Composition

Principes actifs
Trifluridine.
Tipiracil sous forme de chlorhydrate de tipiracil.
Excipients
Noyau:
Comprimés pelliculés à 15 mg / 6,14 mg:
Lactose monohydraté 90.735 mg, amidon prégélatinisé (maïs), acide stéarique.
Comprimés pelliculés à 20 mg / 8,19 mg:
Lactose monohydraté 120.980 mg, amidon prégélatinisé (maïs), acide stéarique.
Pelliculage:
Comprimés pelliculés à 15 mg / 6,14 mg:
Hypromellose, macrogol (8000), dioxyde de titane (E171), stéarate de magnésium.
Comprimés pelliculés à 20 mg / 8,19 mg:
Hypromellose, macrogol (8000), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), stéarate de magnésium.
Encre d'impression: gomme-laque, oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), laque aluminique d'indigotine (carmin d'indigo, E132), cire de carnauba, talc.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer colorectal
Lonsurf est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique (CCRm) qui ont été précédemment traités par les traitements disponibles incluant une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotecan, un traitement par anti-VEGF et un traitement par anti-EGFR chez les patients avec un statut KRAS non muté (type sauvage).
Lonsurf est indiqué en association au bevacizumab chez les adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique précédemment traités avec au maximum deux protocoles de traitement comprenant les chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine, d'irinotecan, un traitement par anti-VEGF et/ou un traitement par anti-EGFR chez les patients avec un statut KRAS non muté (type sauvage) et qui ont progressé ou n'ont pas toléré leur dernier protocole de traitement (voir «Propriétés/Effets»).
Cancer gastrique
Lonsurf est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer gastrique métastatique, y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne. Les patients doivent avoir été préalablement traités par au moins deux chimiothérapies à base de fluoropyrimidine, de platine et de taxane ou d'irinotecan et, si approprié, par un traitement ciblé HER2/neu.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Chez l'adulte, la dose d'initiation recommandée de Lonsurf, en monothérapie ou en association avec le bevacizumab, est de 35 mg/m2/dose administrée par voie orale, deux fois par jour, du jour 1 au jour 5 et du jour 8 au jour 12 de chaque cycle de 28 jours. Les comprimés doivent être pris avec un verre d'eau dans l'heure qui suit la fin du petit-déjeuner et du dîner. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir «Mises en garde et précautions»).
Lorsque Lonsurf est utilisé en association avec le bevacizumab dans le traitement d'un CCR métastatique, la posologie du bevacizumab est de 5 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 2 semaines. Veuillez vous référer à l'information professionnelle complète du bevacizumab.
La dose administrée est calculée en fonction de la surface corporelle (SC) (voir Tableau 1). La dose ne doit pas dépasser 80 mg/dose.
En cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses, le patient ne doit pas compenser les doses oubliées.
Tableau 1: Calcul de la dose d'initiation selon la surface corporelle (SC)

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Des ajustements posologiques peuvent s'avérer nécessaires en fonction de la tolérance du patient au médicament.
Un maximum de 3 réductions de doses est autorisé, sans descendre sous la dose minimale de 20 mg/m2 deux fois par jour. La dose ne doit ensuite pas être ré-augmentée si elle avait précédemment été réduite.
En cas d'effets indésirables hématologiques et/ou de toxicités non hématologiques, se reporter aux seuils mentionnés dans les Tableaux 2, 3 et 4 ci-après pour chaque paramètre, de façon à déterminer quand le traitement doit être arrêté, quand il peut être repris et quand il s'avère nécessaire de procéder à une réduction des doses administrées.
Tableau 2: Seuils d'interruption et de reprise du traitement pour toxicité hématologique liée à la myélosuppression

a Seuil à considérer pour l'initiation d'un nouveau cycle pour tous les patients, que le critère d'interruption ait été atteint ou non.
Tableau 3: Modifications de dose recommandées en cas d'effets indésirables hématologiques ou non hématologiques

* Terminologie usuelle de classification des effets indésirables
Tableau 4: Diminution de la dose en fonction de la surface corporelle (SC)

a Pour une dose journalière totale de 50 mg, les patients doivent prendre 1 comprimé de 20 mg / 8,19 mg le matin et 2 comprimés de 15 mg / 6,14 mg le soir.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Insuffisance hépatique légère
Aucune modification de la posologie initiale n'est recommandée pour les patients avec une insuffisance hépatique légère.
Insuffisance hépatique modérée ou sévère
L'incidence de l'hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée avant le traitement (observées chez 5 patients sur 6 ayant été traités dans le cadre d'une étude de phase 1). De ce fait, l'administration n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (selon les critères des groupes C et D de l'Institut National du Cancer [NCI] définis par la bilirubine totale > 1.5 x LSN) avant le début du traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 60 - 89 ml/min) et modérée (clairance de la créatinine 30 - 59 ml/min)
Chez les patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 50 et 59 ml/min, une toxicité plus élevée a été observée pour Lonsurf en association avec le bevacizumab par rapport aux patients avec une clairance de la créatinine de ≥60 ml/min (voir «Mises en garde et précautions»).
Aucune modification de la posologie initiale n'est recommandée pour les patients avec une insuffisance rénale légère ou modérée (voir cependant «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15 – 29 ml/min)
Aucune donnée clinique n'est disponible pour les patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min traités par l'association de Lonsurf et de bevacizumab (voir «Mises en garde et précautions»)
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, la dose d'initiation recommandée est de 20 mg/m² deux fois par jour (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Il est possible de réduire la dose jusqu'à une dose minimale de 15 mg/m² deux fois par jour en fonction des données individuelles sur la sécurité et la tolérance (voir Tableau 5). Une augmentation de la dose n'est ensuite plus autorisée après une réduction de dose.
En cas de toxicités hématologiques et/ou non hématologiques, se reporter aux seuils mentionnés dans les Tableaux 2, 3 et 5 pour chaque paramètre, de façon à déterminer quand le traitement doit être arrêté, quand il peut être repris et quand il s'avère nécessaire de procéder à une réduction des doses administrées.
Tableau 5: Dose d'initiation et réduction de dose chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère en fonction de la surface corporelle (SC)

a Pour une dose journalière totale de 50 mg, les patients doivent prendre 1 comprimé de 20 mg / 8,19 mg le matin et 2 comprimés de 15 mg / 6,14 mg le soir
Insuffisance rénale au stade terminal (clairance de la créatinine < 15 ml/min ou nécessitant une dialyse)
En l'absence de données disponible, l'administration n'est pas recommandée chez les patients insuffisants rénaux au stade terminal (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Aucune modification de la posologie initiale n'est recommandée pour les patients de plus de 65 ans (voir «Effets indésirables», «Propriétés / Effets» et «Pharmacocinétique»). Les données d'efficacité et de sécurité concernant les patients âgés de plus de 75 ans sont limitées.
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Lonsurf n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents de moins 18 ans. Lonsurf n'est pas indiqué comme traitement du cancer colorectal métastatique et du cancer gastrique métastatique dans la population pédiatrique.
Génotype / polymorphismes génétiques
Particularités ethniques: Aucune modification de la posologie d'initiation n'est recommandée du fait de particularités ethniques (voir «Propriétés / Effets» et «Pharmacocinétique»).
Les données concernant l'utilisation de Lonsurf chez les patients noirs/Afro-Américains sont limitées mais il n'existe aucune raison, au niveau biologique, pouvant laisser suspecter une différence de réponse pour cette population par rapport à la population générale.

Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à «Composition».

Mises en garde et précautions

Traitement en association avec le bévacizumab
En cas d'utilisation de Lonsurf en association au bevacizumab, il faut se référer aux mises en garde et précautions mentionnées dans l'information professionnelle de bevacizumab. En particulier pour les effets indésirables connus pour le bevacizumab: l'hypertension, les événements thrombo-emboliques, les hémorragies, la protéinurie et les perforations gastro-intestinales (voir «Effets indésirables»).
Myélosuppression et infections
Lonsurf a entraîné une augmentation de l'incidence des cytopénies notamment anémie, neutropénie, leucopénie et thrombocytopénie.
Un hémogramme complet (numération formule sanguine) doit être réalisé préalablement à l'initiation du traitement et autant de fois que nécessaire pour contrôler la tolérance du traitement; il doit être réalisé a minima avant chaque initiation d'un nouveau cycle de traitement.
Le traitement ne doit pas être administré si le nombre absolu de neutrophiles (NAN) est inférieur à 1.5 x 109/l, si le nombre de plaquettes est inférieur à 75 x 109/l ou si le patient présente des effets indésirables non hématologiques de grade 3 ou 4.
Des cas d'infections graves ont été rapportés lors du traitement par Lonsurf (voir «Effets indésirables»). La majorité d'entre eux a été rapportée dans un contexte de myélosuppression. De ce fait, l'état du patient doit être étroitement surveillé et des mesures appropriées, telles que l'administration d'antibiotiques et de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF), pourront être mises en place si cliniquement indiqué.
En monothérapie, dans les études RECOURSE, TAGS et SUNLIGHT, respectivement 9,4%, 17,3% et 19,5% des patients inclus dans le groupe Lonsurf ont reçu du G-CSF.
Lors de l'association thérapeutique de Lonsurf avec le bevacizumab, dans l'étude SUNLIGHT, 29,3% des patients inclus dans le groupe associant Lonsurf avec le bevacizumab ont reçu du G-CSF
Toxicité gastro-intestinale
Chez les patients traités en monothérapie ou en association avec le bevacizumab, Lonsurf a entraîné une augmentation de l'incidence des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhées.
Les patients présentant des nausées, des vomissements, des diarrhées et d'autres troubles gastro-intestinaux doivent être suivis attentivement. S'ils sont cliniquement indiqués, des antiémétiques, des anti-diarrhéiques peuvent être administrés ainsi que des mesures de réhydratation hydro électrolytique.
Une modification posologique (report de l'administration du traitement et/ou diminution de la dose administrée) doit être envisagée si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance rénale
Chez les patients traités en monothérapie ou en association avec le bevacizumab, en l'absence de données, Lonsurf n'est pas recommandé chez des patients en stade terminal d'une pathologie rénale (patients ayant une clairance de la créatinine < 15 ml/min ou nécessitant des dialyses) (voir «Pharmacocinétique»).
L'incidence globale des effets indésirables est similaire dans les sous-groupes de patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥90 mL/min), de patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine = 60 à 89 mL/min) ou de patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 30 à 59 mL/min). Chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée, l'incidence des effets indésirables sérieux, graves et nécessitant une adaptation des doses administrées était plus élevée que celle chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou ayant une fonction rénale normale (la différence était d'au moins 5%).
De plus, l'exposition à trifluridine et tipiracil était plus importante pour les patients avec une insuffisance rénale modérée comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (voir «Pharmacocinétique»).
Les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine = 15 à 29 mL/min) et une dose initiale de 20 mg/m², deux fois par jour, avaient un profil de sécurité similaire à celui des patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. Leur exposition à trifluridine était similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale et leur exposition à tipiracil (sous forme de chlorhydrate de tipiracil) était plus importante que celle des patients ayant une fonction rénale normale, une insuffisance rénale légère et modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère devraient être surveillés plus fréquemment pour les toxicités hématologiques.
Association thérapeutique de Lonsurf avec le bevacizumab, chez les patients insuffisants renaux modérés et effets indésirables (grade 3 ou plus)
Une incidence plus élevée d'événements indésirables graves (40,0% vs 22,8%) et d'événements indésirables ≥grade 3 (89,9% vs 67,0%) a été observée chez les patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 50 et 59 ml/min par rapport aux patients avec une clairance de la créatinine ≥60 ml/min. Aucune donnée n'est disponible pour les patients avec une clairance de la créatinine <50 ml/min.
Insuffisance hépatique
Chez les patients traités en monothérapie ou en association avec le bevacizumab, l'incidence de l'hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 a été plus élevée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée avant le traitement (observées chez 5 patients sur 6 ayant été traités dans le cadre d'une étude de phase 1). De ce fait, Lonsurf n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (selon les critères des groupes C et D de l'Institut National du Cancer [NCI], définis par la bilirubine totale > 1.5 x LSN) avant le début du traitement (voir «Pharmacocinétique»).
Protéinurie
L'incidence des protéinuries était plus élevée chez les patients traités par l'association Lonsurf et bevacizumab que pour les patients traités par Lonsurf en monothérapie.
Chez les patients traités en monothérapie ou en association avec le bevacizumab, la surveillance de la protéinurie au moyen d'un examen des urines par bandelette réactive est recommandée avant l'instauration et au cours du traitement (voir «Effets indésirables»).
Intolérance au lactose
Lonsurf contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Interactions

