Composition

Principes actifs
Pembrolizumab.
Excipients
L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose, polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), eau pour préparations injectables.

Indications/Possibilités d’emploi

Indications autorisées pour une durée limitée
Mélanome de stade IIB ou IIC
Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des adultes atteints d'un mélanome de stade IIB ou IIC entièrement réséqué (voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).
Cancer du poumon non à petites cellules en traitement adjuvant
Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) au stade IB (T2a ≥4 cm), II ou IIIA (système de classification de l'UICC/AJCC, 7e édition) après une résection complète et dont la maladie ne présente pas de récidive après une chimiothérapie à base de platine (voir «Mises en garde et précautions»).
Cancer du poumon non à petites cellules
Keytruda, en association à une chimiothérapie à base de cisplatine en traitement néoadjuvant, puis poursuivi en monothérapie en traitement adjuvant, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) résécable (taille de la tumeur ≥4 cm ou atteinte positive des ganglions lymphatiques).
L’étude Keynote-671 n’était pas conçue pour analyser et évaluer séparément l’efficacité de Keytruda dans les phases de traitement néoadjuvant ou adjuvant (voir «Propriétés/Effets»). Le traitement adjuvant supplémentaire par Keytruda était associé à une toxicité supplémentaire par rapport à la phase de traitement néoadjuvant seule (voir «Mises en garde et précautions»).
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, ces indications sont autorisées pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
Indications bénéficiant d'une autorisation ordinaire
Mélanome
Keytruda peut être employé chez les adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique.
Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des adultes atteints d'un mélanome de stade III entièrement réséqué (voir «Efficacité clinique»).
Cancer du poumon non à petites cellules
Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement de première ligne du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) au stade métastatique chez des adultes dont la tumeur exprime PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥50%, sans aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK.
Keytruda, en association à une chimiothérapie par pémétrexed et sel de platine, est indiqué dans le traitement de première ligne du CPNPC non épidermoïde au stade métastatique chez des adultes sans aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK.
Keytruda, en association au carboplatine et soit au paclitaxel, soit au nab-paclitaxel, est indiqué dans le traitement de première ligne du CPNPC épidermoïde au stade métastatique chez les adultes.
Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement du CPNPC au stade avancé, métastatique après chimiothérapie préalable chez des adultes dont la tumeur exprime PD-L1 avec un TPS ≥1%. Les patients avec aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK doivent de plus avoir reçu un traitement autorisé pour ces aberrations avant d'être traités par Keytruda.
Carcinome de la tête et du cou
Keytruda, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-fluorouracile (5-FU), est indiqué dans le traitement des adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETEC) récidivant, ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif, localement avancé ou métastatique et qui exprime PD-L1.
Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement du CETEC récidivant, ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif, localement avancé ou métastatique chez des adultes traités précédemment par une chimiothérapie à base de sels de platine et dont la tumeur exprime PD-L1 avec un TPS ≥50%.
Lymphome de Hodgkin classique
Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement du lymphome de Hodgkin classique (LHc) récidivant ou réfractaire chez les patients adultes pour lesquels la transplantation de cellules souches (TCS) autologue ou allogénique ne constitue pas une option thérapeutique (voir «Efficacité clinique»).
Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement du lymphome de Hodgkin classique (LHc) récidivant ou réfractaire chez les patients pédiatriques pour lesquels il n'existe aucune option thérapeutique satisfaisante (voir «Efficacité clinique»).
Lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B
Keytruda est indiqué dans le traitement du lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B réfractaire ou récidivant (LMPGBrr) chez les adultes
·qui ont reçu au moins deux traitements antérieurs, dont au moins un par le rituximab, et
·qui n'entrent pas en ligne de compte pour une greffe autologue de cellules souches ou qui ont subi une récidive après une greffe.
Keytruda n'est pas indiqué pour le traitement des patients atteints d'un LMPGB, qui nécessitent un traitement cytoréducteur en urgence.
Carcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique
Keytruda, en association avec le trastuzumab, une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, est indiqué dans le traitement de première ligne chez les adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) localement avancé, non résécable ou métastatique, HER2-positif, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥1 (voir «Efficacité clinique»).
Keytruda, en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine est indiqué dans le traitement de première ligne chez les adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique, localement avancé, non résécable ou métastatique, HER2-négatif, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥1 (voir «Efficacité clinique»).
