Propriétés/Effets

Code ATC
L01BC59
Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, anti métabolites.
Mécanisme d'action
Lonsurf est composé de trifluridine, antinéoplasique, analogue nucléosidique de la thymidine et de chlorhydrate de tipiracil, inhibiteur de la thymidine phosphorylase (TPase), dans un rapport molaire 1:0,5 (rapport pondéral de 1:0,471).
Suite à son absorption dans les cellules cancéreuses, la trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase, métabolisée sous forme de substrat de l'acide désoxyribonucléique (ADN), puis directement intégrée dans l'ADN sur le brin opposé des sites alignés avec l'adénine par la même voie métabolique que la thymidine, son substrat naturel. Ainsi, l'intégration de la trifluridine dans l'ADN interfère avec le fonctionnement de l'ADN, entraînant l'arrêt en phase G2/M et limitant la prolifération cellulaire.
Cependant, la trifluridine est rapidement dégradée par la TPase et facilement métabolisée par un effet de premier passage après administration orale, d'où son association à un inhibiteur de la TPase, le chlorhydrate de tipiracil.
Dans les études non cliniques, l'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil a démontré une activité antitumorale à la fois sur des lignées cellulaires de cancer colorectal sensibles au 5-fluorouracile (5-FU) et sur des lignées résistantes.
L'activité cytotoxique de l'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil observée à l'égard de plusieurs xénogreffes de tumeurs humaines était fortement corrélée à la quantité de trifluridine incorporée dans l'ADN, ce qui a suggéré que le mécanisme d'action consistait principalement en l'intégration de la trifluridine dans l'ADN cellulaire.
Pharmacodynamique
L'effet de Lonsurf sur l'intervalle QT / QTc a été évalué dans une étude menée en ouvert auprès de patients porteurs de tumeurs solides à un stade avancé. D'après les résultats du modèle linéaire mixte aucune limite supérieure de l'intervalle prédictif unilatéral à 95% n'a excédé la marge de non-infériorité de 20-msec. Lonsurf n'a eu aucun effet cliniquement significatif en termes d'allongement de l'intervalle QT / QTc par rapport au placebo (voir Tableau 5).
Tableau 5: Modèle prédictif pour les changements ajustés par rapport aux valeurs de base et au placebo dans l'intervalle QTc versus les concentrations plasmatiques de trifluridine (population évaluable pour la sécurité cardiaque, N = 30)

Efficacité clinique
Cancer colorectal métastatique
Étude randomisée de phase III menée avec Lonsurf en monothérapie versus placebo
L'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf ont été évaluées dans une étude de phase III (RECOURSE) internationale, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée versus placebo, auprès de patients atteints de cancer colorectal métastatique et ayant déjà été précédemment traités. Le critère primaire d'efficacité était la survie globale (SG), et les critères d'efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse global (TRG), et le taux de contrôle de la maladie ((TCM) réponse complète, réponse partielle, ou stabilisation de la maladie)).
Au total, 800 patients ont été randomisés (2:1): soit dans le bras traité par Lonsurf (N = 534) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS), soit dans le bras placebo (N = 266) associé au MSS. La dose de Lonsurf à prendre à chaque administration était calculée selon la surface corporelle (SC) avec une dose initiale de 35 mg/m2 par administration. Sur les deux premières semaines, le traitement étudié a été administré par voie orale deux fois par jour, matin et soir après les repas sur les 5 premiers jours de chaque semaine, suivis de 2 jours sans traitement. S'en suivaient ensuite 14 jours sans traitement. Ce cycle de traitement était répété toutes les 4 semaines. Le traitement était maintenu jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Sur les 800 patients randomisés, l'âge médian était de 63 ans, 61% étaient des hommes, 58% étaient caucasiens, 35% étaient de type asiatique/oriental et 1% étaient de type noir/Afro-Américain; par ailleurs, tous les patients avaient un score de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). La localisation première de la maladie était le côlon (62%) ou le rectum (38%). A l'inclusion, le gène KRAS était de type sauvage (49% des patients) ou avait subi une mutation (51% des patients). En ce qui concerne le nombre de traitements antérieurs reçus pour traiter la maladie métastatique, la valeur médiane était de 3. Tous les patients avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotecan. Tous les patients, sauf 1, avaient reçu du bevacizumab, et tous les patients atteints de tumeurs de gène KRAS de type sauvage, sauf 2, avaient reçu du panitumumab ou du cétuximab. A la baseline, les deux groupes de traitement étaient comparables en ce qui concerne les caractéristiques de la maladie et les caractéristiques démographiques.
Une première analyse effectuée conformément aux pré-spécifications, sur 72% (N = 574) des évènements, a démontré un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif dans le groupe Lonsurf + MSS sur le critère primaire (SG) par rapport au groupe ayant reçu le placebo associé aux MSS (placebo + MSS) (hazard ratio (HR) = 0.68; intervalle de confiance à 95% (IC 95%) [0.58; 0.81]; p < 0.0001). Par ailleurs, la SG médiane était de de 7.1 mois dans le groupe Lonsurf + MSS versus 5.3 mois dans le groupe placebo + MSS avec un taux de survie, à 1 an de 26.6% versus 17.6%.
La survie sans progression a été significativement améliorée chez les patients recevant le traitement Lonsurf + MSS (HR = 0.48; IC 95% [0.41; 0.57]; p < 0.0001 (voir Tableau 6).
Tableau 6: Résultats d'efficacité au cours de l'essai clinique de Phase III (RECOURSE) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique

a estimations Kaplan-Meier
b Méthodologie de Brookmeyer et Crowley
c test du log-rank stratifié (strates: statut du gène KRAS, temps depuis le diagnostic de la première métastase, région)
Une analyse de la SG actualisée, réalisée sur 89 % (N = 712) des événements, a confirmé le bénéfice cliniquement et statistiquement significatif sur la SG dans le groupe Lonsurf + MSS par rapport au groupe placebo + MSS (HR = 0,69; IC à 95% [0,59; 0,81]; p <0,0001), avec une SG médiane de 7,2 mois versus 5,2 mois et des taux de survie à 1 an de 27,1% versus 16,6% , respectivement dans les groupes Lonsurf + MSS et placebo + MSS.
L'effet bénéfique de Lonsurf en matière de SG par rapport au placebo a été montré dans une analyse de la SG dans les sous-groupes des patients avec un statut KRAS muté et non muté (type sauvage).
Chez les patients avec un statut KRAS non muté la SG médiane était de 8 mois (IC à 95% [6.9; 9,2]) dans le groupe Lonsurf + MSS versus 5.7 mois (IC à 95% [4,5; 6,6]) dans le groupe placebo + MSS, avec un hazard ratio de 0,58 (IC à 95% [0,45; 0,74); et chez les patients avec un statut KRAS muté la SG médiane était de 6.5 mois (IC à 95% [5,6; 7,1]) versus 4.9 mois (IC à 95% [4,2; 6,1]) respectivement, avec un hazard ratio de 0,80 (IC à 95% [0,63; 1,02). Il n'y avait pas d'interaction statistiquement significative entre le statut du gène KRAS et le traitement de l'étude (p = 0.4213).
Il n'y avait pas de différence entre les 2 groupes en matière de meilleure réponse globale complète ou partielle TRG (voir Tableau 7). Cependant, une différence substantielle dans le pourcentage des patients avec le meilleur taux de réponse globale de stabilisation de la maladie était observée (42.4% dans le groupe Lonsurf + MSS versus 15.9% dans le groupe placebo + MSS) avec une différence significative de 27.7% (IC à 95% [21.5, 34.0]; p < 0.0001) dans le TCM entre le groupe Lonsurf et le groupe placebo, respectivement de 44% versus 16%.
Tableau 7: Meilleure taux de réponse globale/ Taux de contrôle de la maladie (population évaluable pour une réponse tumorale, N = 760)

