Composition

Principes actifs
Éfavirenz, emtricitabine, ténofovir disoproxil (sous forme de phosphate de ténofovir disoproxil).
Excipients
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique 28.00 mg, mannitol (E421), hydroxypropylcellulose, poloxamère 407, crospovidone de type A, hypromellose, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, huile végétale hydrogénée (produite à partir de coton génétiquement modifié), stéarylfumarate de sodium 80.00 mg.
Enrobage du comprimé: alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, carmin (E120).
Un comprimé pelliculé contient 7.23 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est indiqué seul ou en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH-1 (virus de l'immunodéficience humaine) chez l'adulte.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Adultes
La dose recommandée d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est d'un comprimé pelliculé une fois par jour.
Si le traitement avec un des principes actifs d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être arrêté ou si un ajustement de la posologie est nécessaire, des monopréparations d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
En cas d'arrêt du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, il faut tenir compte de la longue demi-vie de l'éfavirenz (voir «Pharmacocinétique») ainsi que des longues demi-vies intracellulaires du ténofovir et de l'emtricitabine. En raison de la variabilité interindividuelle de ces paramètres et de la possibilité de développement de résistances, les recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique du VIH ainsi que le motif de l'arrêt du traitement doivent être pris en considération.
Ajustement de la posologie du fait d'interactions
Une administration supplémentaire d'éfavirenz de 200 mg/jour (800 mg au total) est recommandée lorsque la rifampicine est associée à Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients pesant 50 kg ou plus (voir «Interactions»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte (CPT), classe A) peuvent être traités par la posologie habituellement recommandée d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Les effets indésirables, notamment ceux liés à l'éfavirenz affectant le système nerveux, devront être suivis avec attention chez ces patients (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Si le traitement avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'une adaptation de l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Un nombre insuffisant de patients âgés a été évalué au cours des études cliniques avec les principes actifs d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha pour pouvoir déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha à des patients âgés en raison de l'incidence plus importante de diminution de la fonction hépatique ou rénale chez ces patients.
Enfants et adolescents
L'utilisation d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandée chez les patients en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.
Prise retardée
Il est important de prendre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha régulièrement afin de ne pas oublier une prise. Les patients doivent être informés qu'en cas d'oubli d'une prise d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, la dose manquée doit être prise immédiatement, mais dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle. Si l'oubli a été remarqué plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle, les patients doivent être informés de ne pas prendre la dose manquée et de prendre leur dose suivante à l'heure habituelle.
Mode d'administration
Les comprimés d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doivent être avalés entiers, avec de l'eau.
Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être pris à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut ainsi entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Afin d'améliorer la tolérance de l'éfavirenz en termes d'effets indésirables sur le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir «Effets indésirables»).

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.
Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe C) (voir «Pharmacocinétique»).
Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être administré simultanément avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex., l'ergotamine, la dihydroergotamine et le méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur CYP3A4 qui est susceptible d'inhiber leur métabolisme et d'engendrer des effets indésirables potentiellement graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (par ex., troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire) (voir «Interactions»).
La co-administration avec l'elbasvir / le grazoprévir est contre-indiquée en raison de la diminution significative de la concentration plasmatique de l'elbasvir et du grazoprévir attendue. Cet effet repose sur l'induction du CYP3A4 ou de la P-gp par l'éfavirenz et peut aboutir à une perte de l'effet thérapeutique de l'elbasvir / du grazoprévir (voir «Interactions»).
L'utilisation concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiquée. L'utilisation concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec l'éfavirenz peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques du glécaprévir et pibrentasvir et aboutir à une perte de l'effet thérapeutique (voir «Interactions»).
Les phytomédicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir «Interactions»).
L'éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole augmente significativement les concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée; en conséquence, le voriconazole et Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doivent pas être associés (voir «Interactions»).
Administration aux patients ayant:
·des antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc sur les électrocardiogrammes, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l'intervalle QTc.
·des antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques, une bradycardie cliniquement pertinente ou une insuffisance cardiaque congestive s'accompagnant d'une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche.
·des troubles sévères de l'équilibre électrolytique, par exemple une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.
Les patients prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (proarythmiques). Ces médicaments incluent:
·les antiarythmiques des classes IA et III,
·les neuroleptiques, les antidépresseurs,
·certains antibiotiques y compris certains agents appartenant aux classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole,
·certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole),
·le cisapride,
·le flécaïnide,
·certains antipaludiques,
·la méthadone (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).

