Composition

Principe actif
nonacog bêta pégol* (facteur IX de coagulation humain (ADNr), pégylé)
*Produit à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) génétiquement modifiées
Excipients
Poudre: natrii chloridum, histidinum, saccharum, polysorbatum 80, mannitolum, natrii hydroxidum (pour l'ajustement du pH), acidum hydrochloridum (pour l'ajustement du pH).
Solvant: histidinum, natrii hydroxidum (pour l'ajustement du pH), acidum hydrochloridum (pour l'ajustement du pH), aqua ad iniectabile.
Après reconstitution, le médicament contient 0.972 mg de sodium par ml.
Aucun additif d'origine humaine ou animale n'est utilisé lors de la culture cellulaire, de la purification, de la conjugaison ou de la formulation de Refixia.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.
Posologie usuelle
Une unité internationale (UI) d'activité du facteur IX correspond à la quantité de facteur IX dans un millilitre de plasma humain normal.
Prophylaxie à long terme
40 UI/kg de poids corporel une fois par semaine.
Les patients en prophylaxie de longue durée qui oublient une dose doivent administrer leur dose dès qu'ils constatent cet oubli, puis continuer la posologie habituelle à raison d'une fois par semaine. Ils ne doivent pas prendre une double dose. Pour plus d'informations sur le traitement d'un épisode hémorragique survenant pendant le traitement par Refixia, consultez le tableau 1 (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Traitement selon le besoin
La dose et la durée du traitement de substitution dépendent de la localisation et de la sévérité de l'épisode hémorragique, voir le tableau 1 pour la posologie recommandée lors des épisodes hémorragiques.
Tableau 1: Traitement des épisodes hémorragiques avec Refixia

Chirurgie
La posologie et les intervalles d'administration en cas de chirurgie varient selon l'intervention et le protocole de l'établissement. Des recommandations générales sont fournies dans le tableau 2.
Tableau 2: Traitement en chirurgie avec Refixia

Pour assurer la traçabilité des médicaments fabriqués par des procédés biotechnologiques, il est conseillé de documenter la dénomination commerciale et le numéro de lot lors de chaque traitement.
Instructions posologiques particulières
Surveillance du traitement
La surveillance de routine des taux d'activité du facteur IX à des fins d'ajustement posologique n'est généralement pas nécessaire. Dans le programme d'essai clinique, aucun ajustement posologique n'a été réalisé. À l'état d'équilibre, des taux résiduels moyens d'activité de facteur IX ≥15 % ont été observés dans toutes les tranches d'âge. Consultez «Pharmacocinétique» pour plus d'informations.
Les résultats du test chronométrique en un temps, pour les facteurs modifiés à longue durée d'action, sont connus pour être fortement dépendants du réactif du aPTT et du standard de référence utilisés. Avec Refixia, le polyéthylène-glycol (PEG) présent dans le test chronométrique en une étape peut entraîner une interférence, ce qui n'est pas le cas avec un dosage chromogénique. Certains réactifs du aPTT tels que Cephascreen® et SynthaFax® ont fait leurs preuves lors d'analyses de laboratoire pour une surveillance fiable après une perfusion de Refixia. Il est toutefois déconseillé d'utiliser des réactifs à base de silice, car ils peuvent entraîner une surestimation de l'activité. Le dosage chromogénique n'est pas influencé par le PEG, et les kits FIX ROX FACTOR IX et BIOPHEN Factor IX ont fait leurs preuves lors d'analyses de laboratoire dans le cadre d'une utilisation avec du nonacog bêta pégol. Ils peuvent être utilisés pour une surveillance fiable après l'administration de Refixia.
Pour la posologie recommandée lors des épisodes hémorragiques, voir le tableau 1.
Enfants et adolescents
La dose recommandée chez les enfants est identique à celle recommandée chez les adultes: 40 UI/kg de poids corporel.
Mode d'administration
Voie intraveineuse.
Refixia est injecté en bolus intraveineux pendant plusieurs minutes après reconstitution de la poudre lyophilisée à l'aide du solvant d'histidine. Le débit d'injection doit être adapté en fonction du niveau de confort du patient et ne doit pas dépasser 4 ml/min.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la notice.
Une formation appropriée est recommandée avant l'administration du produit.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous la composition.
Réaction allergique connue aux protéines de hamster.