Carcinome urothélial
Keytruda, en association avec l'enfortumab védotine, est indiqué dans le traitement de première ligne du carcinome urothélial non résécable ou métastatique chez l'adulte.
Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique chez les adultes ayant déjà reçu un traitement par chimiothérapie à base de platine.
Tumeurs présentant une forte instabilité microsatellitaire
Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement des tumeurs présentant une forte instabilité microsatellitaire (MSI-H) ou une déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (deficient DNA Mismatch Repair, dMMR) dans les cas suivants:
·chez les patients adultes atteints d'un cancer colorectal (CC) non résécable ou métastatique qui ont reçu un traitement antérieur à base de fluoropyrimidine en association avec de l'irinotécan ou de l'oxaliplatine;
·chez les patients adultes atteints d'un cancer métastatique de l'endomètre, de l'estomac, de l'intestin grêle ou des voies biliaires, ayant progressé après le traitement standard et pour lesquels il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques satisfaisantes (voir «Efficacité clinique»).
Cancer colorectal
Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer colorectal (CC) métastatique présentant une forte instabilité microsatellitaire (MSI-H) ou une déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) (voir «Efficacité clinique»).
Carcinome des voies biliaires
Keytruda, en association à la gemcitabine et au cisplatine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome des voies biliaires (CVB) localement avancé non résécable ou métastatique (voir «Efficacité clinique»).
Carcinome à cellules rénales (CCR)
Keytruda, en association à l'axitinib, est indiqué dans le traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales avancé (métastatique ou récidivant) chez l'adulte présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable (voir «Efficacité clinique»).
Keytruda, en association au lenvatinib, est indiqué dans le traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales avancé (non résécable ou métastatique) chez l'adulte présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable (voir «Efficacité clinique»).
Keytruda en monothérapie est indiqué dans le traitement adjuvant du carcinome rénal à cellules claires chez l'adulte présentant un profil de risque intermédiaire-élevé ou élevé après une néphrectomie ou après une néphrectomie et une résection des lésions métastatiques (voir «Efficacité clinique»).
Cancer du sein triple négatif (TNBC)
Keytruda, en association à une chimiothérapie, est indiqué dans le traitement néoadjuvant, puis après la chirurgie en monothérapie dans le traitement adjuvant chez les adultes atteints de cancer du sein triple négatif non métastatique, localement avancé et non prétraité, présentant un risque élevé de récidive (voir «Efficacité clinique» et «Posologie/Mode d'emploi»).
L’étude Keynote-522 n’était pas conçue pour analyser et évaluer séparément l’efficacité de Keytruda dans les phases de traitement néoadjuvant ou adjuvant (voir «Propriétés/Effets»). Le traitement adjuvant supplémentaire par Keytruda était associé à une toxicité supplémentaire par rapport à la phase de traitement néoadjuvant seule (voir «Mises en garde et précautions»).
Keytruda, en association à une chimiothérapie, est indiqué dans le traitement du cancer du sein triple négatif, localement récidivant, non résécable ou métastatique chez les adultes dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥10 et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique (voir «Efficacité clinique»).
Cancer de l'endomètre (CE)
Keytruda, en association au lenvatinib, est indiqué dans le traitement du cancer avancé de l'endomètre non-MSI-H ni dMMR, chez les patientes adultes dont la maladie progresse après un traitement antérieur à base de platine et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie (voir «Efficacité clinique»).
Cancer du col de l'utérus
Keytruda, en association à une radiochimiothérapie (RCT) à base de cisplatine, est indiqué dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du col de l'utérus de stade III-IVA selon la classification FIGO 2014 (voir «Efficacité clinique»).
Keytruda, en association à une chimiothérapie à base de platine et de paclitaxel, avec ou sans bévacizumab, est indiqué dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique, n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur et dont les tumeurs expriment PD-L1 (CPS ≥1) (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans les traitements oncologiques. Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Test PD-L1 pour
·les patients avec CPNPC à traiter par Keytruda en monothérapie conformément à l'indication
·les patients avec CETEC à traiter par Keytruda en monothérapie ou en association à une chimiothérapie
·les patients avec un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) HER2-positif à traiter par Keytruda en association avec le trastuzumab et une chimiothérapie
·les patients avec un adénocarcinome gastrique ou de la JOG et HER2-négatif à traiter par Keytruda en association avec une chimiothérapie
·les patients avec TNBC localement récidivant, non résécable ou métastatique, à traiter par Keytruda en association à une chimiothérapie
·les patientes avec cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique à traiter par Keytruda en association à une chimiothérapie, avec ou sans bévacizumab.