Mises en garde et précautions

Co-administration d'autres médicaments
·Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant les mêmes principes actifs, à savoir l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'un ajustement de la posologie ne soit nécessaire, par ex. avec la rifampicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
·Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide (voir «Interactions»).
·En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être coadministré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir «Interactions»).
·L'association d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de didanosine n'est pas recommandée étant donné que l'exposition à la didanosine est significativement augmentée en cas de co-administration avec le ténofovir disoproxil (voir «Interactions»).
·La co-administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée étant donné que l'on peut s'attendre à une baisse de la concentration plasmatique du velpatasvir et du voxilaprévir après la co-administration avec l'éfavirenz, pouvant aboutir à une diminution de l'effet thérapeutique du sofosbuvir/velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir «Interactions»).
·Autres agents antirétroviraux: Il n'y a pas de données disponibles concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir administré en association avec d'autres agents antirétroviraux.
·La coadministration avec les extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Faiblesse motrice généralisée
Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux (ART) avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets indésirables»).
Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.
Poids et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.
Fonction rénale
Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'un ajustement de la posologie pour l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par excrétion rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), ainsi que de polyurie, ont été observés lors de l'utilisation de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique quotidienne (voir «Effets indésirables»).
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.
Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Chez tous les patients traités par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha présentant une phosphatémie < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale avec ténofovir disoproxil» sous «Effets indésirables»). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha étant une association des médicaments et l'intervalle posologique des principes actifs individuels de l'association ne pouvant être modifié, le traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être arrêté chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée. Si l'arrêt de l'administration de l'un des principes actifs d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est indiqué ou si un ajustement de la posologie est nécessaire, des monopréparations d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles.
L'utilisation d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2) (voir «Interactions»). Si l'association d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par antiinflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être evaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
Le ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1, 3 ou la MRP 4) (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1, 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont coadministrés. La coadministration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
Maladie hépatique
La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants de la fonction hépatique significatifs (voir «Pharmacocinétique»). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications») et n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Étant donné que l'éfavirenz est principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP450), Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables liés à la prise d'éfavirenz, en particulier les symptômes affectant le système nerveux. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique de ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un ART, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt de maintenir un traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être réévalué en prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).
Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres médicaments présentant une toxicité hépatique.
Réactions hépatiques: Des cas de défaillance hépatique rapportés post-commercialisation ont également été observés chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable (voir «Effets indésirables»). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez tous les patients indépendamment de troubles préexistants de la fonction hépatique ou d'autres facteurs de risque.
Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par un ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.
En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
La sécurité d'emploi et l'efficacité des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»). Une expérience clinique limitée suggère que l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d'un ART pour contrôler l'infection par le VIH. L'arrêt du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Allongement de l'intervalle QTc
Un allongement de l'intervalle QTc a été observé avec l'utilisation de l'éfavirenz (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»). Pour les patients à risque accru de torsades de pointes ou qui sont traités par des médicaments présentant un risque connu de torsade de pointes, il convient d'envisager d'autres médicaments qu'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
Symptômes psychiatriques
Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les patients présentant des antécédents d'affections psychiatriques semblent présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables psychiatriques graves. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez les patients présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, de décès par suicide, de délires, de comportements pseudo-psychotiques et de catatonie ont également été rapportés post-commercialisation. Les patients doivent être informés que s'ils ressentent des symptômes tels qu'une dépression sévère, une psychose ou des idées suicidaires, ils doivent contacter immédiatement leur médecin, qui évaluera si ces symptômes peuvent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, si le risque de poursuivre le traitement l'emporte sur les bénéfices (voir «Effets indésirables»).
Symptômes affectant le système nerveux
Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et rêves anormaux sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour d'éfavirenz au cours d'études cliniques. Des sensations vertigineuses ont aussi été observées dans des études cliniques sur l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil. Des céphalées ont été rapportées dans des études cliniques avec l'emtricitabine (voir «Effets indésirables»). Les symptômes affectant le système nerveux associés à l'éfavirenz apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent en général après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Les patients doivent être informés qu'en cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci s'améliorent dans la plupart des cas avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de symptômes psychiatriques plus rares.
Une neurotoxicité d'installation plus tardive peut également survenir, notamment une ataxie et une encéphalopathie (conscience altérée, confusion mentale, psychomotricité ralentie, psychose, délire) à une date ultérieure (mois à années après le début du traitement par éfavirenz).
Quelques évènements de neurotoxicité tardive ont été rapportés chez des patients présentant un polymorphisme génétique du CYP2B6. Dans ces cas, il est possible qu'on soit en présence de taux d'éfavirenz accrus, bien que l'éfavirenz ait été dosé selon les recommandations habituelles.
Les patients qui présentent des signes et des symptômes d'effets indésirables neurologiques graves doivent être examinés sans délai afin de déterminer s'il est possible d'établir un lien entre ces événements et l'utilisation d'éfavirenz, et si l'arrêt d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est nécessaire.
Épilepsie
Des convulsions ont été observées chez des patients recevant de l'éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents connus d'épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier des concentrations plasmatiques. Dans une étude d'interaction des médicaments, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir «Interactions»). Des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir doivent être utilisés avec prudence chez tout patient ayant des antécédents d'épilepsie.