Mises en garde et précautions

Dans les études cliniques, quelques cas d'hémorragie spontanée ont été observés malgré un taux résiduel de FIX de ~15% (voir sous «Propriétés/Effets»). Pour plus d'informations sur le traitement d'un épisode hémorragique survenant pendant le traitement par Refixia, voir tableau 1 (sous «Posologie/Mode d'emploi»).
Hypersensibilité
Comme pour tous les produits à base de protéines administrés par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles avec Refixia. Le produit contient des traces de protéines de hamster. En cas d'apparition de symptômes d'hypersensibilité, les patients doivent être avertis qu'ils doivent interrompre immédiatement leur traitement et consulter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité, notamment urticaire localisée, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension artérielle et anaphylaxie.
En cas de choc anaphylactique, le traitement médical standard du choc doit être mis en place.
Inhibiteurs
Après un traitement répété par des facteurs IX de coagulation humains, les patients doivent être surveillés afin de permettre la détection du développement d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) qui doivent être titrés en unités Bethesda (UB) par des analyses biologiques appropriées.
Des cas faisant état d'une corrélation entre le développement d'inhibiteurs du facteur IX et l'apparition de réactions allergiques ont été rapportés dans la littérature. La présence d'inhibiteurs doit donc être recherchée chez les patients présentant des réactions allergiques. Il convient de noter que les patients développant des inhibiteurs du facteur IX peuvent présenter un risque accru d'anaphylaxie lors d'une administration ultérieure du facteur IX.
En raison du risque de réactions allergiques associées aux facteurs IX, les premières administrations de facteur IX doivent être effectuées, selon l'avis du médecin traitant, sous observation médicale dans un environnement permettant l'administration de soins médicaux appropriés pour le traitement des réactions allergiques.
Thromboembolie
En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, une surveillance clinique doit être mise en place afin de détecter les premiers signes de coagulopathie de consommation et de coagulopathie thrombotique par un test biologique adapté lors de l'administration de ce produit à des patients atteints d'une maladie hépatique, en phase postopératoire, à des nouveau-nés ou à des patients à risque de complication thrombotique ou de coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD). Dans chacune de ces situations, le bénéfice du traitement par Refixia devra être pesé par rapport au risque de survenue de ces complications.
Induction de la tolérance immune
La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de Refixia lors d'une induction de la tolérance immune n'ont pas été étudiées.
Événements cardiovasculaires
Chez les patients présentant déjà des facteurs de risque cardiovasculaire, le traitement de substitution par le facteur IX peut augmenter le risque cardiovasculaire.
Syndrome néphrotique
L'apparition d'un syndrome néphrotique a été rapportée après une tentative d'induction de tolérance immunologique chez des patients hémophiles B recevant des inhibiteurs du facteur IX et ayant des antécédents de réaction allergique.
Complications liées au cathéter
Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est nécessaire, le risque de complications liées au DAVC, notamment infections locales, bactériémie et thrombose au niveau du site du cathéter, doit être pris en compte.
Enfants et adolescents
Les mises en garde et précautions d'emploi mentionnées s'appliquent aussi bien aux adultes qu'aux enfants.
Excipients
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon perforable, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Saccharose
Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Aucune interaction n'a été rapportée entre les produits à base de facteur IX de coagulation humain (ADNr) et d'autres médicaments.