Pour le traitement par Keytruda, ces patients doivent présenter une expression positive de PD-L1, confirmée par un test validé pour Keytruda (voir «Propriétés/Effets»).
Pour les patients atteints d'un carcinome gastrique qui sont traités avec Keytruda en association avec le trastuzumab, il est obligatoire de procéder à un test validé de HER2 avant le début du traitement. Le résultat positif pour HER2 est défini par IHC2+ et ISH+ (hybridation in situ) ou IHC3+. Pour le traitement, on sélectionnera des patients HER2-positifs (voir l'information professionnelle relative au trastuzumab).
Pour l'indication du cancer avancé de l'endomètre sans MSI-H/dMMR, la sélection des patientes pour le traitement par Keytruda en association au lenvatinib se base sur le statut MSI ou MMR des échantillons tumoraux (voir «Efficacité clinique»).
Pour les indications MSI-H/dMMR, la sélection des patients pour le traitement par Keytruda en monothérapie se base sur le statut MSI-H/dMMR des échantillons tumoraux (voir «Efficacité clinique»).
Posologie
La dose recommandée de Keytruda chez l'adulte est de 200 mg toutes les 3 semaines, administrés par perfusion intraveineuse de 30 minutes.
En cas de mélanome, la dose recommandée de Keytruda chez l'adulte est soit de 200 mg toutes les 3 semaines, soit de 400 mg toutes les 6 semaines, administrés par perfusion intraveineuse de 30 minutes.
La dose recommandée de Keytruda chez les patients pédiatriques âgés de 3 ans et plus atteints de LHc est de 2 mg/kg (jusqu'à 200 mg au maximum) administrés par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines.
En cas de traitements combinés, consulter les informations professionnelles des traitements associés; pour des informations détaillées relatives aux posologies administrées dans les études, voir «Efficacité clinique». Lorsque Keytruda est utilisé dans un traitement combiné avec une chimiothérapie par voie intraveineuse, Keytruda doit être administré en premier.
Chez les patients atteints d'un carcinome urothélial, qui sont traités par Keytruda en association avec l'enfortumab védotine, Keytruda est administré après l'enfortumab védotine lorsque l'administration est effectuée le même jour.
Pour les patients atteints d'un CVB qui sont traités par Keytruda en association à une chimiothérapie, la dose recommandée de gemcitabine est de 1000 mg/m2 et celle de cisplatine de 25 mg/m2 au jour 1 et au jour 8 toutes les 3 semaines. Pour le cisplatine, le traitement a pu être administré sur 8 cycles au maximum et pour la gemcitabine, le traitement a pu être poursuivi au-delà de 8 cycles.
Pour les patients atteints d'un CCR qui sont traités par Keytruda en association à l'axitinib, voir l'information professionnelle de l'axitinib concernant la posologie. Lors d'une utilisation combinée avec Keytruda, une augmentation de la dose d'axitinib au-delà de la dose initiale de 5 mg peut être envisagée à intervalles de six semaines ou plus (voir la rubrique «Efficacité clinique»).
Pour les patients atteints d'un CE ou d'un CCR qui sont traités par Keytruda en association au lenvatinib, voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication CE, indication CCR). La dose initiale recommandée de lenvatinib est de 20 mg par voie orale une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité intolérable (voir «Pour les patients atteints de CCR ou de CE sous Keytruda associé au lenvatinib»).