Des études in vitro ont montré que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil, et le 5- [trifluorométhyl] uracile (FTY) n'inhibent pas l'activité des différentes isoformes du cytochrome P450 (CYP) humain. Une évaluation in vitro a indiqué que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et FTY n'ont eu aucun effet inducteur sur les isoformes CYP humains (voir «Pharmacocinétique»).
Des études in vitro ont indiqué que la trifluridine est un substrat pour les transporteurs de nucleosides CNT1, ENT1 et ENT2. Par conséquent, la prudence est requise lors de l'utilisation de médicaments qui interagissent avec ces transporteurs. Le chlorhydrate de tipiracil étant un substrat pour les transporteurs OCT2 et MATE1, l'exposition au traitement pourrait être par conséquent augmentée si Lonsurf était administré en concomitance avec des inhibiteurs de l'OCT2 ou MATE1.
La prudence est requise lors de l'utilisation de médicaments substrats de la thymidine kinase humaine comme la zidovudine. Ces médicaments, s'ils sont utilisés de façon concomitante avec Lonsurf, peuvent entrer en compétition avec la trifluridine, lors de leur réaction d'activation par phosphorylation via la thymidine kinase. Par conséquent, lors de l'utilisation concomitante de médicaments antiviraux substrats de la thymidine kinase humaine, il convient de contrôler l'efficacité de l'agent antiviral afin de pouvoir identifier son éventuelle diminution et envisager une alternative thérapeutique antivirale en ayant recours à une molécule non substrat de la thymidine kinase humaine, telles que la lamivudine, la didanosine et l'abacavir (voir «Pharmacocinétique»).
L'effet de Lonsurf sur l'efficacité des traitements contraceptifs hormonaux n'est pas connu. De ce fait, les patientes ayant recours à une contraception hormonale doivent également recourir à une méthode contraceptive de barrière.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception masculine et féminine
Basé sur les résultats chez les animaux, trifluridine peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Les femmes doivent éviter de devenir enceintes pendant le traitement avec Lonsurf et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Par conséquent, les femmes susceptibles de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement. Il est actuellement inconnu si Lonsurf peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux, donc les femmes utilisant une contraception hormonale doivent également avoir recours à une méthode contraceptive de barrière.
Les patients masculins ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Il n'y a pas de données disponibles sur l'utilisation de Lonsurf chez les femmes enceintes. Basé sur le mécanisme d'action, trifluridine est suspecté d'entraîner des malformations congénitales lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Des études chez les animaux ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Lonsurf ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si Lonsurf ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez l'animal ont montré une excrétion de trifluridine, chlorhydrate de tipiracil et / ou de leurs métabolites dans le lait (voir «Données précliniques»). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Lonsurf en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice attendu du traitement pour la femme qui allaite.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles concernant l'effet de Lonsurf sur la fertilité humaine. Les résultats des études sur les animaux ne montrent pas d'effet de Lonsurf sur la fertilité mâle ou femelle (voir «Données précliniques»). Il est recommandé aux patients qui désirent concevoir un enfant de faire appel à un conseil génétique et de procéder à la cryoconservation soit d'ovules soit de sperme avant de débuter le traitement par Lonsurf.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Lonsurf a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Fatigue, vertiges ou malaises peuvent survenir pendant le traitement (voir «Effets indésirable»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients recevant Lonsurf sont la myélosuppression et la toxicité gastro-intestinale (voir «Mises en garde et précautions»).
Lonsurf en monothérapie
Le profil de sécurité de Lonsurf en monothérapie est basé sur les données regroupées de 1114 patients présentant un cancer colorectal métastatique ou un cancer gastrique métastatique inclus dans des études cliniques de phase III contrôlées.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥30%) sont la neutropénie (53% [34% ≥ Grade 3]), les nausées (31% [1% ≥ Grade 3]), la fatigue (31% [4% ≥ Grade 3]) et l'anémie (30% [11% ≥ Grade 3]).
Les effets indésirables (≥2%) ayant le plus fréquemment entraîné l'arrêt du traitement, une réduction de dose, le report d'une administration ou l'interruption d'une administration sont la neutropénie, l'anémie, la fatigue, la leucopénie, la thrombocytopénie, la diarrhée et les nausées.
Lonsurf en association avec le bevacizumab
En cas d'utilisation de Lonsurf en association avec le bévacizumab, il faut se référer aux effets indésirables mentionnés dans l'information professionnelle de bevacizumab.
Le profil de sécurité de Lonsurf en association avec le bevacizumab est basé sur les données de 246 patients présentant un cancer colorectal métastatique inclus dans une étude clinique de phase III contrôlée (SUNLIGHT).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥30%) étaient la neutropénie (69% [48% ≥ Grade 3]), la fatigue (35% [3% ≥ Grade 3]) et les nausées (33% [1% ≥ Grade 3]).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥2%) ayant entraîné l'arrêt du traitement, une réduction de la dose, le report d'une administration ou l'interruption de Lonsurf lorsque celui-ci était utilisé en association avec le bevacizumab étaient la neutropénie, la fatigue, la thrombocytopénie, les nausées et l'anémie.
Lorsque Lonsurf est utilisé en association avec le bevacizumab, la fréquence des effets indésirables suivants était accrue (> = 5%), par rapport à l'utilisation de Lonsurf en monothérapie: neutropénie (69% vs 53%), neutropénie sévère (48% vs 34%), thrombocytopénie (24% vs 16%), stomatite (11% vs 6%). Une difference entre 1%> et <5% était observée pour l'hypertension, vomissements, nausée, douleur abdominale, ulcération de la bouche, hyperbilirubinémie, arthralgie, fatigue et élévation des enzymes hépatiques, et une différence ≤1% pour l'infection, gingivite, étourdissement, cephalée, rhinorrhée, colite, affection orale, distension abdominale, inflammation anale, flatulences, onychopathie, myalgie, faiblesse musculaire, douleurs dans les extrémités, troubles menstruels et perte de poids.
Dans l'étude SUNLIGHT, les effets indésirables connus pour le bevacizumab suivant étaient plus fréquents dans le groupe Lonsurf et bevacizumab que dans le groupe Lonsurf en monothérapie: hypertension, évenements thrombo-emboliques, hémorragies, protéinurie et perforation gastro-intestinal. Ces differences étaient de <10% entre les deux groupes de traitements, avec 11% vs 2% pour l'hypertension; 11,8% vs 3,7% pour les hemorragies; 4,9% vs 3,7% pour les evenements thrombo-emboliques; 2,4% vs 1,6% pour les perforations gastro intestinales et les proteinuries ont été rapportées que dans la bras en association avec le bevacizumab avec une incidence de 4,9%.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables observés sur 533 patients traités atteints de cancer colorectal métastatique au cours d'une étude clinique de phase III contrôlée versus placebo (RECOURSE), les 335 patients traités atteints de cancer gastrique métastatique au cours d'une étude clinique de phase III contrôlée versus placebo (TAGS), les 246 patients traités par Lonsurf en monothérapie et les 246 patients traités par Lonsurf en association avec le bevacizumab atteints d'un cancer colorectal métastatique au cours d'une étude clinique de phase III contrôlée (SUNLIGHT) sont présentés ci-dessous. Ils sont classés, conformément à la classification MedDRAa, par système d'organe et le terme le plus approprié est utilisé pour décrire chaque réaction, ses symptômes, ainsi que les pathologies liées.
Des effets indésirables connus pour survenir avec Lonsurf utilisé seul ou en association avec le bevacizumab peuvent survenir pendant le traitement avec ces médicaments utilisés en association, même si ces effets indésirables n'avaient pas été rapportés dans les études cliniques menées sur le traitement en association.
Les effets indésirables sont regroupés par fréquence. Les groupes de fréquence sont définis sur la base de la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1 000, < 1/100); et «rares» (≥1/10 000 à <1/1000) et très rare (<1/10 000).