Grossesse, allaitement

Aucune étude sur la reproduction chez l'animal n'a été réalisée avec le facteur IX. En raison de la rareté de l'hémophilie B chez les femmes, aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation du facteur IX lors de la grossesse ou de l'allaitement. Par conséquent, le facteur IX ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement sauf en cas de nécessité absolue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Refixia n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (pouvant inclure angioœdème, brûlure et picotement au niveau du site d'injection, frissons, sensation de chaleur, urticaire généralisée, céphalées, urticaire localisée, hypotension artérielle, léthargie, nausées, nervosité, tachycardie, oppression thoracique, fourmillements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées avec des facteurs IX recombinants et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc anaphylactique). Dans certains cas, ces réactions ont évolué en anaphylaxie sévère et sont survenues en lien temporel étroit avec le développement d'inhibiteurs du facteur IX (voir également «Mises en garde et précautions»). L'apparition d'un syndrome néphrotique a été rapportée après une tentative d'induction de tolérance immunologique chez des patients hémophiles B recevant des inhibiteurs du facteur IX et ayant des antécédents de réaction allergique.
L'apparition d'anticorps dirigés contre des protéines de hamster, associée à des réactions d'hypersensibilité, a été très rarement observée.
Les patients atteints d'une hémophilie B peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur IX. La formation de ces inhibiteurs se traduira par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.
Il existe un risque potentiel d'épisodes thromboemboliques après l'administration de facteurs IX, qui est plus élevé en cas de faible pureté. L'utilisation de facteurs IX de faible pureté a été associée à des cas d'infarctus du myocarde, de coagulation intravasculaire disséminée, de thrombose veineuse et d'embolie pulmonaire. L'utilisation de facteurs IX de grande pureté tels que Refixia est rarement associée à ce type de réactions indésirables.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont classés par classe d'organes du système MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquent» (≥1/10)
«fréquent» (≥1/100 à <1/10)
«occasionnel» (≥1/1000 à <1/100)
«rare» (≥1/10'000 à <1/1000)
«très rare» (<1/10'000)
«fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Au total, 115 patients préalablement traités (PTP = Previously Treated Patients) et 50 patients non préalablement traités (PUP = Previously Untreated Patients) pour une hémophilie B modérée ou sévère ont été exposés à Refixia pendant un total de 434 patient-années dans le cadre des essais cliniques terminés et en cours.
Tableau 3: Fréquence des effets indésirables lors des essais cliniques

* Fréquence basée sur la survenue dans l'étude PUP (N = 50)
** Le prurit englobe les termes prurit et prurit de l'oreille
*** Les réactions au niveau du site d'injection incluent la douleur au niveau du site d'injection ou de perfusion, le gonflement au site d'injection, l'érythème ou l'éruption au niveau du site d'injection.
Populations particulières
Patients non préalablement traités
Une inhibition du facteur IX et des réactions anaphylactiques n'ont pas été observées avec les PTP. En conséquence, les fréquences sont basées sur une étude PUP en cours chez 50 patients. Dans cette étude, une inhibition du facteur IX est survenue chez 4/50 (8 %) et une réaction anaphylactique chez 1/50 (2 %), ce qui fait que ces événements sont considérés comme fréquents. Le cas de réaction anaphylactique est survenu chez un patient qui a également développé une inhibition du facteur IX. La probabilité de développement d'inhibiteurs et d'une réaction anaphylactique est élevée au début du traitement de substitution, voir rubrique «Mises en garde et précautions».
Population pédiatrique
La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables sont, comme on pouvait s'y attendre, similaires chez les enfants préalablement traités et chez les adultes.
Chez les patients non préalablement traités, des événements liés à des réactions anaphylactiques et aux inhibiteurs du FIX sont survenus pendant l'initiation du traitement.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