Réactions cutanées
Des exanthèmes légers à modérés ont été rapportés avec les principes actifs individuels des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir. Les exanthèmes associés à l'éfavirenz régressent généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d'améliorer la tolérance et d'accélérer la résolution des exanthèmes. Des exanthèmes sévères accompagnés de phlyctènes, de desquamation ou d'ulcérations ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par l'éfavirenz (voir «Effets indésirables»). L'incidence de l'érythème multiforme ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être arrêté chez les patients présentant un exanthème sévère accompagné de phlyctènes, de desquamation, de lésions des muqueuses ou de fièvre. Le nombre de patients ayant reçu l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs) est limité. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandé chez les patients ayant un antécédent de réaction cutanée menaçant le pronostic vital (par ex. syndrome de Stevens-Johnson) alors qu'ils prenaient un INNTI.
Effets de la prise de nourriture
L'administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir «Pharmacocinétique») et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de prendre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha à jeun, de préférence au coucher.
Patients à VIH-1 mutant
Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients infectés par des souches du VIH-1 présentant les mutations K65R, M184V/I ou K103N (voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
Transmission du VIH
Bien qu'il ait été démontré que le contrôle virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
Infections opportunistes
L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.
Syndrome de Restauration Immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration de l'ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
Ostéonécrose
L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
Effet sur les os
Des anomalies osseuses, comme par exemple une ostéomalacie, qui peuvent se manifester par des douleurs osseuses persistantes ou allant en empirant et peuvent dans de rares cas contribuer à la survenue de fractures, sont possiblement liées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»).
Dans des études cliniques randomisées contrôlées de 144 semaines chez des patients infectés par le VIH ou le VHB, une diminution de la densité minérale osseuse (bone mineral density, BMD) a été observée sous ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»). Ces diminutions de la BMD se sont généralement améliorées après l'arrêt du traitement.
Dans d'autres études (prospectives et transversales), on a observé la plus forte diminution de la BMD chez les patients qui avaient reçu du ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement contentant un inhibiteur de la protéase potentialisé. Compte tenu des anomalies osseuses liées au ténofovir disoproxil et des données à long terme limitées sur les effets du ténofovir disoproxil sur la santé des os et le risque de fractures, d'autres traitements doivent être envisagés chez les patients atteints d'ostéoporose ou ayant des antécédents de fractures.
En cas d'anomalies osseuses suspectées ou avérées, un avis médical adéquat doit être demandé.
Excipients
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Étant donné qu'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha contient de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces principes actifs de façon individuelle peuvent se produire avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Les études d'interaction avec ces principes actifs n'ont été réalisées que chez l'adulte.
L'éfavirenz est un inducteur in vivo du CYP3A4, du CYP2B6 et de l'UGT1A1. Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et du CYP2C9; toutefois, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet réel lors de co-administration avec des substrats de ces enzymes n'est pas clairement défini (voir «Pharmacocinétique»).
L'exposition à l'éfavirenz peut être augmentée lorsqu'il est administré en association à d'autres médicaments (par ex., le ritonavir) ou des aliments (par ex., le jus de pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou du CYP2B6. Les composés ou les phytomédicaments (par ex., les extraits de Ginkgo biloba et le millepertuis) qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz.
La coadministration avec le millepertuis est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). La coadministration avec les extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Des études in vitro et des études cliniques d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil associés à d'autres médicaments est faible (voir aussi «Pharmacocinétique»).
Contre-indications d'utilisation concomitante
(voir aussi «Contre-indications»)
Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex., ergotamine, dihydroergotamine et méthylergonovine) car l'inhibition de leur métabolisme peut donner lieu à des événements graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital.
Elbasvir/grazoprévir: La co-administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec l'elbasvir / le grazoprévir est contre-indiquée, car elle peut conduire à une perte de la réponse virologique à l'elbasvir / au grazoprévir (voir «Contre-indications» et tableau 1).
Glécaprévir/pibrentasvir: l'utilisation concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec l'éfavirenz peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir et aboutir à un perte de l'effet thérapeutique. L'utilisation concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiquée (voir tableau 1). Pour de plus amples informations, veuillez consulter l'information professionnelle de Maviret (glécaprévir/pibrentasvir).
Voriconazole: L'association de doses standards d'éfavirenz et de voriconazole est contre-indiquée. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée; en conséquence, le voriconazole et Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doivent pas être associés (voir tableau 1).
Millepertuis (Hypericum perforatum): La co-administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de millepertuis ou d'un phytomédicament contenant du millepertuis est contre-indiquée.
Médicaments allongeant l'intervalle QTc: L'utilisation concomitante d' Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec les médicaments suivants (susceptibles d'allonger l'intervalle QTc et de conduire à des torsades de pointes) est contre-indiquée: les antiarythmiques de classes IA et III, les neuroleptiques et les antidépresseurs, certains antibiotiques, y compris certains agents appartenant aux classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, le flécaïnide, certains antipaludiques et la méthadone (voir «Contre-indications»).
Utilisation concomitante non recommandée
(voir aussi «Mises en garde et précautions»)
Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil.
Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'un ajustement de la posologie ne soit nécessaire, par ex. avec la rifampicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être coadministré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine.
Atazanavir/ritonavir: Les données disponibles sont insuffisantes pour permettre de faire une recommandation posologique pour atazanavir/ritonavir en association avec des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir. Par conséquent, l'association d'atazanavir/ritonavir et d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandée (voir tableau 1).
Didanosine: La coadministration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de didanosine n'est pas recommandée (voir tableau 1).
Sofosbuvir/velpatasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir: La co-administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions» et le tableau 1).
Médicaments éliminés par voie rénale: L'utilisation d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2). Si l'association d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de substances néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine (voir «Mises en garde et précautions»).
La coadministration avec les extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres interactions
Les interactions entre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ou les principes actifs individuels d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et les inhibiteurs de protéase, les agents antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase et les autres médicaments nonantirétroviraux sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous («↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour, «q.d.» une fois par jour et «q8h» toutes les 8 heures). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 1: Interactions entre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ou les principes actifs individuels d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et d'autres médicaments