a Différents termes MedDRA considérés comme cliniquement similaires ont été regroupés en un seul terme.
b Des cas fatals ont été rapportés.
c Réaction cutanée Main-pied.
Description des effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Patients âgés
Les patients de 65 ans et plus traités par Lonsurf en monothérapie ont présenté une incidence plus élevée (>5%) des évènements indésirables reliés au traitement en comparaison avec les patients de moins de 65 ans: neutropénie (58,9% vs 48,2%), neutropénie sévère (41,3% vs 27,9%), anémie (36,5% vs 25,2%), anémie sévère (14,1% vs 8,9%), appétit diminué (22,6% vs 17,4%) et thrombocytopénie (21,4% vs 12,1%).
Les patients âgés de 65 ans et plus traités par Lonsurf en association avec le bevacizumab ont présenté une incidence plus élevée (≥5%) des événements indésirables reliés au traitement suivants, en comparaison avec les patients de moins de 65 ans: neutropénie (75,0% vs 65,1%), neutropénie sévère (57,0% vs 41,8%), fatigue (39,0% vs 32,2%), thrombocytopénie (28,0% vs 20,5%) et stomatite (14,0% vs 8,9%).
Infections
Dans les essais cliniques de phase III placebo controlé, les infections liées au traitement sont survenues plus fréquemment chez les patients traités par Lonsurf (5,8%) par rapport à ceux recevant le placebo (1,8%).
Dans les essais cliniques menés en association avec le bevacizumab, les infections liées au traitement sont survenues avec une fréquence similaire chez les patients traités par Lonsurf associé au bevacizumab (2,8%) et chez les patients traités par Lonsurf (2,4%).
Protéinurie
Dans les essais cliniques de phase III contrôlés par placebo, la survenue d'une protéinurie liée au traitement a été plus fréquente dans le groupe de patients traités par Lonsurf (1,8%) comparativement au taux relevé chez ceux ayant reçu le placebo (0,9%). En termes de sévérité, il s'agissait pour tous ces cas de protéinuries de Grade 1 ou 2 (voir «Mises en garde et précautions»).
Dans les essais cliniques menés en association avec le bevacizumab, un patient (0,4%) recevant Lonsurf et le bevacizumab a rapporté la survenue d'une protéinurie liée au traitement, qui était de grade 2, et aucun patient n'en a signalé parmi les patients traités par Lonsurf (voir «Mises en garde et précautions»).
Radiothérapie
Dans l'étude RECOURSE, l'incidence de survenue des effets indésirables hématologiques et liés à la myélosuppression a été légèrement plus élevée chez les patients qui ont reçu une radiothérapie antérieure par rapport aux patients sans radiothérapie préalable (54,6% vs 49,2%), à noter aussi que la neutropénie fébrile était plus élevée chez les patients traités par Lonsurf qui ont reçu une radiothérapie antérieure par rapport à ceux qui n'en ont pas eu.
Effets indésirables après commercialisation
Expérience post-commercialisation chez des patients atteints de cancers colorectaux avancés inopérables ou récurrents
Des cas de maladie pulmonaire interstitielle ont été rapportés en post-commercialisation chez des patients traités par Lonsurf.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La dose de Lonsurf la plus élevée administrée au cours des essais cliniques était de 180 mg/m2 par jour.
Signes et symptômes
Les événements indésirables rapportés en lien avec un surdosage étaient cohérents avec le profil de sécurité établi.
La principale complication prévisible lors d'un surdosage est la myélosuppression.
Il n'y a pas d'antidote connu au Lonsurf.
Traitement
La prise en charge d'un surdosage devra inclure un traitement symptomatique et une surveillance médicale afin de corriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01BC59
Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, anti métabolites.
Mécanisme d'action
Lonsurf est composé de trifluridine, antinéoplasique, analogue nucléosidique de la thymidine et de chlorhydrate de tipiracil, inhibiteur de la thymidine phosphorylase (TPase), dans un rapport molaire 1:0,5 (rapport pondéral de 1:0,471).
Suite à son absorption dans les cellules cancéreuses, la trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase, métabolisée sous forme de substrat de l'acide désoxyribonucléique (ADN), puis directement intégrée dans l'ADN sur le brin opposé des sites alignés avec l'adénine par la même voie métabolique que la thymidine, son substrat naturel. Ainsi, l'intégration de la trifluridine dans l'ADN interfère avec le fonctionnement de l'ADN, entraînant l'arrêt en phase G2/M et limitant la prolifération cellulaire.
Cependant, la trifluridine est rapidement dégradée par la TPase et facilement métabolisée par un effet de premier passage après administration orale, d'où son association à un inhibiteur de la TPase, le chlorhydrate de tipiracil.
Dans les études non cliniques, l'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil a démontré une activité antitumorale à la fois sur des lignées cellulaires de cancer colorectal sensibles au 5-fluorouracile (5-FU) et sur des lignées résistantes.
L'activité cytotoxique de l'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil observée à l'égard de plusieurs xénogreffes de tumeurs humaines était fortement corrélée à la quantité de trifluridine incorporée dans l'ADN, ce qui a suggéré que le mécanisme d'action consistait principalement en l'intégration de la trifluridine dans l'ADN cellulaire.
Pharmacodynamique
L'effet de Lonsurf sur l'intervalle QT / QTc a été évalué dans une étude menée en ouvert auprès de patients porteurs de tumeurs solides à un stade avancé. D'après les résultats du modèle linéaire mixte aucune limite supérieure de l'intervalle prédictif unilatéral à 95% n'a excédé la marge de non-infériorité de 20-msec. Lonsurf n'a eu aucun effet cliniquement significatif en termes d'allongement de l'intervalle QT / QTc par rapport au placebo (voir Tableau 5).
Tableau 5: Modèle prédictif pour les changements ajustés par rapport aux valeurs de base et au placebo dans l'intervalle QTc versus les concentrations plasmatiques de trifluridine (population évaluable pour la sécurité cardiaque, N = 30)

Efficacité clinique
Cancer colorectal métastatique
Étude randomisée de phase III menée avec Lonsurf en monothérapie versus placebo
L'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf ont été évaluées dans une étude de phase III (RECOURSE) internationale, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée versus placebo, auprès de patients atteints de cancer colorectal métastatique et ayant déjà été précédemment traités. Le critère primaire d'efficacité était la survie globale (SG), et les critères d'efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse global (TRG), et le taux de contrôle de la maladie ((TCM) réponse complète, réponse partielle, ou stabilisation de la maladie)).
Au total, 800 patients ont été randomisés (2:1): soit dans le bras traité par Lonsurf (N = 534) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS), soit dans le bras placebo (N = 266) associé au MSS. La dose de Lonsurf à prendre à chaque administration était calculée selon la surface corporelle (SC) avec une dose initiale de 35 mg/m2 par administration. Sur les deux premières semaines, le traitement étudié a été administré par voie orale deux fois par jour, matin et soir après les repas sur les 5 premiers jours de chaque semaine, suivis de 2 jours sans traitement. S'en suivaient ensuite 14 jours sans traitement. Ce cycle de traitement était répété toutes les 4 semaines. Le traitement était maintenu jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Sur les 800 patients randomisés, l'âge médian était de 63 ans, 61% étaient des hommes, 58% étaient caucasiens, 35% étaient de type asiatique/oriental et 1% étaient de type noir/Afro-Américain; par ailleurs, tous les patients avaient un score de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). La localisation première de la maladie était le côlon (62%) ou le rectum (38%). A l'inclusion, le gène KRAS était de type sauvage (49% des patients) ou avait subi une mutation (51% des patients). En ce qui concerne le nombre de traitements antérieurs reçus pour traiter la maladie métastatique, la valeur médiane était de 3. Tous les patients avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotecan. Tous les patients, sauf 1, avaient reçu du bevacizumab, et tous les patients atteints de tumeurs de gène KRAS de type sauvage, sauf 2, avaient reçu du panitumumab ou du cétuximab. A la baseline, les deux groupes de traitement étaient comparables en ce qui concerne les caractéristiques de la maladie et les caractéristiques démographiques.
Une première analyse effectuée conformément aux pré-spécifications, sur 72% (N = 574) des évènements, a démontré un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif dans le groupe Lonsurf + MSS sur le critère primaire (SG) par rapport au groupe ayant reçu le placebo associé aux MSS (placebo + MSS) (hazard ratio (HR) = 0.68; intervalle de confiance à 95% (IC 95%) [0.58; 0.81]; p < 0.0001). Par ailleurs, la SG médiane était de de 7.1 mois dans le groupe Lonsurf + MSS versus 5.3 mois dans le groupe placebo + MSS avec un taux de survie, à 1 an de 26.6% versus 17.6%.
La survie sans progression a été significativement améliorée chez les patients recevant le traitement Lonsurf + MSS (HR = 0.48; IC 95% [0.41; 0.57]; p < 0.0001 (voir Tableau 6).
Tableau 6: Résultats d'efficacité au cours de l'essai clinique de Phase III (RECOURSE) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique

a estimations Kaplan-Meier
b Méthodologie de Brookmeyer et Crowley
c test du log-rank stratifié (strates: statut du gène KRAS, temps depuis le diagnostic de la première métastase, région)
Une analyse de la SG actualisée, réalisée sur 89 % (N = 712) des événements, a confirmé le bénéfice cliniquement et statistiquement significatif sur la SG dans le groupe Lonsurf + MSS par rapport au groupe placebo + MSS (HR = 0,69; IC à 95% [0,59; 0,81]; p <0,0001), avec une SG médiane de 7,2 mois versus 5,2 mois et des taux de survie à 1 an de 27,1% versus 16,6% , respectivement dans les groupes Lonsurf + MSS et placebo + MSS.
L'effet bénéfique de Lonsurf en matière de SG par rapport au placebo a été montré dans une analyse de la SG dans les sous-groupes des patients avec un statut KRAS muté et non muté (type sauvage).
Chez les patients avec un statut KRAS non muté la SG médiane était de 8 mois (IC à 95% [6.9; 9,2]) dans le groupe Lonsurf + MSS versus 5.7 mois (IC à 95% [4,5; 6,6]) dans le groupe placebo + MSS, avec un hazard ratio de 0,58 (IC à 95% [0,45; 0,74); et chez les patients avec un statut KRAS muté la SG médiane était de 6.5 mois (IC à 95% [5,6; 7,1]) versus 4.9 mois (IC à 95% [4,2; 6,1]) respectivement, avec un hazard ratio de 0,80 (IC à 95% [0,63; 1,02). Il n'y avait pas d'interaction statistiquement significative entre le statut du gène KRAS et le traitement de l'étude (p = 0.4213).
Il n'y avait pas de différence entre les 2 groupes en matière de meilleure réponse globale complète ou partielle TRG (voir Tableau 7). Cependant, une différence substantielle dans le pourcentage des patients avec le meilleur taux de réponse globale de stabilisation de la maladie était observée (42.4% dans le groupe Lonsurf + MSS versus 15.9% dans le groupe placebo + MSS) avec une différence significative de 27.7% (IC à 95% [21.5, 34.0]; p < 0.0001) dans le TCM entre le groupe Lonsurf et le groupe placebo, respectivement de 44% versus 16%.
Tableau 7: Meilleure taux de réponse globale/ Taux de contrôle de la maladie (population évaluable pour une réponse tumorale, N = 760)

Le traitement par Lonsurf associé aux MSS a entraîné une prolongation statistiquement significative de la durée de maintien à un score inférieur à 2 sur l'échelle de performance ECOG comparativement au groupe placebo + MSS. La durée médiane de passage à un score supérieur ou égal à 2 dans le groupe Lonsurf et dans le groupe placebo était respectivement de 5,7 mois et 4,0 mois, avec un hazard ratio de 0,66 (IC 95% [0,56; 0,78]), p <0,0001.
Étude randomisée de phase III menée avec Lonsurf en association au bevacizumab versus Lonsurf
L'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf en association avec le bevacizumab ont été évaluées dans une étude de phase III (SUNLIGHT) internationale, randomisée, ouverte menée auprès de patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant été précédemment traités par un schéma thérapeutique d'un maximum de deux traitements systémiques antérieurs pour des maladies avancées, incluant fluoropyrimidine, irinotécan, oxaliplatine, un anticorps monoclonal anti-VEGF et/ou un anticorps monoclonal anti-EGFR pour les patients présentant une tumeur de type RAS sauvage. Le critère primaire d'efficacité était la survie globale (SG), et les critères d'efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP) d'après l'évaluation de l'investigateur.
Au total, 492 patients ont été randomisés (1:1) soit dans le bras traité par Lonsurf associé avec le bevacizumab (N = 246), soit dans le bras Lonsurf en monothérapie (N = 246).
Les patients recevaient Lonsurf (dose initiale 35 mg/m2) administré par voie orale deux fois par jour les Jours 1 à 5 et les Jours 8 à 12 de chaque cycle de 28 jours, seul ou en association avec le bevacizumab (5 mg/kg) administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines (les Jours 1 et 15) de chaque cycle de 4 semaines. Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une protéinurie ≥1 g/24 heures ou 2+ à la bandelette réactive, un événement thromboembolique veineux profond ou une hémorragie/un saignement de grade ≥3 dans les 4 semaines précédant la randomisation, une coagulopathie connue, un événement thromboembolique artériel profond au cours des 6 derniers mois ont été exclus de l'essai.
Les patients ayant un ECOG PS 2 ont été exclus.
Le traitement était maintenu jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir Posologie/Mode d'emploi). Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les deux bras. L'âge médian était de 63 ans (intervalle 20-90), avec 44% ≥65 ans et 12% ≥75 ans, 52% des patients étaient des hommes, 95% étaient caucasiens, 46% avaient un score de 0 sur l'échelle de performance ECOG et 54% de 1. La localisation première de la maladie était le colon (73%) ou le rectum (27%). Au total, 71% des patients présentaient un statut RAS mutant. La durée médiane de traitement était de 5 mois dans le groupe Lonsurf-bevacizumab et de 2 mois dans le groupe Lonsurf. Un total de 92% des patients avaient reçu deux schémas de traitement anticancéreux antérieurs pour leur CCR avancé, 5% en avaient reçu un et 3% en avaient reçu plus de deux. Tous les patients avaient reçu antérieurement de la fluoropyrimidine, 99,8 % et 98,4 % ont reçu respectivement de l'irinotécan et de l'oxaliplatine (mais 100 % des patients ont été exposés à l'irinotécan et à l'oxaliplatine au cours de leur maladie, c'est-à-dire en phase néoadjuvante, adjuvante ou métastatique). 72% avaient reçu un traitement antérieur par un anticorps monoclonal anti-VEGF, 94% des patients présentant un statut RAS sauvage avaient reçu un traitement préalable par un anticorps monoclonal anti-EGFR8.
Lonsurf en association avec le bevacizumab a induit une amélioration statistiquement significative de la SG par rapport au Lonsurf en monothérapie ainsi que de la SSP.
Tableau 8: Résultats d'efficacité au cours de l'essai clinique de phase III (SUNLIGHT) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (Date de fin de collecte des données: 19 juillet 2022)