Surdosage

Des surdosages jusqu'à 169 UI/kg ont été rapportés lors d'essais cliniques. Aucun symptôme associé à des surdosages n'a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC
B02BD04
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
Refixia est un facteur IX humain recombinant purifié (FIXr) conjugué à une molécule de polyéthylène-glycol (PEG) de 40 kDa. Le poids moléculaire moyen de Refixia est d'environ 98 kDa et le poids moléculaire de la fraction protéique seule est de 56 kDa.
Le facteur IX est une glycoprotéine à chaîne unique. C'est un facteur de coagulation dépendant de la vitamine K qui est synthétisé dans le foie. Le facteur IX est activé par le facteur XIa et par le complexe facteur VII/facteur tissulaire. Lors de l'activation de Refixia, le peptide d'activation contenant la fraction de polyéthylène-glycol de 40 kDa est clivé, ce qui libère la molécule native activée de facteur IX. Le facteur IX activé, associé au facteur VIII activé, active le facteur X, qui convertit alors la prothrombine en thrombine. Ensuite, la thrombine convertit le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot.
L'hémophilie B, maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée au sexe, est due à une diminution du taux de facteur IX qui se caractérise par des hémorragies multiples au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanées ou à la suite d'un accident ou d'un traumatisme chirurgical. Grâce au traitement substitutif, les taux plasmatiques en facteur IX sont augmentés, permettant ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance hémorragique.
Efficacité clinique
Le programme d'essais cliniques terminés comprenait un essai de phase 1 et cinq essais multicentriques, non contrôlés, de phase 3. Tous les patients présentaient une hémophilie B sévère (taux de facteur IX <1 %) ou modérée (taux de facteur IX ≤2 %).
Il convient de noter que le taux de saignement annualisé (TSA) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteurs et entre les différents essais cliniques.
Le nombre total des patients de sexe masculin atteints d'hémophilie B préalablement traités (activité du facteur IX ≤2 %) inclus dans le programme d'étude clinique s'élevait à 115, dont 72 adultes (âgés de 18 ans et plus), 18 adolescents (entre 13 et 17 ans) et 25 enfants (entre 0 et 12 ans). Dix patients ont seulement participé à l'étude pharmacocinétique à dose unique. L'exposition totale lors du programme d'étude clinique était de 8801 jours d'exposition à Refixia, et 40 (35 %) des 115 patients ont été traités pendant plus de 2 ans. Parmi ces patients, 21 enfants ont poursuivi le traitement dans la phase d'extension de l'étude pédiatrique en cours pendant au moins 2 ans.
L'essai pivot incluait 74 adolescents (de 13 à 17 ans) et adultes (de 18 à 65 ans) préalablement traités. L'essai comportait un bras de traitement à la demande, en ouvert, d'environ 28 semaines et deux bras de traitement prophylactique, avec une randomisation en simple aveugle pour une dose de 10 UI/kg ou 40 UI/kg une fois par semaine pendant environ 52 semaines. Seule la dose prophylactique de 40 UI/kg a entraîné la baisse prédéfinie du taux annualisé d'hémorragies en comparaison avec le taux annualisé d'hémorragies cliniquement significatif indiqué dans les antécédents. Lors de la comparaison des traitements par 10 UI/kg et 40 UI/kg, le taux annualisé d'hémorragies des patients du bras recevant 40 UI/kg s'est avéré être de 49 % inférieur à celui des patients du bras recevant 10 UI/kg (p <0.05).
Une évaluation globale de l'efficacité a été effectuée par le patient (en cas de traitement à domicile) ou par le médecin de l'étude au centre d'étude (en cas de traitement sous la supervision de professionnels de la santé) sur une échelle de 4 points (excellente, bonne, modérée ou médiocre). Le taux de succès global (défini comme excellent ou bon) du traitement des épisodes hémorragiques chez les patients préalablement traités était de 92 % (626 sur 683) après le regroupement de toutes les études. Sur 677 hémorragies traitées, survenues chez 84 (80 %) patients sur 105, 590 (86 %) ont été résolues par une injection et 70 supplémentaires (10 %) par deux injections de Refixia.