1 Métabolite circulant principal du sofosbuvir.
2 Les données proviennent d'une association au lédipasvir/sofosbuvir. L'utilisation différée (à 12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.
Études conduites avec d'autres médicaments
Éfavirenz:
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration d'éfavirenz et des substances suivantes: azithromycine, cétirizine, fosamprénavir/ritonavir, lorazépam, nelfinavir, zidovudine, anti-acides à base d'hydroxyde d'aluminium/magnésium, famotidine ou fluconazole. Le potentiel d'interaction de l'éfavirenz avec d'autres antifongiques azolés, comme le kétoconazole, n'a pas été étudié.
Emtricitabine:
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration d'emtricitabine et de stavudine, zidovudine ou famciclovir.
Ténofovir disoproxil:
De même, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration de ténofovir disoproxil et d'emtricitabine, de nelfinavir ou de ribavirine.
Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et des médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par ex., le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés. De même, la coadministration avec des inhibiteurs de l'ECA et des AINS aura lieu avec prudence.
Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de coadministration avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Grossesse, allaitement

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue (c'est-à-dire s'il n'existe pas d'autres options thérapeutiques appropriées).
Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme
Les femmes traitées par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doivent éviter toute grossesse. Une méthode de contraception mécanique devra toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal) pendant le traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d'utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
Grossesse
Éfavirenz: Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l'exclusion des comprimés de l'association fixe contenant de l'éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (période de fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.
En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry) a répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant. La fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins VIH négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1'000 naissances.
Des malformations ont été observées chez des fœtus de singes traités par éfavirenz (voir «Données précliniques»).
Emtricitabine et ténofovir disoproxil: Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1'000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associés à l'emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l'animal sur l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Allaitement
Il a été montré que l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'éfavirenz, l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons.
En raison à la fois du risque de transmission du VIH et de la possibilité d'apparition d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, l'allaitement maternel doit être déconseillé aux femmes qui reçoivent Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil. L'éfavirenz peut également provoquer des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Les patients doivent être informés que s'ils présentent ces symptômes ils doivent renoncer à entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

L'évaluation des effets indésirables de l'association fixe Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est basée sur l'expérience suivante:
·une étude clinique sur 48 semaines avec des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir
·une étude clinique au cours de laquelle l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont été associés
·les études cliniques et l'expérience post-commercialisation des principes actifs individuels de médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir
Les effets indésirables sont classés par classe d'organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), indéterminés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables observés lors des études cliniques avec des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir
Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée sur 48 semaines chez des patients infectés par le VIH, les patients ont soit changé leur traitement pour des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir (n = 203), soit continué leur traitement antirétroviral original (n = 97). Des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir ont été pris à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés aux médicaments étudiés, et rapportés chez des patients sous des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir dans l'étude AI266073, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2: Tous les effets indésirables possiblement ou probablement liés à des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir et rapportés dans l'étude AI266073 (sur 48 semaines)

Effets indésirables observés lors des études cliniques avec éfavirenz + emtricitabine + ténofovir disoproxil
Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934; voir «Efficacité clinique»), des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, de ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz durant 144 semaines (à partir de la semaine 96, utilisation de l'association fixe Truvada plus éfavirenz).
Le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et de ténofovir disoproxil correspond à l'expérience antérieure avec ces deux principes actifs lorsque ceux-ci sont administrés avec d'autres antirétroviraux.
Une sélection d'effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés aux médicaments étudiés, rapportés lors de cette étude chez les patients après 144 semaines de traitement, est présentée dans le tableau 3 par classe d'organes et par fréquence.
Tableau 3: Sélection d'effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés aux médicaments étudiés (éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil), rapportés dans l'étude clinique GS-01-934 réalisée sur 144 semaines