Pour le traitement néoadjuvant et adjuvant du TNBC, les patients doivent être traités, pour la phase de traitement néoadjuvant, par Keytruda en association à une chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel suivis de doxorubicine ou épirubicine et cyclophosphamide) à raison de 8 doses de 200 mg toutes les 3 semaines. La chirurgie curative doit avoir lieu environ 3 à 6 semaines après la fin de la phase de traitement néoadjuvant ou l'interruption prématurée du traitement, puis doit être suivie, 30 à 60 jours après la chirurgie, d'un traitement adjuvant par Keytruda en monothérapie à raison de 9 doses de 200 mg toutes les 3 semaines. En cas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable avant d'avoir atteint les 17 doses cumulées de Keytruda, le traitement doit être interrompu prématurément. Les patients présentant une progression de la maladie ne pouvant faire l'objet d'une chirurgie curative ou présentant une toxicité inacceptable liée à Keytruda lors du traitement néoadjuvant en combinaison avec une chimiothérapie ne doivent pas recevoir Keytruda en monothérapie comme traitement adjuvant (voir «Efficacité clinique»).
En cas de cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque, la posologie recommandée est de 200 mg de Keytruda toutes les 3 semaines (5 cycles) en association avec une radiochimiothérapie à base de cisplatine, suivie de 400 mg de Keytruda toutes les 6 semaines (15 cycles) en monothérapie, administrés par perfusion intraveineuse de 30 minutes (voir «Efficacité clinique»). Keytruda doit être administré jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable, ou sur une durée maximale de 24 mois.
Durée du traitement
Pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique, Keytruda doit être administré jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité intolérable.
Pour le traitement adjuvant du mélanome, du CPNPC ou du CCR, Keytruda doit être administré jusqu'à l'apparition d'une récidive ou d'une toxicité intolérable, sur une durée maximale de 12 mois.
Pour le traitement néoadjuvant et adjuvant du CPNPC résécable, Keytruda doit être administré en traitement néoadjuvant en association avec une chimiothérapie pendant 12 semaines ou jusqu'à la progression de la maladie qui exclut une chirurgie définitive, ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable, puis en traitement adjuvant en monothérapie pendant 39 semaines ou jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable (voir «Efficacité clinique»).
Dans toutes les autres indications autorisées avec Keytruda en monothérapie, en association avec une chimiothérapie plus le bévacizumab ou le trastuzumab ou en association avec l'axitinib ou le lenvatinib, Keytruda devra être administré jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable, ou sur une durée maximale de 24 mois.
Mode d'administration
Remarques concernant la dilution de la solution à diluer avant l'utilisation: voir rubrique «Remarques particulières».
Ajustements posologiques
Aucune réduction de la dose de Keytruda n'est recommandée. Pour gérer les effets indésirables, suspendez ou arrêtez la prise de Keytruda comme décrit dans le tableau 1.
Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés (voir «Mises en garde et précautions»)

Chez les patients atteints d'un LHc ou d'un LMPGB avec une toxicité hématologique de grade 4, le traitement par Keytruda doit être suspendu jusqu'à ce que les effets indésirables aient régressé au grade 0 ou 1.
Chez les patients atteints d'un CCR et traités par Keytruda en association à l'axitinib:
·Si le taux d'ALAT ou d'ASAT est ≥3 fois la LSN, mais <10 fois la LSN et que, dans le même temps, la bilirubine totale n'est pas ≥2 fois la LSN, il convient de suspendre l'administration de Keytruda ainsi que celle de l'axitinib jusqu'à ce que ces effets indésirables aient régressé au grade 0-1. Une corticothérapie peut être envisagée. Après régression des effets indésirables, la réintroduction d'un des deux médicaments ou la réintroduction séquentielle des deux médicaments peut être envisagée. En cas de réintroduction de l'axitinib, une réduction de la dose doit être envisagée, comme mentionné dans l'information professionnelle de l'axitinib.
·Si le taux d'ALAT ou d'ASAT est ≥10 fois la LSN ou >3 fois la LSN et que, dans le même temps, la bilirubine totale est ≥2 fois la LSN, Keytruda et l'axitinib doivent être arrêtés définitivement et une corticothérapie peut être envisagée.
