Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de Lonsurf avec de la trifluridine marquée au carbone 14 ([14C]-trifluridine), au moins 57 % de la dose de trifluridine administrée ont été absorbés et seulement 3% sont excrétés dans les selles. Après administration orale de Lonsurf avec du chlorhydrate de tipiracil marqué au carbone 14 ([14C]- chlorhydrate de tipiracil), au moins 27% du chlorhydrate de tipiracil administré a été absorbé et 50 % sont retrouvés dans les selles suggérant une absorption gastro-intestinale modérée du chlorhydrate de tipiracil.
Après administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m2) chez des patients porteurs de tumeurs solides avancées, le pic de concentration plasmatique maximale (Tmax) de trifluridine et de chlorhydrate de tipiracil était atteint après un temps moyen respectivement d'environ 2 et 3 heures.
Dans les analyses pharmacocinétiques, après l'administration de doses répétées de Lonsurf (selon un cycle répété toutes les 4 semaines prévoyant l'administration d'une dose de 35 mg/m2 par administration deux fois par jour sur les 5 premiers jours de chaque semaine suivis de 2 jours sans traitement pendant les deux premières semaines, puis de 14 jours sans traitement), l'aire sous la courbe jusqu'à la dernière concentration mesurable (ASC0-last) de la trifluridine a été environ 3 fois plus élevée après l'administration de doses répétées (jour 12 du cycle 1) de Lonsurf qu'après une dose unique (1er jour du cycle 1). De même, son pic de concentration plasmatique (Cmax) a été environ 2 fois plus élevé.
Cependant, il n'y a pas d'accumulation de chlorhydrate de tipiracil ni de trifluridine lors de l'administration de cycles successifs (jour 12 des cycles 2 et 3) de Lonsurf. Après l'administration de doses répétées de Lonsurf, à raison de 35 mg/m2 deux fois par jour, chez des patients porteurs de tumeurs solides avancées, les Tmax de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil étaient respectivement d'environ 2 heures et 3 heures.
Rôle du chlorhydrate de tipiracil
L'administration unique de Lonsurf (35 mg/m2 par administration) multiplie par 37 l'ASC0-last de la trifluridine et par 22 son Cmax par rapport aux chiffres observés après administration de la trifluridine seule à raison de 35 mg/m2 par administration, ceci avec une réduction de la variabilité.
Effet de la prise alimentaire
Lors de l'administration d'une dose unique de 35 mg/m2 de Lonsurf, après un repas standardisé riche en calories et en matières grasses, à 14 patients porteurs de tumeurs solides, l'aire sous la courbe (ASC) de la trifluridine n'a pas été modifiée; cependant les valeurs du Cmax de la trifluridine, du Cmax du chlorhydrate de tipiracil et de l'ASC du chlorhydrate de tipiracil ont diminué d'environ 40% par rapport aux valeurs observées suite à une administration du médicament à jeun. Lors des essais cliniques Lonsurf a été administré dans l'heure qui suivait la fin du petit-déjeuner et du dîner (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
La fraction de trifluridine liée aux protéines plasmatiques dépasse 96% et la trifluridine se lie principalement à l'albumine. La fraction de chlorhydrate de tipiracil liée aux protéines plasmatiques est inférieure à 8%. Après administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m2) chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé, le volume de distribution apparent (Vd / F) était de 21 l pour la trifluridine et de 333 l pour le chlorhydrate de tipiracil.
Métabolisme
La trifluridine est principalement métabolisée par la TPase en FTY, un composé inactif.
La trifluridine absorbée est métabolisée et excrétée dans l'urine sous forme de FTY et d'isomères de trifluridine-glucuronide.
D'autres métabolites mineurs, le 5-carboxyuracil et le 5-carboxy-2'-désoxyuridine) ont été détectés, mais à des taux très faibles dans le plasma et l'urine.
Le chlorhydrate de tipiracil n'était pas métabolisé en présence de fraction intracellulaire S9 issue de foie humain ni par des hépatocytes humains cryoconservés.
Le chlorhydrate de tipiracil et le 6-hydroxyméthyluracile ont été systématiquement le composé et le métabolite majoritairement détectés dans le plasma, l'urine et les selles.