Enzymes hépatiques: Dans l'étude clinique GS-01-934, des élévations d'aspartate aminotransférase (ASAT >5 fois la limite supérieure de la normale) et d'alanine aminotransférase (ALAT >5 fois la limite supérieure de la normale) ont été rapportées chez, respectivement, 3% et 2% des patients traités par l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil (n = 257) et chez 3% et 3% des patients traités par l'éfavirenz et l'association fixe zidovudine/lamivudine (n = 254).
Effets indésirables associés aux principes actifs individuels de médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir
Les effets indésirables les plus significatifs rapportés dans les études cliniques avec l'éfavirenz sont les exanthèmes et les symptômes affectant le système nerveux. L'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions»).
Des affections du rein et des voies urinaires ont été rapportées post-commercialisation avec le ténofovir disoproxil, incluant défaillance rénale, tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), nécrose tubulaire aiguë et diabète insipide néphrogénique.
Défaillance hépatique avec l'éfavirenz: Des cas de défaillance hépatique, rapportés post-commercialisation, y compris des cas chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable, ont parfois présenté une évolution fulminante, avec dans quelques cas une progression vers une transplantation ou le décès.
Les effets indésirables provenant des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation avec chacun des principes actifs individuels de médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir dans des associations d'antirétroviraux figurent dans le tableau 4 ci-dessous.
Tableau 4: Effets indésirables associés aux principes actifs individuels de médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir basés sur les données des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation

* Ces effets indésirables ont été identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation et leur fréquence est indéterminée.
** La fréquence de cet effet indésirable a été estimée sur la base de données de sécurité issues de différentes études cliniques portant sur le ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VHB. Voir «Mises en garde et précautions».
Description de certains effets indésirables
Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
Symptômes psychiatriques avec l'éfavirenz: Les patients ayant des antécédents d'affections psychiatriques semblent présenter un risque accru d'effets indésirables psychiatriques graves avec une fréquence des effets comprise entre 0,3% pour les réactions maniaques et 2,0% pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires.
Symptômes affectant le système nerveux avec l'éfavirenz: Dans les études cliniques contrôlées, des symptômes affectant le système nerveux d'intensité modérée à sévère ont été observés chez 19,4% des patients du bras éfavirenz contre 9,0% des patients du bras contrôle. Ces symptômes étaient sévères chez 2,0% des patients recevant 600 mg par jour d'éfavirenz et chez 1,3% des patients recevant des traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2,1% des patients traités par 600 mg d'éfavirenz ont interrompu leur traitement en raison de symptômes affectant le système nerveux.
Les symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Ces symptômes affectant le système nerveux peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est pris concomitamment avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir «Pharmacocinétique»). La prise au coucher semble améliorer la tolérance à ces symptômes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'analyse des données d'une étude clinique sur le long terme (médiane de suivi: 180 semaines, 102 semaines, et 76 semaines pour les patients traités par éfavirenz + zidovudine + lamivudine, par éfavirenz + indinavir, et par indinavir + zidovudine + lamivudine, respectivement) a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par éfavirenz étaient généralement semblables à celles du bras contrôle.
Patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VHC: Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) dans l'étude GS-01-934. Le profil de sécurité d'emploi de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez ces patients co-infectés était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, une élévation des taux d'ASAT et d'ALAT a été plus fréquente que chez les patients infectés par le VIH seul.
Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VIH et coinfectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Exanthèmes avec l'éfavirenz: Les exanthèmes sont généralement de type maculo-papuleux d'intensité légère à modérée, apparaissant lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces exanthèmes disparaissent au bout d'un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Au cours des études cliniques, 1,7% des patients traités par éfavirenz ont interrompu le traitement en raison de la survenue d'exanthèmes. Il est possible de réadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour cause d'exanthème. Il est recommandé d'utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés lors de la reprise de l'éfavirenz.
Le nombre de patients ayant reçu l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de la classe des INNTIs est limité. Dix-neuf patients ayant interrompu leur traitement par la névirapine en raison d'exanthème ont été traités par l'éfavirenz. Neuf de ces patients ont développé un exanthème léger à modéré pendant leur traitement par l'éfavirenz et deux patients ont interrompu le traitement par l'éfavirenz pour cause d'exanthème.
Faiblesse motrice généralisée: On a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique ressemble à un syndrome de Guillain-Barré chez les patients qui recevaient un traitement par analogues nucléosidiques. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
Tubulopathie rénale proximale avec le ténofovir disoproxil: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
Acidose lactique: Des cas d'acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec d'autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels qu'une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant des médicaments concomitants connus pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère au cours d'un traitement par le ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
Anomalies des valeurs de laboratoire
Amylase avec l'éfavirenz: Lors d'études cliniques, des élévations asymptomatiques des taux d'amylase sérique >1,5 la limite supérieure de la normale ont été observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des patients du groupe contrôle. La signification clinique des élévations asymptomatiques des taux d'amylase sérique est inconnue.
Interaction dans les tests pour cannabinoïdes: L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Lors de tests urinaires, des faux positifs ont été rapportés avec certains tests de dépistage chez des volontaires non infectés et des patients infectés par le VIH recevant de l'éfavirenz. Un test de confirmation à l'aide d'une méthode plus spécifique, telle que la chromatographie en phase gazeuse/la spectrométrie de masse, est recommandé dans ce cas.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Certains patients ayant pris par erreur 600 mg d'éfavirenz deux fois par jour ont signalé une aggravation des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.
En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.
L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de l'éfavirenz non absorbé. L'éfavirenz n'a pas d'antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines, il est peu probable qu'une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.
On peut éliminer jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR06
Mécanisme d'action
L'éfavirenz est un inhibiteur spécifique non-nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. L'éfavirenz inhibe de manière non compétitive la transcriptase inverse du VIH-1 et il n'inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2 ni les ADN polymérases α, β, γ et δ cellulaires. L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le sel de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate.
L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures de cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l'ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.
Electrophysiologie cardiaque
L'effet de l'éfavirenz sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude QTc en ouvert, contre contrôle positif et contre placebo. Dans cette étude croisée à 3 traitements, sur 3 périodes, à séquence unique fixe, 58 sujets sains présentant un polymorphisme CYP2B6 important ont été étudiés. Après l'administration d'une dose journalière de 600 mg d'éfavirenz pendant 14 jours, la Cmax moyenne de l'éfavirenz chez les sujets de génotype CYP2B6 *6/*6 était 2,25 fois supérieure à la Cmax moyenne observée chez les sujets de génotype CYP2B6 *1/*1. Une corrélation positive entre la concentration d'éfavirenz et l'allongement de l'intervalle QTc a été observée. En raison de cette corrélation, l'allongement moyen de l'intervalle QTc et la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% était respectivement de 8,7 ms et 11,3 ms chez les sujets de génotype CYP2B6* 6/*6 après l'administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours (voir «Interactions»).
Pharmacodynamique
Activité antivirale in vitro: L'éfavirenz a montré une activité antivirale contre la plupart des isolats de sous-type non B (sous-types A, AE, AG, C, D, F, G, J et N), mais a présenté une activité antivirale réduite contre les virus du groupe O. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1. Le ténofovir a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1. L'emtricitabine et le ténofovir ont tous deux montré une activité souche-spécifique contre le VIH-2 et une activité antivirale contre le VHB.
Dans les études d'association évaluant l'activité antivirale in vitro des associations éfavirenz plus emtricitabine, éfavirenz plus ténofovir, et emtricitabine plus ténofovir, des effets antiviraux additifs, voire synergiques, ont été observés.
Résistance: La résistance à l'éfavirenz peut être sélectionnée in vitro et a entraîné des substitutions simples ou multiples d'acides aminés de la transcriptase inverse du VIH-1, y compris L100I, V108I, V179D et Y181C. K103N était la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée de leur charge virale pendant les études cliniques de l'éfavirenz. Des mutations de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et le plus souvent uniquement associées à la mutation K103N. Les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine in vitro ont montré que la mutation K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTIs.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTIs est faible en raison des sites de liaison différents utilisés sur l'enzyme cible et des mécanismes d'action différents. La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IPs est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes.
Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 suite au développement d'une mutation M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine et d'une mutation K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Les souches virales présentant les mutations K65R ou M184V/I restent pleinement sensibles à l'éfavirenz. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.
Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (Thymidine Analogue Mutations, TAMs) comprenant une mutation soit M41L, soit L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral): Cependant, au cours d'une étude clinique ouverte randomisée de 144 semaines (GS-01-934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, dans laquelle l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil étaient utilisés en monopréparations (ou, de la semaine 96 à la semaine 144, sous forme d'éfavirenz et d'une association fixe d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil (Truvada)), un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH confirmé >400 copies/ml à la semaine 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement (voir «Efficacité clinique»). Résultats à 144 semaines:
·La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine (p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe emtricitabine+ténofovir disoproxil à ceux du groupe lamivudine/zidovudine).
·Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
·Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison. Le tableau 5 résume le développement de mutations de résistance.
Tableau 5: Développement de résistances dans l'étude GS-01-934 sur les 144 semaines

