Propriétés/Effets

Code ATC
B02BD04
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
Refixia est un facteur IX humain recombinant purifié (FIXr) conjugué à une molécule de polyéthylène-glycol (PEG) de 40 kDa. Le poids moléculaire moyen de Refixia est d'environ 98 kDa et le poids moléculaire de la fraction protéique seule est de 56 kDa.
Le facteur IX est une glycoprotéine à chaîne unique. C'est un facteur de coagulation dépendant de la vitamine K qui est synthétisé dans le foie. Le facteur IX est activé par le facteur XIa et par le complexe facteur VII/facteur tissulaire. Lors de l'activation de Refixia, le peptide d'activation contenant la fraction de polyéthylène-glycol de 40 kDa est clivé, ce qui libère la molécule native activée de facteur IX. Le facteur IX activé, associé au facteur VIII activé, active le facteur X, qui convertit alors la prothrombine en thrombine. Ensuite, la thrombine convertit le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot.
L'hémophilie B, maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée au sexe, est due à une diminution du taux de facteur IX qui se caractérise par des hémorragies multiples au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanées ou à la suite d'un accident ou d'un traumatisme chirurgical. Grâce au traitement substitutif, les taux plasmatiques en facteur IX sont augmentés, permettant ainsi une correction temporaire du déficit en facteur et de la tendance hémorragique.
Efficacité clinique
Le programme d'essais cliniques terminés comprenait un essai de phase 1 et cinq essais multicentriques, non contrôlés, de phase 3. Tous les patients présentaient une hémophilie B sévère (taux de facteur IX <1 %) ou modérée (taux de facteur IX ≤2 %).
Il convient de noter que le taux de saignement annualisé (TSA) n'est pas comparable entre les différents concentrés de facteurs et entre les différents essais cliniques.
Le nombre total des patients de sexe masculin atteints d'hémophilie B préalablement traités (activité du facteur IX ≤2 %) inclus dans le programme d'étude clinique s'élevait à 115, dont 72 adultes (âgés de 18 ans et plus), 18 adolescents (entre 13 et 17 ans) et 25 enfants (entre 0 et 12 ans). Dix patients ont seulement participé à l'étude pharmacocinétique à dose unique. L'exposition totale lors du programme d'étude clinique était de 8801 jours d'exposition à Refixia, et 40 (35 %) des 115 patients ont été traités pendant plus de 2 ans. Parmi ces patients, 21 enfants ont poursuivi le traitement dans la phase d'extension de l'étude pédiatrique en cours pendant au moins 2 ans.
L'essai pivot incluait 74 adolescents (de 13 à 17 ans) et adultes (de 18 à 65 ans) préalablement traités. L'essai comportait un bras de traitement à la demande, en ouvert, d'environ 28 semaines et deux bras de traitement prophylactique, avec une randomisation en simple aveugle pour une dose de 10 UI/kg ou 40 UI/kg une fois par semaine pendant environ 52 semaines. Seule la dose prophylactique de 40 UI/kg a entraîné la baisse prédéfinie du taux annualisé d'hémorragies en comparaison avec le taux annualisé d'hémorragies cliniquement significatif indiqué dans les antécédents. Lors de la comparaison des traitements par 10 UI/kg et 40 UI/kg, le taux annualisé d'hémorragies des patients du bras recevant 40 UI/kg s'est avéré être de 49 % inférieur à celui des patients du bras recevant 10 UI/kg (p <0.05).
Une évaluation globale de l'efficacité a été effectuée par le patient (en cas de traitement à domicile) ou par le médecin de l'étude au centre d'étude (en cas de traitement sous la supervision de professionnels de la santé) sur une échelle de 4 points (excellente, bonne, modérée ou médiocre). Le taux de succès global (défini comme excellent ou bon) du traitement des épisodes hémorragiques chez les patients préalablement traités était de 92 % (626 sur 683) après le regroupement de toutes les études. Sur 677 hémorragies traitées, survenues chez 84 (80 %) patients sur 105, 590 (86 %) ont été résolues par une injection et 70 supplémentaires (10 %) par deux injections de Refixia.
