite au niveau de la valeur initiale.
Thrombocytose
Dans les études contrôlées sur la polyarthrite rhumatoïde, jusqu'à 16 semaines, des augmentations du nombre de plaquettes au-dessus de 600 x 109 cellules/l ont été observées chez 2.0 % des patients traités par Olumiant 4 mg et 1.1 % des patients ayant reçu le placebo.
Dans les études contrôlées sur la dermatite atopique jusqu'à 16 semaines, des augmentations du nombre de plaquettes au-dessus de 600 x 109 cellules/l ont été observées chez 0.6 % des patients traités par Olumiant 4 mg et 0 % des patients sous placebo. L'incidence de la thrombocytose dans les études sur la dermatite atopique était occasionnelle et moins fréquente que chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Aucun lien n'a été établi entre l'augmentation du nombre de plaquettes et les effets indésirables de nature thrombotique. Le schéma et l'incidence des augmentations du nombre de plaquettes sont restés stables dans le temps à une valeur plus élevée que celle observée à l'inclusion, y compris pendant l'étude d'extension à long terme.
Dans des études contrôlées sur la pelade jusqu'à 36 semaines, des augmentations du nombre de plaquettes au-dessus de 600 x 109 cellules/l ont été observées chez 0.4 % des patients sous Olumiant 4 mg et chez 0 % des patients sous placebo. Des augmentations du nombre moyen de plaquettes ont été observées et sont restées stables au fil du temps à une valeur supérieure à la valeur initiale.
Maladies tumorales malignes
Les données cliniques ne sont pas suffisantes pour déterminer l'incidence possible d'affections malignes après exposition au baricitinib. Dans des études à long terme, le taux d'incidence de maladies tumorales malignes à l'exception du cancer de la peau non-mélanocytaire était de 0.9 pour 100 patients-années dans la polyarthrite rhumatoïde et de 0.3 pour 100 patients-années dans la dermatite atopique. Des études de sécurité à long terme sont en cours.
Dans le programme clinique de la pelade, le taux d'incidence global des tumeurs malignes autres que le cancer de la peau non-mélanocytaire était de 0.2 pour 100 patients-années et le taux d'incidence global des cancers de la peau autres que le mélanome était de 0.1 pour 100 patients-années.
Événements cardiovasculaires indésirables graves (MACE)
Dans des études à long terme, le taux d'incidence des MACE, y compris infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et décès d'origine cardiovasculaire, a été de 0.5 pour 100 patients-années dans la polyarthrite rhumatoïde et de 0.1 pour 100 patients-années dans la dermatite atopique.
Dans le programme clinique de la pelade, le taux d'incidence global des MACE, y compris infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux et décès d'origine cardiovasculaire, était de 0.1 pour 100 patients-années.
Thromboembolies veineuses (TEV)
Dans des études à long terme, le taux d'incidence de TEV, y compris thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires, a été de 0.5 pour 100 patients-années dans la polyarthrite rhumatoïde et de 0.1 pour 100 patients-années dans la dermatite atopique.
Dans le programme clinique de la pelade, le taux d'incidence global de TEV, y compris thromboses veineuses profondes et embolies pulmonaires, était de 0.1 pour 100 patients-années.
COVID-19
Dans l'étude ACTT-2 contrôlée contre placebo, la proportion de nouvelles ou graves infections était plus basse chez les patients sous baricitinib + remdésivir (respectivement 6 % et 2.4 %) que chez les patients sous remdésivir + placebo (respectivement 11 % et 3.9 %).
Une proportion plus élevée de TEV dues au traitement ont été diagnostiquées dans le bras de l'étude recevant le baricitinib + remdésivir (4.1 %) comparé au bras recevant le placebo (3.1 %). Une embolie pulmonaire et une thrombose veineuse profonde ont été rapportées respectivement chez 1 % et 2.4 % des patients du groupe baricitinib + remdésivir. Des nombres bas de neutrophiles et des nombres élevés de thrombocytes ont été observés plus fréquemment dans le bras du traitement avec le baricitinib (respectivement 11.1 % vs. 5.6 % et 50.5 % vs. 42.2 %).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
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