* p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil à ceux du groupe éfavirenz+lamivudine+/zidovudine.
1 Les autres mutations de résistance à l'éfavirenz comprenaient les mutations A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) et M230L (n = 1).
2 Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenaient les mutations D67N (n = 1) et K70R (n = 1).
Veuillez consulter l'information professionnelle des principes actifs individuels pour des informations supplémentaires concernant la résistance in vivo à ces médicaments.
Efficacité clinique
Dans une étude clinique ouverte randomisée de 144 semaines (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour. Les patients ayant terminé les 144 semaines de traitement dans l'étude clinique GS-01-934, quel que soit leur groupe de traitement, se sont vus proposer l'option de continuer leur traitement avec des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir pris à jeun, dans une phase ouverte d'extension de l'étude. Les données préliminaires à 24 semaines sont disponibles pour un total de 286 patients ayant changé pour un traitement par des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir: 160 d'entre eux avaient reçu préalablement éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil, et 126 avaient reçu préalablement Combivir et éfavirenz. Après passage sous des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir le contrôle virologique a été maintenu chez la majorité des patients quelque soit le groupe de traitement initial. Chez 91% des patients les concentrations plasmatiques d'ARN-VIH-1 sont restées <50 copies/ml et chez 97% elles sont restées <400 copies/ml, après 24 semaines de traitement par des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir (analyse en intention de traiter (ITT, intention to treat), donnée manquante = échec).
L'étude AI266073 était une étude ouverte randomisée de 48 semaines menée sur des patients infectés par le VIH, comparant l'efficacité des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir à celle d'un traitement antirétroviral associant deux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs) à un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. Des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir ont été pris à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients n'avaient jamais présenté d'échec virologique lors d'un traitement antirétroviral antérieur, n'avaient pas de mutations du VIH-1 connues conférant une résistance à l'un des trois principes actifs des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir, et étaient virologiquement contrôlés depuis au moins trois mois à l'initiation du traitement par des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir. Les patients devaient soit changer pour un traitement par des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir (N = 203), soit poursuivre leur traitement antirétroviral en cours (N = 97). Les données recueillies à 48 semaines ont montré que les niveaux élevés de contrôle virologique, comparables à ceux observés avec le traitement original, étaient maintenus chez les patients ayant changé leur traitement pour des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir (voir tableau 6).
Tableau 6: Données d'efficacité à 48 semaines de l'étude AI266073 dans laquelle des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir étaient administrés à des patients virologiquement contrôlés sous ART