Pour les patients atteints de CCR ou de CE sous Keytruda associé au lenvatinib:
Lors de l'utilisation en association au lenvatinib, un ajustement de la dose de l'un ou des deux médicaments peut être nécessaire. Les ajustements de la dose de Keytruda doivent se faire selon le Tableau 1. Le lenvatinib doit être interrompu ou arrêté ou sa posologie réduite selon les instructions données dans l'information professionnelle le concernant. Dans les études cliniques menées chez des patientes atteintes de CE avancé qui étaient traitées par le pembrolizumab associé au lenvatinib, le lenvatinib a été administré à la dose initiale recommandée de 20 mg par jour. La dose de lenvatinib a été réduite chez la plupart des patientes traitées en raison d'effets indésirables (voir «Effets indésirables») et la dose journalière moyenne dans cette étude était de 14 mg (première réduction de la dose). Chez les patientes chez lesquelles la dose de lenvatinib a été réduite en raison d'effets indésirables, aucune incidence néfaste sur l'efficacité du traitement n'a été observée.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Globalement, aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (65 ans et plus) et les patients plus jeunes (moins de 65 ans). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population. Pour plus de précisions sur les patients âgés traités par l'association pembrolizumab plus lenvatinib, voir «Effets indésirables».
Utilisation du pembrolizumab pour le traitement adjuvant des patients atteints d'un mélanome:
Il a été constaté que les effets indésirables graves et sévères tendent à être plus fréquents chez les patients ≥75 ans. Les données relatives à la sécurité de l'emploi du pembrolizumab en situation adjuvante en cas de mélanome chez des patients ≥75 ans sont limitées.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Keytruda n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. L'analyse pharmacocinétique de patients présentant une insuffisance hépatique modérée repose sur des données limitées, issues de 20 patients. Keytruda n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Keytruda chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies, sauf chez les enfants atteints de LHc. Les données actuellement disponibles sont décrites sous les rubriques «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».

Contre-indications

Hypersensibilité sévère au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous la rubrique «Composition».

Mises en garde et précautions

Effets indésirables d'origine immunologique
Des effets indésirables d'origine immunologique, y compris des cas graves et des cas à l'issue fatale, se sont produits chez des patients traités par le pembrolizumab. Des effets indésirables d'origine immunologique peuvent également se produire après l'arrêt du traitement.
Dans les études cliniques, la plupart des effets indésirables d'origine immunologique étaient réversibles et ont pu être traités par une interruption du pembrolizumab, l'administration de corticostéroïdes et/ou des mesures de soutien. Des effets indésirables d'origine immunologique concernant plus d'un système d'organes peuvent apparaître simultanément.
En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient d'évaluer convenablement la situation pour confirmer l'étiologie ou éliminer d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu et une corticothérapie doit être envisagée. En cas de régression au grade ≤1, une diminution progressive de la corticothérapie peut être initiée et doit être poursuivie sur une période d'au moins 1 mois. Sur la base de données limitées issues d'études cliniques menées chez des patients chez lesquels les effets indésirables d'origine immunologique n'ont pas pu être contrôlés par des corticostéroïdes, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée. Le traitement par le pembrolizumab peut être repris si l'effet indésirable est stabilisé au grade ≤1 après une réduction progressive de la corticothérapie. En cas de réapparition d'un effet indésirable sévère, le pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Des cas de pneumopathie inflammatoire, y compris avec des issues fatales, ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter les symptômes de pneumopathie inflammatoire. Toute suspicion de pneumopathie inflammatoire doit être confirmée par une évaluation radiologique. Les autres causes possibles doivent être exclues. En cas d'événements de grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de pneumopathie inflammatoire modérée (grade 2), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu. En cas de pneumopathie inflammatoire sévère (grade 3), engageant le pronostic vital (grade 4) ou modérée récidivante (grade 2), le traitement par le pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
Colite d'origine immunologique
Des cas de diarrhée sévère et de colite ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter les symptômes de colite, y compris une diarrhée, et les autres causes possibles doivent être exclues. En cas d'événements de grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de colite modérée (grade 2) ou sévère (grade 3), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu. En cas de colite engageant le pronostic vital (grade 4), le pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
Hépatite d'origine immunologique
Des cas d'hépatite ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction hépatique (à l'instauration du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) et les symptômes d'une hépatite. Les autres causes possibles doivent être exclues. Des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 0,5-1 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent pour les événements de grade 2, et dose initiale de 1–2 mg/kg/jour pour les événements de grade 3 ou supérieur, suivie d'une phase de diminution progressive) et, selon la sévérité de l'augmentation des enzymes hépatiques, le pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
Néphrite d'origine immunologique
Des cas de néphrite ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction rénale et les autres causes possibles de néphrite doivent être exclues. En cas d'événements de grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de néphrite modérée (grade 2), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu. En cas de néphrite sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), le traitement par le pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
Endocrinopathies d'origine immunologique
Des cas d'insuffisance surrénalienne (primaire et secondaire) ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab. Des cas d'hypophysite ont aussi été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des symptômes d'une insuffisance surrénalienne et d'une hypophysite (y compris un hypopituitarisme) et d'autres causes doivent être exclues. Des corticostéroïdes doivent être administrés pour traiter l'insuffisance surrénalienne, et d'autres traitements hormonaux substitutifs doivent être administrés s'ils sont cliniquement indiqués. En cas d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite modérée (grade 2), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu. En cas d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»). Chez les patients atteints de TNBC traités par pembrolizumab dans le cadre du traitement néoadjuvant, le taux de cortisol doit être surveillé au début du traitement, avant la chirurgie prévue et si cela est cliniquement indiqué.
