Données précliniques

Les études précliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil conduites chez le rat, le chien et le singe ont révélé des effets toxiques sur les organes cibles, à savoir le tractus gastro-intestinal, les reins, les os et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse. Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas entièrement connus.
Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes ≥ à un an, une dose d'éfavirenz conduisant à des valeurs moyennes d'ASC environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été observées chez certains singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes ≥ à un an, à des doses conduisant à des valeurs plasmatiques d'ASC 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée.
Génotoxicité et cancérogénicité
L'éfavirenz et l'emtricitabine ont donné des résultats négatifs lors des études conventionnelles de génotoxicité. Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau. L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été positive dans le test in vitro de lymphome de souris, avec des résultats comparables à ceux obtenus avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul. L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été négative dans le test bactérien d'induction de mutation inverse (test d'Ames).
Les études sur le potentiel cancérogène menées sur l'éfavirenz ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus. Les études sur le potentiel cancérogène menées sur l'éfavirenz chez les souris mâles et chez les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien que le potentiel cancérogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu de l'éfavirenz est supérieur au risque carcinogène chez l'homme.
Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel cancérogène lors d'une étude de cancérogénicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de cancérogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.
L'emtricitabine n'a montré aucun potentiel cancérogène lors des études de cancérogénicité à long terme par voie orale chez le rat et la souris.
Toxicité sur la reproduction
Des malformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés de singes cynomolgus traités par éfavirenz à des doses entraînant des concentrations plasmatiques d'éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue (macroglossie) ont été observées chez un fœtus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième fœtus, tandis qu'un troisième a présenté une fente palatine. Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Aucune malformation n'a été observée chez les fœtus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.
Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur la reproduction et le développement menées avec l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.