Le taux de succès et la dose nécessaire au traitement des épisodes hémorragiques étaient indépendants du site de l'hémorragie. Le taux de succès du traitement des épisodes hémorragiques était également indépendant de la nature traumatique ou spontanée de l'hémorragie.
Prophylaxie
101 des patients préalablement traités et non préalablement traités de tous les groupes d'âge ont été traités avec une dose prophylactique hebdomadaire de 40 UI/kg. Aucun épisode hémorragique n'est survenu chez 40 (40 %) de ces patients. Le taux annualisé d'hémorragies médian de ces patients est illustré dans le tableau 4. Pour des informations détaillées, voir «Pédiatrie» ci-dessous.
Dans l'essai pivot chez l'adolescent et l'adulte, tous les patients ayant présenté des hémorragies spontanées pendant la période de traitement prophylactique avec 40 UI/kg de nonacog bêta pégol une fois par semaine présentaient également au début de l'essai (référence) une atteinte articulaire préexistante d'une ou plusieurs articulations liée à leur hémophilie B.
Sur 29 adultes et adolescents traités, 13 patients avec 20 articulations cibles ont été traités pendant un an en prophylaxie hebdomadaire à 40 UI/kg. Dix-huit de ces 20 articulations (90 %) n'étaient plus considérées comme des articulations cibles à la fin de l'essai.
Traitement selon le besoin
Dans l'essai pivot, un bras de traitement non randomisé était composé de 15 patients traités selon le besoin avec 40 UI/kg pour des hémorragies légères et modérées et 80 UI/kg pour des hémorragies sévères. Le taux de succès global (défini comme excellent ou bon) du traitement des hémorragies était de 95 %, avec 98 % des hémorragies traitées par une ou deux injections.
Chirurgie
Trois essais, dont l'un mené spécifiquement en chirurgie, ont inclus 15 interventions chirurgicales majeures et 26 interventions chirurgicales mineures (patients de 13 à 56 ans). L'effet hémostatique de Refixia pendant la chirurgie a été confirmé par un taux de succès de 100 % lors des 15 interventions majeures au cours des essais. Toutes les interventions mineures évaluées se sont déroulées avec succès.
Dans le cadre de l'essai mené spécifiquement en chirurgie, l'analyse d'efficacité comprenait 13 interventions chirurgicales majeures réalisées sur 13 patients adultes et adolescents préalablement traités. Il s'agissait de 9 interventions orthopédiques, 1 intervention gastrointestinale et 3 interventions de la cavité buccale. Les patients ont reçu une injection préopératoire de 80 UI/kg le jour de l'intervention et des injections postopératoires de 40 UI/kg.
La dose préopératoire de 80 UI/kg de Refixia s'est avérée efficace, et aucun patient n'a eu besoin de doses supplémentaires le jour de l'intervention chirurgicale. Pendant la période postopératoire, du jour 1 au jour 6 et du jour 7 au jour 13. le nombre médian de doses supplémentaires de 40 UI/kg administrées était de 2.0 et 1.5, respectivement. La consommation totale moyenne de Refixia pendant et après l'intervention chirurgicale était de 241 UI/kg (intervalle: 81 - 460 UI/kg).
Pédiatrie
Patients préalablement traités (PTP)
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Refixia dans la prophylaxie et le traitement des hémorragies ont été évaluées dans une étude de phase 3 en ouvert, à bras unique, non contrôlée. Dans la phase principale de l'étude PTP pédiatrique, 25 patients âgés de 0 à 12 ans, initialement admis, ont reçu une administration prophylactique de routine de Refixia à la dose de 40 UI/kg une fois par semaine pendant 52 semaines. Les patients ont été répartis dans deux groupes d'âge: 12 patients étaient âgés de 0 à 6 ans au moment de la signature du formulaire de consentement et 13 patients étaient âgés de 7 à 12 ans, soit au moins 10 patients par groupe. 22 patients ont été inclus dans la phase d'extension, dont 12 patients qui ont reçu un traitement prophylactique de routine pendant une période allant jusqu'à 8 ans. En raison de la longue durée de l'étude, plusieurs patients ont changé de groupe d'âge et 10 patients initialement inclus à un âge ≤6 ans ont également été inclus dans la catégorie d'âge 7-12 ans. Les principaux résultats concernant l'efficacité chez les patients ≤12 ans, séparés en phase principale et en phase d'extension sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4: Taux de saignement annualisé (TSA) dans l'étude PTP pédiatrique – Phases principale et d'extension