Répondeurs (TLOVR): Analyse de répondeur d'après l'algorithme de Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique (TLOVR, Time to Loss Of Virologic Response)
RVP (KM): Réponse virologique pure évaluée d'après la méthode de Kaplan Meier (KM)
M: Données Manquantes
Patients co-infectés par le VIH et le VHB: L'expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil dans le cadre d'un ART ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et de 4 à 5 log10) (voir «Mises en garde et précautions»).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH a été déterminée avec les monopréparations. La bioéquivalence de 600 mg d'éfavirenz, 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil a été étudiée chez des volontaires sains à jeun au cours de l'étude GS-US-177-0105 (voir tableau 7), comparant la prise unique d'un comprimé pelliculé contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir et la prise concomitante des monopréparations.
Tableau 7: Résumé des données pharmacocinétiques de l'étude GS-US-177-0105

Test: comprimé unique de l'association fixe, pris à jeun.
Référence: dose unique de comprimé de 600 mg d'éfavirenz, d'une gélule de 200 mg d'emtricitabine et d'un comprimé de 300 mg de ténofovir disoproxil pris à jeun.
Les valeurs indiquées pour Test et Référence sont des valeurs moyennes (% coefficient de variation).
GMR = geometric least-squares mean ratio (rapport moyen des moindres carrés géométriques); IC = intervalle de confiance
Absorption
Chez des patients infectés par le VIH, les Cmax d'éfavirenz ont été atteintes au bout de cinq heures et les concentrations à l'état d'équilibre au bout de six à sept jours. Chez 35 patients recevant une fois par jour 600 mg d'éfavirenz, la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [moyenne ± écart type (ET) (coefficient de variation (% CV))], la moyenne de Cmin mesurée à l'état d'équilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57%), et l'ASC de 184 ± 73 µM•h (40%).
L'emtricitabine est rapidement absorbée avec des Cmax atteintes 1 à 2 heures après l'administration de la dose. Après administration réitérée par voie orale d'emtricitabine à 20 patients infectés par le VIH, la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 1,8 ± 0,7 µg/ml (moyenne ± ET) (39% CV), la Cmin mesurée à l'état d'équilibre était de 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) et l'ASC était de 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%) pour un intervalle de dose de 24 heures.
Après administration orale d'une dose unique de 300 mg de ténofovir disoproxil à jeun, à des patients infectés par le VIH-1, les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la Cmax et l'ASC (moyenne ± ET) (% CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/ml (30%) et de 2'287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant de ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était approximativement de 25%.
Effets de la prise de nourriture:
Des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir n'ont pas été évalué lors de prise simultanée de nourriture. L'administration de gélules d'éfavirenz avec un repas riche en graisses a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax d'éfavirenz respectivement de 28% et 79%, en comparaison avec l'administration à jeun. Comparé à l'administration à jeun, l'administration de ténofovir disoproxil et d'emtricitabine, associés soit avec un repas riche en graisses soit avec un repas léger a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax du ténofovir respectivement de 35% et de 15%, sans modifier les expositions à l'emtricitabine.
Il est recommandé de prendre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et, par conséquent, la fréquence des effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Distribution
L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (>99%), principalement à l'albumine.
La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 4% et est indépendante des concentrations dans l'intervalle 0,02 à 200 µg/ml. Après administration intraveineuse, le volume de distribution de l'emtricitabine est approximativement de 1,4 l/kg. Après administration orale, l'emtricitabine est largement distribuée dans tout l'organisme. Le rapport moyen de la concentration plasmatique à la concentration sanguine était approximativement de 1,0 et le rapport moyen de la concentration dans le sperme à la concentration plasmatique, approximativement de 4,0.
La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines est inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir est approximativement de 800 ml/kg. Après administration orale, le ténofovir est largement distribué dans tout l'organisme.
Métabolisme
Des études réalisées chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronidation ultérieure de ces métabolites hydroxylés. Ces métabolites sont essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que l'éfavirenz inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n'a pas inhibé le CYP2E1 et a inhibé les CYP2D6 et CYP1A2 uniquement à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.
La concentration plasmatique de l'éfavirenz peut être augmentée chez des patients présentant la variante génétique homozygote G516T de l'isoenzyme CYP2B6. Les implications cliniques de cet effet sont inconnues; néanmoins, la possibilité d'une augmentation de la fréquence et de la sévérité des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.
Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et le CYP2B6, résultant dans l'induction de son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement pertinent chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s'est traduite par une accumulation inférieure (de 22 à 42%) à celle prévue et des demi-vies d'élimination terminale plus courtes de 40 à 55 heures (la demi-vie d'élimination après une dose unique est de 52 à 76 heures). Il a également été montré que l'éfavirenz induit l'UGT1A1. L'exposition au raltégravir (un substrat de l'UGT1A1) est réduite en présence de l'éfavirenz (voir «Interactions», Tableau 1). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et le CYP2C19, il existe des rapports contradictoires indiquant aussi bien une augmentation qu'une réduction de l'exposition aux substrats de ces enzymes lors d'une co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet réel lors de la co-administration n'est pas clairement défini. L'éfavirenz induit également la P-gp.
Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'sulfoxydediastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-Oglucuronide (environ 4% de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé, in vitro, la métabolisation des médicaments mediée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