a Estimations Kaplan-Meier
b Méthodologie de Brookmeyer et Crowley
c Test du log-rank stratifié (strates: région, temps depuis le diagnostic de la première métastase, statut du gène RAS)
d Méthodologie de Kalbfleish et Prentice transformation log-log
Cancer gastrique métastatique
L'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf ont été évaluées dans une étude de phase III (TAGS) internationale, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée versus placebo, auprès de patients atteints de cancer gastrique métastatique (y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne) et ayant déjà été précédemment traités par chimiothérapie (voir détails ci-dessous). Le critère primaire d'efficacité était la survie globale (SG), et les critères d'efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse globale (TRG), le taux de contrôle de la maladie (TCM), la durée de passage à un score supérieur ou égal à 2 sur l'échelle de performance ECOG et la qualité de vie (QdV). L'évaluation de tumeur, selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1, a été effectuée toutes les 8 semaines.
Au total, 507 patients ont été randomisés (2:1) soit dans le bras traité par Lonsurf (N = 337) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS), soit dans le bras placebo (N = 170) associé aux MSS. La dose de Lonsurf à prendre à chaque administration était calculée selon la surface corporelle (SC) avec une dose initiale de 35 mg/m2/administration. Sur les deux premières semaines, le traitement étudié a été administré par voie orale deux fois par jour, matin et soir après les repas sur les 5 premiers jours de chaque semaine suivi de 2 jours sans traitement. S'en suivaient ensuite 14 jours sans traitement. Ce cycle de traitement était répété toutes les 4 semaines. Le traitement était maintenu jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Sur les 507 patients randomisés, l'âge médian était de 63 ans, 73% étaient des hommes; par ailleurs, tous les patients avaient un score de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG. La localisation première de la maladie était la jonction gastrique (71,0%) ou gastro-œsophagienne (28,6%) ou les deux (0,4%). En ce qui concerne le nombre de traitements reçus pour traiter la maladie métastatique, la valeur médiane était de 3. Presque tous les patients (99,8 %) avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, 100 % avaient reçu une chimiothérapie à base de platine et 90,5 % avaient reçu une chimiothérapie à base de taxane et seuls 9.5% n'avaient pas reçu des taxanes au préalable. 33,3 % des patients avaient reçu du ramucirumab.
Une analyse de la SG, effectuée conformément aux pré-spécifications, sur 76% (N = 384) des événements, a démontré un bénéfice statistiquement et cliniquement significatif dans le groupe Lonsurf + MSS sur le critère primaire (SG) par rapport au groupe ayant reçu le placebo associé au MSS (placebo + MSS) (hazard ratio (HR) = 0.69; intervalle de confiance à 95% (IC 95%) [0.56; 0.85]; p=0.0003 et 0.0006 respectivement), ce qui représente une réduction du risque de mortalité de 31% dans le groupe Lonsurf. La SG était de 5.7 mois dans le groupe Lonsurf + MSS (IC 95% [4.8; 6.2]) versus 3.6 mois (IC 95% [3.1; 4.1]) dans le groupe placebo + MSS; avec un taux de survie, à 1 an de 21.2% et 13% respectivement. Chez les 48 patients n'ayant pas reçu des taxanes au préalable, un avantage de Lonsurf n'a pu être établi selon le hazard ratio (1.14) bien que la survie médiane était plus longue avec Lonsurf (7.8 mois contre 5.4 mois dans le groupe placebo).
La survie sans progression a été significativement améliorée chez les patients recevant le traitement Lonsurf + MSS (HR = 0.57; IC 95% [0.47; 0.70]; p < 0.0001 (voir Tableau 9);
Tableau 9: Résultats d'efficacité au cours de l'essai clinique de Phase III (TAGS) chez les patients atteints de cancer gastrique métastatique

a estimations Kaplan-Meier
b Méthodologie de Brookmeyer et Crowley
c test du log-rank stratifié (strates: région, statut ECOG à la baseline, traitement préalable au ramucirumab)
Tableau 10: Meilleur taux de réponse globale/ Taux de contrôle de la maladie (population évaluable pour une réponse tumorale, N = 435)