Le taux de succès et la dose nécessaire au traitement des épisodes hémorragiques étaient indépendants du site de l'hémorragie. Le taux de succès du traitement des épisodes hémorragiques était également indépendant de la nature traumatique ou spontanée de l'hémorragie.
Prophylaxie
101 des patients préalablement traités et non préalablement traités de tous les groupes d'âge ont été traités avec une dose prophylactique hebdomadaire de 40 UI/kg. Aucun épisode hémorragique n'est survenu chez 40 (40 %) de ces patients. Le taux annualisé d'hémorragies médian de ces patients est illustré dans le tableau 4. Pour des informations détaillées, voir «Pédiatrie» ci-dessous.
Dans l'essai pivot chez l'adolescent et l'adulte, tous les patients ayant présenté des hémorragies spontanées pendant la période de traitement prophylactique avec 40 UI/kg de nonacog bêta pégol une fois par semaine présentaient également au début de l'essai (référence) une atteinte articulaire préexistante d'une ou plusieurs articulations liée à leur hémophilie B.
Sur 29 adultes et adolescents traités, 13 patients avec 20 articulations cibles ont été traités pendant un an en prophylaxie hebdomadaire à 40 UI/kg. Dix-huit de ces 20 articulations (90 %) n'étaient plus considérées comme des articulations cibles à la fin de l'essai.
Traitement selon le besoin
Dans l'essai pivot, un bras de traitement non randomisé était composé de 15 patients traités selon le besoin avec 40 UI/kg pour des hémorragies légères et modérées et 80 UI/kg pour des hémorragies sévères. Le taux de succès global (défini comme excellent ou bon) du traitement des hémorragies était de 95 %, avec 98 % des hémorragies traitées par une ou deux injections.
Chirurgie
Trois essais, dont l'un mené spécifiquement en chirurgie, ont inclus 15 interventions chirurgicales majeures et 26 interventions chirurgicales mineures (patients de 13 à 56 ans). L'effet hémostatique de Refixia pendant la chirurgie a été confirmé par un taux de succès de 100 % lors des 15 interventions majeures au cours des essais. Toutes les interventions mineures évaluées se sont déroulées avec succès.
Dans le cadre de l'essai mené spécifiquement en chirurgie, l'analyse d'efficacité comprenait 13 interventions chirurgicales majeures réalisées sur 13 patients adultes et adolescents préalablement traités. Il s'agissait de 9 interventions orthopédiques, 1 intervention gastrointestinale et 3 interventions de la cavité buccale. Les patients ont reçu une injection préopératoire de 80 UI/kg le jour de l'intervention et des injections postopératoires de 40 UI/kg.
La dose préopératoire de 80 UI/kg de Refixia s'est avérée efficace, et aucun patient n'a eu besoin de doses supplémentaires le jour de l'intervention chirurgicale. Pendant la période postopératoire, du jour 1 au jour 6 et du jour 7 au jour 13. le nombre médian de doses supplémentaires de 40 UI/kg administrées était de 2.0 et 1.5, respectivement. La consommation totale moyenne de Refixia pendant et après l'intervention chirurgicale était de 241 UI/kg (intervalle: 81 - 460 UI/kg).
Pédiatrie
Patients préalablement traités (PTP)
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Refixia dans la prophylaxie et le traitement des hémorragies ont été évaluées dans une étude de phase 3 en ouvert, à bras unique, non contrôlée. Dans la phase principale de l'étude PTP pédiatrique, 25 patients âgés de 0 à 12 ans, initialement admis, ont reçu une administration prophylactique de routine de Refixia à la dose de 40 UI/kg une fois par semaine pendant 52 semaines. Les patients ont été répartis dans deux groupes d'âge: 12 patients étaient âgés de 0 à 6 ans au moment de la signature du formulaire de consentement et 13 patients étaient âgés de 7 à 12 ans, soit au moins 10 patients par groupe. 22 patients ont été inclus dans la phase d'extension, dont 12 patients qui ont reçu un traitement prophylactique de routine pendant une période allant jusqu'à 8 ans. En raison de la longue durée de l'étude, plusieurs patients ont changé de groupe d'âge et 10 patients initialement inclus à un âge ≤6 ans ont également été inclus dans la catégorie d'âge 7-12 ans. Les principaux résultats concernant l'efficacité chez les patients ≤12 ans, séparés en phase principale et en phase d'extension sont résumés dans le tableau 4.