L'éfavirenz possède une demi-vie d'élimination terminale relativement longue, d'au moins 52 heures après administration de doses uniques, (voir aussi les données de l'étude de bioéquivalence décrite ci-dessus), et de 40 à 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34% d'une dose radiomarquée d'éfavirenz sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures. L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine est en moyenne de 307 ml/min.
Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir chez les nourrissons et les enfants (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le ténofovir chez les patients âgées (de plus de 65 ans) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe. Bien que des données limitées suggèrent que les femmes ainsi que les patients d'origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d'avoir une exposition à l'éfavirenz supérieure, ces groupes de patients ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir n'a pas été étudiée chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique. Efavirenz-Emtricitabin-Ténofovir-Mepha doit être administré avec prudence aux patients qui présentent une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Efavirenz-Emtricitabine-Ténofovir-Mepha ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»). Efavirenz-Emtricitabin-Ténofovir-Mepha n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.
Dans une étude avec une dose unique d'éfavirenz, la demi-vie de l'éfavirenz était deux fois plus importante chez le seul patient étudié qui présentait une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe C), ce qui indique la possibilité d'une accumulation bien supérieure. Une étude avec prises répétées d'éfavirenz n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte, classe A) par rapport au groupe témoin. Les données n'étaient pas suffisantes pour déterminer si l'insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe B ou C) a un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 300 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de CPT. La pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique; un ajustement de la posologie du ténofovir disoproxil n'est donc pas nécessaire chez ces patients.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et de ténofovir disoproxil après coadministration des monopréparations ou après administration des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir n'a pas été étudiée chez des patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale.
Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration de doses uniques des monopréparations de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/ml (25%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) et 34 µg•h/ml (6%) chez les patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2'185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3'064 ng•h/ml (30%), 6'009 ng•h/ml (42%) et 15'985 ng•h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42'857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Toutefois, moins de 1% d'une dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines donc l'impact de l'insuffisance rénale sur l'exposition à l'éfavirenz devrait être minime.
Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Ces patients nécessitent une adaptation de l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenu avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Les études précliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil conduites chez le rat, le chien et le singe ont révélé des effets toxiques sur les organes cibles, à savoir le tractus gastro-intestinal, les reins, les os et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse. Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas entièrement connus.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes ≥ à un an, une dose d'éfavirenz conduisant à des valeurs moyennes d'ASC environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été observées chez certains singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes ≥ à un an, à des doses conduisant à des valeurs plasmatiques d'ASC 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée.
Génotoxicité et cancérogénicité
L'éfavirenz et l'emtricitabine ont donné des résultats négatifs lors des études conventionnelles de génotoxicité. Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau. L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été positive dans le test in vitro de lymphome de souris, avec des résultats comparables à ceux obtenus avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul. L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été négative dans le test bactérien d'induction de mutation inverse (test d'Ames).
Les études sur le potentiel cancérogène menées sur l'éfavirenz ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus. Les études sur le potentiel cancérogène menées sur l'éfavirenz chez les souris mâles et chez les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien que le potentiel cancérogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu de l'éfavirenz est supérieur au risque carcinogène chez l'homme.
Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel cancérogène lors d'une étude de cancérogénicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de cancérogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
L'emtricitabine n'a montré aucun potentiel cancérogène lors des études de cancérogénicité à long terme par voie orale chez le rat et la souris.
Toxicité sur la reproduction
Des malformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés de singes cynomolgus traités par éfavirenz à des doses entraînant des concentrations plasmatiques d'éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue (macroglossie) ont été observées chez un fœtus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième fœtus, tandis qu'un troisième a présenté une fente palatine. Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Aucune malformation n'a été observée chez les fœtus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur la reproduction et le développement menées avec l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine et à l'abri de l'humidité.
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver hors de la portée des enfants.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice.

Numéro d’autorisation

66217 (Swissmedic).

Présentation

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, comprimés pelliculés:1x 30 [A].
Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, comprimés pelliculés: 3x 30 [A].

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Août 2024
Numéro de version interne: 10.1