Les bénéfices de la SG et de la SSP ont été observé de façon constante, dans toutes les strates de randomisation et dans la plupart des sous-groupes préétablis, y compris le sexe, l'âge (< 65; ≥65 ans), l'origine ethnique, la région géographique (Japon; ex-Japon), l'échelle de performance ECOG, le traitement antérieur par ramucirumab, le traitement antérieur par irinotécan, le nombre de traitements précédents (2; 3; ≥4), le temps écoulé depuis le diagnostic métastatique (< 24; ≥24 mois), une gastrectomie antérieure, un site tumoral primaire (jonction gastrique; jonction gastro-oesophagienne), le nombre de sites métastatiques (<3; ≥3) et le statut HER2. Par contre, chez les 81 patients n'ayant pas reçu de taxanes au préalable une efficacité de Lonsurf n'a pas été retrouvée (HR =1.14, 95%IC de 0.55 à 2.36).
Les patients qui avaient été traités préalablement avec du ramucirumab (en monothérapie ou en association) présentaient une SG médiane dans les bras traités avec Lonsurf et placebo, respectivement, de 5,0 mois et 3,8 mois (HR = 0,76; IC 95 % [0,529; 1,086]). La SG médiane chez les patients qui n'ayant jamais été traités préalablement avec du ramucirumab était de 6,0 mois pour le bras traité avec Lonsurf et de 3,3 mois pour le bras traité avec le placebo (HR = 0,66; IC 95 % [0,506; 0,855]).
La durée médiane de passage à un score supérieur ou égal à 2 sur l'échelle de performance ECOG était de 4,3 mois pour le bras traité avec Lonsurf contre 2,3 mois pour le bras traité avec le placebo (HR = 0,69; IC 95 % [0,562; 0,854]; p = 0,0005).
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Dans les études RECOURSE et TAGS, il n'existe que des données limitées concernant le traitement par Lonsurf chez les patients âgés de 75 à 84 ans (N = 85). Il n'y avait aucun patient âgé de 85 ans ou de plus de 85 ans, sauf deux patients dans l'étude TAGS. L'efficacité de Lonsurf sur la SG était similaire chez les patients âgés de moins de 65 ans et chez ceux âgés de 65 ans et plus.
Dans l'étude SUNLIGHT, 58 patients (12%) avaient 75 ans et plus, et parmi eux, 1 patient avait 85 ans ou plus. L'efficacité de Lonsurf en association avec le bevacizumab en termes de survie globale était similaire chez les patients âgés de < 65 ans et les patients de ≥65 ans.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de Lonsurf avec de la trifluridine marquée au carbone 14 ([14C]-trifluridine), au moins 57 % de la dose de trifluridine administrée ont été absorbés et seulement 3% sont excrétés dans les selles. Après administration orale de Lonsurf avec du chlorhydrate de tipiracil marqué au carbone 14 ([14C]- chlorhydrate de tipiracil), au moins 27% du chlorhydrate de tipiracil administré a été absorbé et 50 % sont retrouvés dans les selles suggérant une absorption gastro-intestinale modérée du chlorhydrate de tipiracil.
Après administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m2) chez des patients porteurs de tumeurs solides avancées, le pic de concentration plasmatique maximale (Tmax) de trifluridine et de chlorhydrate de tipiracil était atteint après un temps moyen respectivement d'environ 2 et 3 heures.
Dans les analyses pharmacocinétiques, après l'administration de doses répétées de Lonsurf (selon un cycle répété toutes les 4 semaines prévoyant l'administration d'une dose de 35 mg/m2 par administration deux fois par jour sur les 5 premiers jours de chaque semaine suivis de 2 jours sans traitement pendant les deux premières semaines, puis de 14 jours sans traitement), l'aire sous la courbe jusqu'à la dernière concentration mesurable (ASC0-last) de la trifluridine a été environ 3 fois plus élevée après l'administration de doses répétées (jour 12 du cycle 1) de Lonsurf qu'après une dose unique (1er jour du cycle 1). De même, son pic de concentration plasmatique (Cmax) a été environ 2 fois plus élevé.
Cependant, il n'y a pas d'accumulation de chlorhydrate de tipiracil ni de trifluridine lors de l'administration de cycles successifs (jour 12 des cycles 2 et 3) de Lonsurf. Après l'administration de doses répétées de Lonsurf, à raison de 35 mg/m2 deux fois par jour, chez des patients porteurs de tumeurs solides avancées, les Tmax de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil étaient respectivement d'environ 2 heures et 3 heures.
Rôle du chlorhydrate de tipiracil
L'administration unique de Lonsurf (35 mg/m2 par administration) multiplie par 37 l'ASC0-last de la trifluridine et par 22 son Cmax par rapport aux chiffres observés après administration de la trifluridine seule à raison de 35 mg/m2 par administration, ceci avec une réduction de la variabilité.
Effet de la prise alimentaire
Lors de l'administration d'une dose unique de 35 mg/m2 de Lonsurf, après un repas standardisé riche en calories et en matières grasses, à 14 patients porteurs de tumeurs solides, l'aire sous la courbe (ASC) de la trifluridine n'a pas été modifiée; cependant les valeurs du Cmax de la trifluridine, du Cmax du chlorhydrate de tipiracil et de l'ASC du chlorhydrate de tipiracil ont diminué d'environ 40% par rapport aux valeurs observées suite à une administration du médicament à jeun. Lors des essais cliniques Lonsurf a été administré dans l'heure qui suivait la fin du petit-déjeuner et du dîner (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
La fraction de trifluridine liée aux protéines plasmatiques dépasse 96% et la trifluridine se lie principalement à l'albumine. La fraction de chlorhydrate de tipiracil liée aux protéines plasmatiques est inférieure à 8%. Après administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m2) chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution apparent (Vd / F) était de 21 l pour la trifluridine et de 333 l pour le chlorhydrate de tipiracil.
Métabolisme
La trifluridine est principalement métabolisée par la TPase en FTY, un composé inactif.
La trifluridine absorbée est métabolisée et excrétée dans l'urine sous forme de FTY et d'isomères de trifluridine-glucuronide.
D'autres métabolites mineurs, le 5-carboxyuracil et le 5-carboxy-2'-désoxyuridine) ont été détectés, mais à des taux très faibles dans le plasma et l'urine.
Le chlorhydrate de tipiracil n'était pas métabolisé en présence de fraction intracellulaire S9 issue de foie humain ni par des hépatocytes humains cryoconservés.
Le chlorhydrate de tipiracil et le 6-hydroxyméthyluracile ont été systématiquement le composé et le métabolite majoritairement détectés dans le plasma, l'urine et les selles.
Élimination
Après l'administration de doses répétées de Lonsurf à la posologie recommandée, les temps nécessaires pour que la concentration plasmatique de trifluridine diminue de moitié pendant la phase d'élimination (t1/2) moyens étaient de 1,4 heure au jour 1 du cycle 1 et de 2,1 heures au jour 12 du cycle 1.
Les t1/2 moyens étaient de 2,1 heures au jour 1 du cycle 1 et de 2,4 heures au jour 12 du cycle 1 pour le chlorhydrate de tipiracil.
Après administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m2) chez des patients porteurs de tumeurs solides à un stade avancé, la clairance plasmatique après administration orale (CL / F) était de 10,5 l/h pour la trifluridine et de 109 l/h pour le chlorhydrate de tipiracil.
Après une administration orale unique de Lonsurf contenant de la [14C]-trifluridine, l'excrétion totale cumulée du marqueur radioactif s'élevait à 60% de la dose administrée. La majorité de la fraction de produit marqué (55% de la dose) récupérée dans les urines avait été éliminée sous 24 heures. La fraction excrétée dans les selles ainsi que la fraction excrétée via l'air expiré représentaient toutes deux moins de 3% de la dose administrée.
Après administration orale unique de Lonsurf avec du [14C]-chlorhydrate de tipiracil, la part de composé radio-marqué excrété s'élevait à 77% de la dose initialement administrée dont 27% dans les urines et 50% dans les selles.
Linéarité/non-linéarité
Dans une étude de recherche de dose (15 à 35 mg/m2 deux fois par jour), l'aire sous la courbe entre le temps 0 et 10 h (ASC0-10) de la trifluridine tendait à augmenter de façon plus importante que l'augmentation de la dose elle-même; cependant, la clairance plasmatique après administration orale (CL / F) et le volume de distribution apparent (Vd / F) de la trifluridine étaient généralement constants sur un intervalle de doses allant de 20 à 35 mg/m2. Comme pour les autres paramètres d'exposition concernant la trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil, ces données semblent être proportionnelles à la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et différence ethnique
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le sexe et les différences ethniques n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la trifluridine ou du chlorhydrate de tipiracil.
Gastrectomie
L'influence de la gastrectomie sur les paramètres pharmacocinétiques n'a pas pu être étudiée dans l'analyse de pharmacocinétique de population parce qu'il y avait peu de patients qui avaient subi une gastrectomie (1% de l'ensemble).
Études d'interactions in vitro
Trifluridine est un substrat de la TPase, mais n'est pas métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Le chlorhydrate de tipiracil n'est pas métabolisé dans les deux S9 de foie humain ou des hépatocytes cryoconservés.