Tableau 4: Taux de saignement annualisé (TSA) dans l'étude PTP pédiatrique – Phases principale et d'extension

* Certains patients appartenaient aux deux groupes d'âge; IC=intervalle de confiance; IIQ=intervalle interquartile
Le TSA médian/estimé par Poisson était globalement de 0.55/1.02 (IC à 95 %: 0.68; 1.54) chez les patients ≤6 ans et de 0.52/0.84 (IC à 95 %: 0.41; 1.75) chez les patients âgés de 7 à 12 ans. Le TSA médian/estimé par Poisson était de 0/0.2 (IC à 95 %: 0.09; 0.47) et 0/0.23 (IC à 95 %: 0.05; 0.96) pour les hémorragies spontanées et de 0.53/0.82 (IC à 95 %: 0.55; 1.23) et 0.33/0.56 (IC à 95 %: 0.25; 1.27) pour les hémorragies traumatiques chez les patients âgés de ≤6 ans et les patients âgés de 7 à 12 ans, respectivement. Un succès thérapeutique (défini comme une excellente ou bonne réponse) a été observé dans 88.6 % et 93.7 % des épisodes hémorragiques survenus pendant la prophylaxie chez les patients âgés de ≤6 ans et chez les patients de 7 à 12 ans, respectivement. Cinq patients sur 25 (20 %) n'ont pas présenté d'hémorragies pendant toute la durée de l'étude. 2208.6 (ET: 78.8) UI/kg et 2324.8 (ET: 83.3) UI/kg représentaient la consommation annuelle moyenne en prophylaxie chez les patients âgés de ≤6 ans et chez les patients âgés de de 7à 12 ans, respectivement. Deux patients présentaient des articulations cibles au début du traitement, qui ont été considérées comme guéries pendant la phase principale. Aucun patient n'a développé de nouvelles articulations cibles au cours de l'étude.
Patients non préalablement traités (PUP)
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Refixia dans la prophylaxie et le traitement des hémorragies ont été évalués dans une étude de phase 3 multicentrique, en ouvert, à bras unique, non contrôlée. Dans la phase principale de l'étude PUP pédiatrique, 47 des 50 patients âgés de moins de 6 ans ont reçu 40 UI/kg une fois par semaine et 38 patients ont poursuivi le traitement dans la phase d'extension. La durée moyenne du traitement prophylactique était de 0.75 an pour la phase principale et de 2.23 ans pour la phase d'extension. Les résultats principaux concernant l'efficacité, séparés pour la phase principale et la phase d'extension, sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5: Taux de saignement annualisé (TSA) dans l'étude PUP pédiatrique – Phases principale et d'extension

IC=intervalle de confiance; IIQ=intervalle interquartile
La médiane globale des TSA était de 0 pour les hémorragies spontanées, traumatiques et articulaires. Pendant la phase principale et la phase d'extension de l'étude, le TSA médian/estimé par Poisson était de 0.25/0.65 (IC à 95 %: 0.34; 1.25) pour les PUP sous prophylaxie. Le TSA estimé par Poisson pour les hémorragies spontanées et traumatiques était respectivement de 0.14 (IC à 95 %: 0.05; 0.43) et 0.2 (IC à 95 %: 0.05; 0.81) pendant toute la période de l'étude (le TSA médian était de 0 pour les deux). 46.8 % des PUP n'ont pas subi d'hémorragie. Aucun des patients pédiatriques n'a présenté d'articulation cible pendant l'étude. Le taux de réussite global (défini comme excellent ou bon) pour le traitement des hémorragies chez les patients précédemment non traités était de 96 % (135 sur 140). Sur les 140 hémorragies traitées, observées chez 34 (68 %) des 50 patients, 124 (89 %) des hémorragies ont été résolues avec une injection et 13 (9 %) des hémorragies ont été résolues avec deux injections de Refixia.