Le traitement par Lonsurf associé aux MSS a entraîné une prolongation statistiquement significative de la durée de maintien à un score inférieur à 2 sur l'échelle de performance ECOG comparativement au groupe placebo + MSS. La durée médiane de passage à un score supérieur ou égal à 2 dans le groupe Lonsurf et dans le groupe placebo était respectivement de 5,7 mois et 4,0 mois, avec un hazard ratio de 0,66 (IC 95% [0,56; 0,78]), p <0,0001.
Étude randomisée de phase III menée avec Lonsurf en association au bevacizumab versus Lonsurf
L'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf en association avec le bevacizumab ont été évaluées dans une étude de phase III (SUNLIGHT) internationale, randomisée, ouverte menée auprès de patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant été précédemment traités par un schéma thérapeutique d'un maximum de deux traitements systémiques antérieurs pour des maladies avancées, incluant fluoropyrimidine, irinotécan, oxaliplatine, un anticorps monoclonal anti-VEGF et/ou un anticorps monoclonal anti-EGFR pour les patients présentant une tumeur de type RAS sauvage. Le critère primaire d'efficacité était la survie globale (SG), et les critères d'efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP) d'après l'évaluation de l'investigateur.
Au total, 492 patients ont été randomisés (1:1) soit dans le bras traité par Lonsurf associé avec le bevacizumab (N = 246), soit dans le bras Lonsurf en monothérapie (N = 246).
Les patients recevaient Lonsurf (dose initiale 35 mg/m2) administré par voie orale deux fois par jour les Jours 1 à 5 et les Jours 8 à 12 de chaque cycle de 28 jours, seul ou en association avec le bevacizumab (5 mg/kg) administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines (les Jours 1 et 15) de chaque cycle de 4 semaines. Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une protéinurie ≥1 g/24 heures ou 2+ à la bandelette réactive, un événement thromboembolique veineux profond ou une hémorragie/un saignement de grade ≥3 dans les 4 semaines précédant la randomisation, une coagulopathie connue, un événement thromboembolique artériel profond au cours des 6 derniers mois ont été exclus de l'essai.
Les patients ayant un ECOG PS 2 ont été exclus.
Le traitement était maintenu jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir Posologie/Mode d'emploi). Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les deux bras. L'âge médian était de 63 ans (intervalle 20-90), avec 44% ≥65 ans et 12% ≥75 ans, 52% des patients étaient des hommes, 95% étaient caucasiens, 46% avaient un score de 0 sur l'échelle de performance ECOG et 54% de 1. La localisation première de la maladie était le colon (73%) ou le rectum (27%). Au total, 71% des patients présentaient un statut RAS mutant. La durée médiane de traitement était de 5 mois dans le groupe Lonsurf-bevacizumab et de 2 mois dans le groupe Lonsurf. Un total de 92% des patients avaient reçu deux schémas de traitement anticancéreux antérieurs pour leur CCR avancé, 5% en avaient reçu un et 3% en avaient reçu plus de deux. Tous les patients avaient reçu antérieurement de la fluoropyrimidine, 99,8 % et 98,4 % ont reçu respectivement de l'irinotécan et de l'oxaliplatine (mais 100 % des patients ont été exposés à l'irinotécan et à l'oxaliplatine au cours de leur maladie, c'est-à-dire en phase néoadjuvante, adjuvante ou métastatique). 72% avaient reçu un traitement antérieur par un anticorps monoclonal anti-VEGF, 94% des patients présentant un statut RAS sauvage avaient reçu un traitement préalable par un anticorps monoclonal anti-EGFR8.
Lonsurf en association avec le bevacizumab a induit une amélioration statistiquement significative de la SG par rapport au Lonsurf en monothérapie ainsi que de la SSP.
Tableau 8: Résultats d'efficacité au cours de l'essai clinique de phase III (SUNLIGHT) chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (Date de fin de collecte des données: 19 juillet 2022)

a Estimations Kaplan-Meier
b Méthodologie de Brookmeyer et Crowley
c Test du log-rank stratifié (strates: région, temps depuis le diagnostic de la première métastase, statut du gène RAS)
d Méthodologie de Kalbfleish et Prentice transformation log-log
Cancer gastrique métastatique
L'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf ont été évaluées dans une étude de phase III (TAGS) internationale, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée versus placebo, auprès de patients atteints de cancer gastrique métastatique (y compris un adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne) et ayant déjà été précédemment traités par chimiothérapie (voir détails ci-dessous). Le critère primaire d'efficacité était la survie globale (SG), et les critères d'efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse globale (TRG), le taux de contrôle de la maladie (TCM), la durée de passage à un score supérieur ou égal à 2 sur l'échelle de performance ECOG et la qualité de vie (QdV). L'évaluation de tumeur, selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), version 1.1, a été effectuée toutes les 8 semaines.
Au total, 507 patients ont été randomisés (2:1) soit dans le bras traité par Lonsurf (N = 337) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS), soit dans le bras placebo (N = 170) associé aux MSS. La dose de Lonsurf à prendre à chaque administration était calculée selon la surface corporelle (SC) avec une dose initiale de 35 mg/m2/administration. Sur les deux premières semaines, le traitement étudié a été administré par voie orale deux fois par jour, matin et soir après les repas sur les 5 premiers jours de chaque semaine suivi de 2 jours sans traitement. S'en suivaient ensuite 14 jours sans traitement. Ce cycle de traitement était répété toutes les 4 semaines. Le traitement était maintenu jusqu'à progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Sur les 507 patients randomisés, l'âge médian était de 63 ans, 73% étaient des hommes; par ailleurs, tous les patients avaient un score de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG. La localisation première de la maladie était la jonction gastrique (71,0%) ou gastro-œsophagienne (28,6%) ou les deux (0,4%). En ce qui concerne le nombre de traitements reçus pour traiter la maladie métastatique, la valeur médiane était de 3. Presque tous les patients (99,8 %) avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, 100 % avaient reçu une chimiothérapie à base de platine et 90,5 % avaient reçu une chimiothérapie à base de taxane et seuls 9.5% n'avaient pas reçu des taxanes au préalable. 33,3 % des patients avaient reçu du ramucirumab.
Une analyse de la SG, effectuée conformément aux pré-spécifications, sur 76% (N = 384) des événements, a démontré un bénéfice statistiquement et cliniquement significatif dans le groupe Lonsurf + MSS sur le critère primaire (SG) par rapport au groupe ayant reçu le placebo associé au MSS (placebo + MSS) (hazard ratio (HR) = 0.69; intervalle de confiance à 95% (IC 95%) [0.56; 0.85]; p=0.0003 et 0.0006 respectivement), ce qui représente une réduction du risque de mortalité de 31% dans le groupe Lonsurf. La SG était de 5.7 mois dans le groupe Lonsurf + MSS (IC 95% [4.8; 6.2]) versus 3.6 mois (IC 95% [3.1; 4.1]) dans le groupe placebo + MSS; avec un taux de survie, à 1 an de 21.2% et 13% respectivement. Chez les 48 patients n'ayant pas reçu des taxanes au préalable, un avantage de Lonsurf n'a pu être établi selon le hazard ratio (1.14) bien que la survie médiane était plus longue avec Lonsurf (7.8 mois contre 5.4 mois dans le groupe placebo).
La survie sans progression a été significativement améliorée chez les patients recevant le traitement Lonsurf + MSS (HR = 0.57; IC 95% [0.47; 0.70]; p < 0.0001 (voir Tableau 9);
Tableau 9: Résultats d'efficacité au cours de l'essai clinique de Phase III (TAGS) chez les patients atteints de cancer gastrique métastatique