* Certains patients appartenaient aux deux groupes d'âge; IC=intervalle de confiance; IIQ=intervalle interquartile
Le TSA médian/estimé par Poisson était globalement de 0.55/1.02 (IC à 95 %: 0.68; 1.54) chez les patients ≤6 ans et de 0.52/0.84 (IC à 95 %: 0.41; 1.75) chez les patients âgés de 7 à 12 ans. Le TSA médian/estimé par Poisson était de 0/0.2 (IC à 95 %: 0.09; 0.47) et 0/0.23 (IC à 95 %: 0.05; 0.96) pour les hémorragies spontanées et de 0.53/0.82 (IC à 95 %: 0.55; 1.23) et 0.33/0.56 (IC à 95 %: 0.25; 1.27) pour les hémorragies traumatiques chez les patients âgés de ≤6 ans et les patients âgés de 7 à 12 ans, respectivement. Un succès thérapeutique (défini comme une excellente ou bonne réponse) a été observé dans 88.6 % et 93.7 % des épisodes hémorragiques survenus pendant la prophylaxie chez les patients âgés de ≤6 ans et chez les patients de 7 à 12 ans, respectivement. Cinq patients sur 25 (20 %) n'ont pas présenté d'hémorragies pendant toute la durée de l'étude. 2208.6 (ET: 78.8) UI/kg et 2324.8 (ET: 83.3) UI/kg représentaient la consommation annuelle moyenne en prophylaxie chez les patients âgés de ≤6 ans et chez les patients âgés de de 7à 12 ans, respectivement. Deux patients présentaient des articulations cibles au début du traitement, qui ont été considérées comme guéries pendant la phase principale. Aucun patient n'a développé de nouvelles articulations cibles au cours de l'étude.
Patients non préalablement traités (PUP)
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Refixia dans la prophylaxie et le traitement des hémorragies ont été évalués dans une étude de phase 3 multicentrique, en ouvert, à bras unique, non contrôlée. Dans la phase principale de l'étude PUP pédiatrique, 47 des 50 patients âgés de moins de 6 ans ont reçu 40 UI/kg une fois par semaine et 38 patients ont poursuivi le traitement dans la phase d'extension. La durée moyenne du traitement prophylactique était de 0.75 an pour la phase principale et de 2.23 ans pour la phase d'extension. Les résultats principaux concernant l'efficacité, séparés pour la phase principale et la phase d'extension, sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5: Taux de saignement annualisé (TSA) dans l'étude PUP pédiatrique – Phases principale et d'extension