Élimination
Après l'administration de doses répétées de Lonsurf à la posologie recommandée, les temps nécessaires pour que la concentration plasmatique de trifluridine diminue de moitié pendant la phase d'élimination (t1/2) moyens étaient de 1,4 heure au jour 1 du cycle 1 et de 2,1 heures au jour 12 du cycle 1.
Les t1/2 moyens étaient de 2,1 heures au jour 1 du cycle 1 et de 2,4 heures au jour 12 du cycle 1 pour le chlorhydrate de tipiracil.
Après administration d'une dose unique de Lonsurf (35 mg/m2) chez des patients porteurs de tumeurs solides à un stade avancé, la clairance plasmatique après administration orale (CL / F) était de 10,5 l/h pour la trifluridine et de 109 l/h pour le chlorhydrate de tipiracil.
Après une administration orale unique de Lonsurf contenant de la [14C]-trifluridine, l'excrétion totale cumulée du marqueur radioactif s'élevait à 60% de la dose administrée. La majorité de la fraction de produit marqué (55% de la dose) récupérée dans les urines avait été éliminée sous 24 heures. La fraction excrétée dans les selles ainsi que la fraction excrétée via l'air expiré représentaient toutes deux moins de 3% de la dose administrée.
Après administration orale unique de Lonsurf avec du [14C]-chlorhydrate de tipiracil, la part de composé radio-marqué excrété s'élevait à 77% de la dose initialement administrée dont 27% dans les urines et 50% dans les selles.
Linéarité/non-linéarité
Dans une étude de recherche de dose (15 à 35 mg/m2 deux fois par jour), l'aire sous la courbe entre le temps 0 et 10 h (ASC0-10) de la trifluridine tendait à augmenter de façon plus importante que l'augmentation de la dose elle-même; cependant, la clairance plasmatique après administration orale (CL / F) et le volume de distribution apparent (Vd / F) de la trifluridine étaient généralement constants sur un intervalle de doses allant de 20 à 35 mg/m2. Comme pour les autres paramètres d'exposition concernant la trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil, ces données semblent être proportionnelles à la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et différence ethnique
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'âge, le sexe et les différences ethniques n'ont pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la trifluridine ou du chlorhydrate de tipiracil.
Gastrectomie
L'influence de la gastrectomie sur les paramètres pharmacocinétiques n'a pas pu être étudiée dans l'analyse de pharmacocinétique de population parce qu'il y avait peu de patients qui avaient subi une gastrectomie (1% de l'ensemble).
Études d'interactions in vitro
Trifluridine est un substrat de la TPase, mais n'est pas métabolisé par le cytochrome P450 (CYP). Le chlorhydrate de tipiracil n'est pas métabolisé dans les deux S9 de foie humain ou des hépatocytes cryoconservés.
Des études in vitro ont indiqué que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et FTY (métabolite inactif du trifluridine) n'ont pas inhibé les isoformes du CYP testés (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 / 5). Une évaluation in vitro indique que la trifluridine, le chlorhydrate de tipiracil et FTY n'ont eu aucun effet inducteur sur le CYP1A2 humain, CYP2B6 ou CYP3A4 / 5. Ainsi trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil ne devraient pas causer ou être sujet à une interaction médicamenteuse due au CYP.
Le potentiel inhibiteur et substrat de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil sur des transporteurs d'influx et d'efflux humains a été testé en condition in vitro (la trifluridine a été testée vis-à-vis des transporteurs MDR1, OATP1B1, OATP1B3 et BCRP; le chlorhydrate de tipiracil a été testé vis-à-vis des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 et BCRP). Excepté pour les transporteurs OCT2 et MATE1, la trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil n'ont pas présenté de potentiel inhibiteur ou substrat vis-à-vis des transporteurs testés. Le potentiel inhibiteur du chlorhydrate de tipiracil vis à vis des transporteurs OCT2 et MATE1 a été constaté en condition in vitro, mais à des concentrations sensiblement plus élevées que la Cmax du plasma humain. Ainsi, une interaction médicamenteuse liée à l'inhibition des transporteurs OCT2 et MATE1 est peu probable aux doses recommandées.
Le transport du chlorhydrate de tipiracil par OCT2 et MATE1 pourrait être affecté si Lonsurf est administré de façon concomitante à des inhibiteurs de l'OCT2 et MATE1.