a estimations Kaplan-Meier
b Méthodologie de Brookmeyer et Crowley
c test du log-rank stratifié (strates: région, statut ECOG à la baseline, traitement préalable au ramucirumab)
Tableau 10: Meilleur taux de réponse globale/ Taux de contrôle de la maladie (population évaluable pour une réponse tumorale, N = 435)

Les bénéfices de la SG et de la SSP ont été observé de façon constante, dans toutes les strates de randomisation et dans la plupart des sous-groupes préétablis, y compris le sexe, l'âge (< 65; ≥65 ans), l'origine ethnique, la région géographique (Japon; ex-Japon), l'échelle de performance ECOG, le traitement antérieur par ramucirumab, le traitement antérieur par irinotécan, le nombre de traitements précédents (2; 3; ≥4), le temps écoulé depuis le diagnostic métastatique (< 24; ≥24 mois), une gastrectomie antérieure, un site tumoral primaire (jonction gastrique; jonction gastro-oesophagienne), le nombre de sites métastatiques (<3; ≥3) et le statut HER2. Par contre, chez les 81 patients n'ayant pas reçu de taxanes au préalable une efficacité de Lonsurf n'a pas été retrouvée (HR =1.14, 95%IC de 0.55 à 2.36).
Les patients qui avaient été traités préalablement avec du ramucirumab (en monothérapie ou en association) présentaient une SG médiane dans les bras traités avec Lonsurf et placebo, respectivement, de 5,0 mois et 3,8 mois (HR = 0,76; IC 95 % [0,529; 1,086]). La SG médiane chez les patients qui n'ayant jamais été traités préalablement avec du ramucirumab était de 6,0 mois pour le bras traité avec Lonsurf et de 3,3 mois pour le bras traité avec le placebo (HR = 0,66; IC 95 % [0,506; 0,855]).
La durée médiane de passage à un score supérieur ou égal à 2 sur l'échelle de performance ECOG était de 4,3 mois pour le bras traité avec Lonsurf contre 2,3 mois pour le bras traité avec le placebo (HR = 0,69; IC 95 % [0,562; 0,854]; p = 0,0005).
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Dans les études RECOURSE et TAGS, il n'existe que des données limitées concernant le traitement par Lonsurf chez les patients âgés de 75 à 84 ans (N = 85). Il n'y avait aucun patient âgé de 85 ans ou de plus de 85 ans, sauf deux patients dans l'étude TAGS. L'efficacité de Lonsurf sur la SG était similaire chez les patients âgés de moins de 65 ans et chez ceux âgés de 65 ans et plus.
Dans l'étude SUNLIGHT, 58 patients (12%) avaient 75 ans et plus, et parmi eux, 1 patient avait 85 ans ou plus. L'efficacité de Lonsurf en association avec le bevacizumab en termes de survie globale était similaire chez les patients âgés de < 65 ans et les patients de ≥65 ans.