IC=intervalle de confiance; IIQ=intervalle interquartile
La médiane globale des TSA était de 0 pour les hémorragies spontanées, traumatiques et articulaires. Pendant la phase principale et la phase d'extension de l'étude, le TSA médian/estimé par Poisson était de 0.25/0.65 (IC à 95 %: 0.34; 1.25) pour les PUP sous prophylaxie. Le TSA estimé par Poisson pour les hémorragies spontanées et traumatiques était respectivement de 0.14 (IC à 95 %: 0.05; 0.43) et 0.2 (IC à 95 %: 0.05; 0.81) pendant toute la période de l'étude (le TSA médian était de 0 pour les deux). 46.8 % des PUP n'ont pas subi d'hémorragie. Aucun des patients pédiatriques n'a présenté d'articulation cible pendant l'étude. Le taux de réussite global (défini comme excellent ou bon) pour le traitement des hémorragies chez les patients précédemment non traités était de 96 % (135 sur 140). Sur les 140 hémorragies traitées, observées chez 34 (68 %) des 50 patients, 124 (89 %) des hémorragies ont été résolues avec une injection et 13 (9 %) des hémorragies ont été résolues avec deux injections de Refixia.

Pharmacocinétique

Refixia possède une demi-vie prolongée par rapport au facteur IX non modifié. Toutes les études pharmacocinétiques de Refixia ont été menées avec des patients hémophiles B (facteur IX ≤2 %) préalablement traités. L'analyse des échantillons de plasma a été effectuée par test de coagulations en une étape.
Les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre chez l'adolescent et l'adulte sont indiqués dans le tableau 6.
Tableau 6: Paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de Refixia (40 UI/kg) chez l'adolescent et l'adulte préalablement traité (moyenne géométrique [CV])

Clairance = clairance ajustée en fonction du poids corporel; récupération incrémentale = récupération incrémentale 30 min après l'administration d'une dose; volume de distribution = volume de distribution à l'état d'équilibre ajusté en fonction du poids corporel; CV = coefficient de variation.
Tous les patients évalués en pharmacocinétique à l'état d'équilibre présentaient des taux d'activité du facteur IX supérieurs à 0.24 UI/ml à 168 heures après l'administration d'une dose hebdomadaire de 40 UI/kg.
Les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de Refixia chez l'enfant, l'adolescent et l'adulte sont indiqués par tranche d'âge dans le tableau 6.
Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de Refixia (40 UI/kg) chez l'enfant, l'adolescent et l'adulte préalablement traité, par tranche d'âge (moyenne géométrique [CV])

Clairance = clairance ajustée en fonction du poids corporel; récupération incrémentale = récupération incrémentale 30 min après l'administration d'une dose; volume de distribution = volume de distribution à l'état d'équilibre ajusté en fonction du poids corporel; CV = coefficient de variation.
Comme attendu, la clairance ajustée en fonction du poids corporel était plus élevée chez les enfants et les adolescents que chez les adultes. Aucun ajustement posologique n'a été nécessaire chez l'enfant ni l'adolescent.
Les taux résiduels moyens estimés à l'état d'équilibre obtenus pendant les études avec une administration de 40 UI/kg une fois par semaine sont présentés dans le tableau 8.
Tableau 8: Taux résiduels* de facteur IX de Refixia (40 UI/kg) à l'état d'équilibre, par tranche d'âge