Troubles de la fonction hépatique
Selon une analyse pharmacocinétique de population, les paramètres de la fonction hépatique (dont l'augmentation de la phosphatase alcaline (PAL 36-2322 U/l), l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT 11-197 U/l), l'augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT 5-182 U/l) et la bilirubine totale 0.17-3.20 mg/dl) n'étaient pas des covariables significatives pour les paramètres pharmacocinétiques de la trifluridine ou du chlorhydrate de tipiracil.
On a constaté que l'albumine sérique affectait significativement la clearance de trifluridine, avec une corrélation négative. Pour les valeurs faibles de l'albumine allant de 2,2 à 3,5 g/dL, les valeurs de clearance correspondantes varient de 4,2 à 3,1 L/h.
Dans une étude de phase 1, la pharmacocinétique de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil ont été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Groupes B et C selon les critères de toxicité NCI-CTC) et chez les patients avec la fonction hépatique normale. Sur la base des données limitées avec une variabilité considérable, aucune différence statistiquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique chez les patients avec la fonction hépatique normale versus les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n'y avait pas de la corrélation pour la trifluridine ou le chlorhydrate de tipiracil entre les paramètres pharmacocinétiques et l'ASAT et/ou la bilirubine totale. La demi-vie (t1/2) et le ratio d'accumulation pour la trifluridine et le chlorhydrate de tipiracil ont été similaires chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée et chez ceux ayant une fonction hépatique normale. Malgré cette exposition similaire à la trifluridine et au tipiracil chez les patients sans insuffisance hépatique et les patients atteints d'une insuffisance modérée, une augmentation de la bilirubine (de grade 3 ou 4) a été observée chez 5 des 6 patients avec insuffisance hépatique modérée inclus dans cette étude. Les patients avec une insuffisance hépatique modérée ou sévère ne devraient pas être traités avec trifluridine/tipiracil. Par contre, aucune modification de la posologie initiale n'est nécessaire pour les patients avec une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Parmi les 533 patients de l'étude de RECOURSE qui ont reçu un traitement par Lonsurf, 306 (57%) patients avaient une fonction rénale normale (Clcr ≥90 ml/min), 178 (33%) avaient une insuffisance rénale légère (60< Clcr< de 89 ml/min), et 47 (9%) avaient une insuffisance rénale modérée (30< Clcr < 59 ml/min). Les données étaient manquantes pour 2 patients. Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'ont pas été inclus dans l'étude.
Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition au Lonsurf de patients présentant une insuffisance rénale légère (60< Clcr< de 89 ml/min) était similaire à l'exposition observée chez les patients ayant une fonction rénale normale (Clcr ≥90 ml/min). Une exposition plus élevée de Lonsurf a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30< Clcr < 59 ml/min).
La Clcr estimée était une covariable significative pour la valeur de la CL / F de la trifluridine et du chlorhydrate de tipiracil dans les deux modèles finalement établis.
Les rapports relatifs moyens des ASC observées chez les patients ayant une insuffisance légère (n = 38) et modérée (n = 16), et des ASC observées chez les patients ayant une fonction rénale normale (n= 84) étaient respectivement de 1,31 et 1,43 pour trifluridine, et respectivement de 1,34 et 1.65 pour le chlorhydrate de tipiracil.
Dans une étude dédiée, la pharmacocinétique de trifluridine et chlorydrate de tipiracil a été évaluée chez des patients atteints de cancer avec une fonction rénale normale (Clcr > 90 mL/min, N=12), une insuffisance rénale légère (Clcr = 60 à 89 mL/min, N=12), une insuffisance rénale modérée (Clcr = 30 à 59 mL/min, N=11) ou une insuffisance rénale sévère (Clcr = 15 à 29 mL/min, N=8). Les patients avec une insuffisance rénale sévère ont reçu une dose initiale de 20 mg/m² deux fois par jour (réduite à 15 mg/m² deux fois par jour en fonction des données de sécurité et de tolérance individuelles). L'insuffisance rénale n'avait pas d'effet significatif sur le Cmax et l'ASC de trifluridine après une administration répétée bien que l'ASC 0-last du chlorydrate de tipiracil était augmentée.
La pharmacocinétique du chlorhydrate de tipiracil et de la trifluridine n'a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal (Clcr < 15 mL/min ou nécessitant une dialyse) (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).