Des études in vitro ont indiqué que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et FTY (métabolite inactif du trifluridine) n'ont pas inhibé les isoformes du CYP testés (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 / 5). Une évaluation in vitro indique que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et FTY n'ont eu aucun effet inducteur sur le CYP1A2 humain, CYP2B6 ou CYP3A4 / 5. Ainsi trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil ne devraient pas causer ou être sujet à une interaction médicamenteuse due au CYP.
Le potentiel inhibiteur et substrat de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil sur des transporteurs d'influx et d'efflux humains a été testé en condition in vitro (la trifluridine a été testée vis-à-vis des transporteurs MDR1, OATP1B1, OATP1B3 et BCRP; le chlorhydrate de tipiracil a été testé vis-à-vis des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 et BCRP). Excepté pour les transporteurs OCT2 et MATE1, la trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil n'ont pas présenté de potentiel inhibiteur ou substrat vis-à-vis des transporteurs testés. Le potentiel inhibiteur du chlorhydrate de tipiracil vis à vis des transporteurs OCT2 et MATE1 a été constaté en condition in vitro, mais à des concentrations sensiblement plus élevées que la Cmax du plasma humain. Ainsi, une interaction médicamenteuse liée à l'inhibition des transporteurs OCT2 et MATE1 est peu probable aux doses recommandées.
Le transport du chlorhydrate de tipiracil par OCT2 et MATE1 pourrait être affecté si Lonsurf est administré de façon concomitante à des inhibiteurs de l'OCT2 et MATE1.
Troubles de la fonction hépatique
Selon une analyse pharmacocinétique de population, les paramètres de la fonction hépatique (dont l'augmentation de la phosphatase alcaline (PAL 36-2322 U/l), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT 11-197 U/l), l'augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT 5-182 U/l) et la bilirubine totale 0.17-3.20 mg/dl) n'étaient pas des covariables significatives pour les paramètres pharmacocinétiques de la trifluridine ou du chlorhydrate de tipiracil.
On a constaté que l'albumine sérique affectait significativement la clearance de trifluridine, avec une corrélation négative. Pour les valeurs faibles de l'albumine allant de 2,2 à 3,5 g/dL, les valeurs de clearance correspondantes varient de 4,2 à 3,1 L/h.
Dans une étude de phase 1, la pharmacocinétique de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil ont été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Groupes B et C selon les critères de toxicité NCI-CTC) et chez les patients avec la fonction hépatique normale. Sur la base des données limitées avec une variabilité considérable, aucune différence statistiquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique chez les patients avec la fonction hépatique normale versus les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n'y avait pas de la corrélation pour la trifluridine ou le chlorhydrate de tipiracil entre les paramètres pharmacocinétiques et l'ASAT et/ou la bilirubine totale. La demi-vie (t1/2) et le ratio d'accumulation pour la trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil ont été similaires chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée et chez ceux ayant une fonction hépatique normale. Malgré cette exposition similaire à la trifluridine et au tipiracil chez les patients sans insuffisance hépatique et les patients atteints d'une insuffisance modérée, une augmentation de la bilirubine (de grade 3 ou 4) a été observée chez 5 des 6 patients avec insuffisance hépatique modérée inclus dans cette étude. Les patients avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère ne devraient pas être traités avec trifluridine/tipiracil. Par contre, aucune modification de la posologie initiale n'est nécessaire pour les patients avec une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Parmi les 533 patients de l'étude de RECOURSE qui ont reçu un traitement par Lonsurf, 306 (57%) patients avaient une fonction rénale normale (Clcr ≥90 ml/min), 178 (33%) avaient une insuffisance rénale légère (60< Clcr< de 89 ml/min), et 47 (9%) avaient une insuffisance rénale modérée (30< Clcr < 59 ml/min). Les données étaient manquantes pour 2 patients. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'ont pas été inclus dans l'étude.
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition au Lonsurf de patients présentant une insuffisance rénale légère (60< Clcr< de 89 ml/min) était similaire à l'exposition observée chez les patients ayant une fonction rénale normale (Clcr ≥90 ml/min). Une exposition plus élevée de Lonsurf a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30< Clcr < 59 ml/min).
La Clcr estimée était une covariable significative pour la valeur de la CL / F de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil dans les deux modèles finalement établis.
Les rapports relatifs moyens des ASC observées chez les patients ayant une insuffisance légère (n = 38) et modérée (n = 16), et des ASC observées chez les patients ayant une fonction rénale normale (n= 84) étaient respectivement de 1,31 et 1,43 pour trifluridine, et respectivement de 1,34 et 1.65 pour le chlorhydrate de tipiracil.
Dans une étude dédiée, la pharmacocinétique de trifluridine et chlorydrate de tipiracil a été évaluée chez des patients atteints de cancer avec une fonction rénale normale (Clcr > 90 mL/min, N=12), une insuffisance rénale légère (Clcr = 60 à 89 mL/min, N=12), une insuffisance rénale modérée (Clcr = 30 à 59 mL/min, N=11) ou une insuffisance rénale sévère (Clcr = 15 à 29 mL/min, N=8). Les patients avec une insuffisance rénale sévère ont reçu une dose initiale de 20 mg/m² deux fois par jour (réduite à 15 mg/m² deux fois par jour en fonction des données de sécurité et de tolérance individuelles). L'insuffisance rénale n'avait pas d'effet significatif sur le Cmax et l'ASC de trifluridine après une administration répétée bien que l'ASC 0-last du chlorydrate de tipiracil était augmentée.
La pharmacocinétique du chlorhydrate de tipiracil et de la trifluridine n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal (Clcr < 15 mL/min ou nécessitant une dialyse) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
L'évaluation toxicologique de l'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil a été réalisée chez des rats, des chiens et des singes. Le système lympho-hématopoïétique et le tractus gastro-intestinal ont été identifiés comme étant des organes cibles. Tous les effets, notamment leucopénie, anémie, hypoplasie de la moelle osseuse, modifications atrophiques dans les tissus lymphatiques et hématopoïétiques et toxicité sur le tractus gastro-intestinal ont été réversibles dans les 9 semaines après l'arrêt du traitement.
Blanchiment, fracture et malocclusion ont été observés sur les dents de rats traités avec l'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil. Un effet sur la croissance des dents ne peut pas être exclu chez l'homme, mais cet effet n'a pas été retrouvé chez les jeunes singes adultes, et peut donc être spécifique aux rongeurs.
Mutagénicité
L'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil s'est révélée génotoxique lors d'un test de mutation réverse chez les bactéries, d'un test d'aberration chromosomique dans les cellules de mammifères en culture, et d'un test sur micronoyau de souris. Par conséquent, Lonsurf doit être considéré comme potentiellement cancérigène.
Carcinogénicité
Aucune étude à long terme n'a évalué le potentiel carcinogène de l'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil chez les animaux.
Toxicité sur la reproduction
Les résultats des études chez l'animal n'ont pas montré d'effet de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil sur la fertilité des rats mâles et femelles. Chez les rats femelles, une augmentation du nombre d'ovulations, de corps jaunes et du nombre d'embryons implantés a été observée à des doses élevées, mais la fertilité des femelles n'a pas été affectée.
L'administration de l'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil à des rats pendant l'organogénèse a induit une augmentation de la létalité embryo- fœtale, une diminution du poids fœtal, un retard d'ossification, ainsi que des malformations externes (fente palatine, malformations du squelette) et viscérales (anomalies des grands vaisseaux) à des expositions systémiques similaires aux expositions observées à la dose recommandée en clinique. Aucune étude de toxicité sur le développement péri / postnatale n'a été effectuée.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Il est recommandé de se laver les mains après avoir manipulé les comprimés. Tout produit, déchet ou médicament non utilisé doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Numéro d’autorisation

66219 Swissmedic

Présentation

Lonsurf 15 mg / 6,14 mg, blister aluminium/aluminium avec un agent déshydratant (oxyde de calcium) contenant 10 comprimés pelliculés: boîtes de 20 ou 60 comprimés [A]
Lonsurf 20 mg / 8,19 mg, blister aluminium/aluminium avec un agent déshydratant (oxyde de calcium) contenant 10 comprimés pelliculés et un déshydratant: boîtes de 20 ou 60 comprimés [A]

Titulaire de l’autorisation

Servier (Suisse) S.A.
1202 Genève

Mise à jour de l’information

Septembre 2023