* Taux résiduels de facteur IX = activité du facteur IX mesurée lors de toutes les visites avant la dose hebdomadaire suivante (5 à 10 jours après l'administration de la dose).
Le profil d'activité du facteur IX à l'état d'équilibre a été simulé à l'aide d'un modèle de distribution à un compartiment avec une cinétique d'élimination de premier ordre et avec des paramètres pharmacocinétiques de clairance (CL) et de volume de distribution (VEE) à l'état d'équilibre. Les patients atteints d'hémophilie B (de plus de 13 ans) traités par 40 UI/kg de Refixia une fois par semaine présentent une activité du facteur IX prévue supérieure à 0.40 UI/ml pendant 130 heures sur 168, soit 80% de la semaine.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés chez 16 patients adultes et adolescents dont 6 avaient un poids normal (IMC 18.5-24.9 kg/m2) et 10 étaient en surpoids (IMC 25-<29.9 kg/m2). Aucune différence manifeste du profil pharmacocinétique n'a été observée entre les patients avec un poids normal et ceux en surpoids. Les paramètres pharmacocinétiques n'étaient pas influencés par l'IMC.
Dans l'étude pédiatrique PTP, les taux moyens de facteur IX à l'état d'équilibre se situaient dans la plage de l'hémophilie légère (c'est-à-dire 0.05 à 0.4 UI/ml), quel que soit l'âge.
Dans l'étude pédiatrique PUP, le taux moyen estimé de facteur IX à l'état d'équilibre chez les patients âgés de moins de 6 ans était de 0.15 UI/ml, c'est-à-dire dans la plage d'hémophilie légère.
Absorption
Aucune donnée.
Distribution
Aucune donnée.
Métabolisme
Aucune donnée.
Élimination
Aucune donnée.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et toxicologie en administration répétée chez l'animal n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Dans une étude de neurotoxicité chez des jeunes animaux, la neurotoxicité potentielle de Refixia a été évaluée en administrant par voie intraveineuse 120 à 1200 UI/kg du médicament deux fois par semaine à des rats mâles non matures âgés de 3 à 13 semaines (l'équivalent de l'âge de 2 à 16 ans chez l'homme), suivi d'une période de 13 semaines sans traitement. Les doses étaient de 6 à 60 fois supérieures à la dose clinique hebdomadaire de 40 UI/kg, ce qui correspond à un facteur de multiplication de l'exposition de 1 à 9. Le PEG a été détecté par coloration immunohistochimique dans le plexus choroïde, l'hypophyse, les organes circumventriculaires et les motoneurones crâniens. L'administration de Refixia à de jeunes rats n'a entraîné aucun effet fonctionnel ou pathologique.
Aucune étude à long terme chez l'animal destinée à évaluer le potentiel cancérigène de Refixia ni aucune étude visant à déterminer les effets de Refixia sur la génotoxicité, la fertilité, et les fonctions de reproduction et de développement n'a été réalisée. Une vérification du potentiel cancérigène de Refixia a été réalisée et n'a indiqué aucun risque cancérigène.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, Refixia ne doit pas être mélangé ni reconstitué avec des solutions autres que le solvant d'histidine fourni.
N'administrez pas Refixia reconstitué à l'aide des mêmes tubulures et récipients que d'autres médicaments.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Avant ouverture:
30 mois entre 2-8°C, pendant lesquels Refixia peut être conservé à une température ambiante (inférieure à 30°C) pendant une période unique de 12 mois maximum. Une fois que le produit a été retiré du réfrigérateur, il ne doit plus y être replacé. Indiquer le début de la période de conservation à température ambiante sur l'emballage extérieur.
Stabilité après ouverture
Après reconstitution:
La stabilité physique et chimique «in use» a été démontrée pendant 24 heures au réfrigérateur (2-8°C) et pendant 4 heures à température ambiante (≤30°C). Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 4 heures à température ambiante (≤30°C) ou 24 heures au réfrigérateur (2-8°C), sauf si la reconstitution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Les produits non utilisés et conservés plus de 4 heures à température ambiante doivent être jetés.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Tenir hors de portée des enfants.
Pour les conditions de conservation de Refixia après reconstitution et à température ambiante, voir «Remarques particulières: Stabilité» et «Remarques particulières: Stabilité après ouverture».
Remarques concernant la manipulation
Refixia doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution de la poudre avec le solvant fourni dans la seringue. Après reconstitution, la solution est un liquide limpide et incolore, dépourvu de particules visibles. Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement pour détecter la présence de particules ou d'une décoloration avant l'administration. Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant des dépôts.
Le débit d'injection doit être adapté en fonction du niveau de confort du patient et ne doit pas dépasser 4 ml/min.
Un dispositif de perfusion (tubulure et aiguille papillon), des tampons stériles imbibés d'alcool, des compresses de gaze et des pansements seront également nécessaires. Ces dispositifs ne sont pas inclus dans l'emballage de Refixia.
Toujours utiliser une technique aseptique.
Élimination
Après injection, éliminer en toute sécurité la seringue avec le dispositif de perfusion et le flacon avec l'adaptateur pour flacon. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

66216 (Swissmedic)

Présentation

Refixia est disponible en emballages de 1 flacon contenant 500 UI (125 UI/ml), 1000 UI (250 UI/ml), 2000 UI (500 UI/ml) et 3000 UI (750 UI/ml). [B]
Chaque emballage contient:
·1 flacon en verre (type I) avec poudre et bouchon en caoutchouc chlorobutyle
·1 adaptateur pour flacon stérile pour la reconstitution
·1 seringue préremplie de 4 ml de solvant d'histidine avec valve antiretour (polypropylène), un piston en caoutchouc (bromobutyle) et une extrémité de capuchon avec bouchon (bromobutyle)
·1 tige de piston (polypropylène).
Les bouchons et pistons en caoutchouc ne contiennent pas de latex naturel.

Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten
Domicile: Zürich

Mise à jour de l’information

Octobre 2024