Des cas de diabète de type 1, y compris d'acidocétose diabétique, ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter une hyperglycémie ou d'autres symptômes du diabète. De l'insuline doit être administrée en cas de diabète de type 1. En cas d'hyperglycémie sévère, le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu jusqu'à ce que le contrôle métabolique soit atteint.
Des cas de troubles thyroïdiens, y compris d'hyperthyroïdie, d'hypothyroïdie et de thyroïdite, ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab. Ces troubles pouvant survenir à tout moment durant le traitement, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction thyroïdienne (lors de l'instauration du traitement, régulièrement pendant le traitement et si cela est indiqué d'après l'évaluation clinique) et des signes et symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie peut être prise en charge avec un traitement hormonal substitutif, sans interruption du traitement et sans corticostéroïdes. L'hyperthyroïdie peut être prise en charge de façon symptomatique. En cas d'hyperthyroïdie sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), le pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
Chez les patients présentant une endocrinopathie sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4) qui régresse au grade 2 ou inférieur et est contrôlée par un traitement hormonal substitutif, la poursuite du traitement par le pembrolizumab peut être envisagée.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
Une LHH est survenue chez des patients traités par Keytruda (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement mortel s'accompagnant d'une activation pathologique des défenses immunitaires. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, la LHH a fréquemment une évolution létale. Cette maladie se caractérise par des signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère tels que fièvre, rash cutané, hépatosplénomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, taux élevé de ferritine sérique, hypertriglycéridémie, ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent immédiatement être examinés et leur état doit être évalué en envisageant un éventuel diagnostic de LHH. L'administration de Keytruda doit être suspendue tant qu'une autre étiologie n'a pas pu être établie.
Réactions cutanées sévères
Des réactions cutanées sévères d'origine immunologique ont été rapportées chez des patients traités par Keytruda. Les patients doivent être surveillés par rapport à des réactions cutanées sévères suspectées et d'autres causes doivent être exclues. Selon la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par Keytruda doit être suspendu ou arrêté définitivement et une corticothérapie doit être mise en place (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Keytruda. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SSJ ou de NET, le traitement par Keytruda doit être interrompu et le patient adressé à des spécialistes pour examen et traitement. Si le diagnostic de SSJ ou de NET est confirmé, le traitement par Keytruda doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Sous traitement par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, y compris le pembrolizumab, des cas de rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms; DRESS) ont été signalés. Bien que le lien de cause à effet entre l'administration de pembrolizumab et l'apparition d'un DRESS ne soit pas certain, il convient de surveiller l'apparition de symptômes d'un DRESS.
Autres effets indésirables d'origine immunologique
Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont également été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab: uvéite, myosite, myocardite, syndrome de Guillain-Barré, pancréatite, encéphalite, sarcoïdose, syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation), myélite, vascularite, cholangite sclérosante, hypoparathyroïdie, anémie hémolytique, gastrite, maladie cœliaque, insuffisance pancréatique exocrine et péricardite (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Des cas de ces effets indésirables d'origine immunologique, dont certains étaient graves ou fatals, ont été rapportés dans le cadre d'essais cliniques ou après la mise sur le marché.
De plus, des cas d'anémie aplastique ont été observés lors d'un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Les patients doivent être surveillés pour tout signe et symptôme évocateur de cet effet indésirable d'origine immunologique.
De rares cas de myotoxicité (p.ex. myosite; y compris d'issue fatale) ont été rapportés sous pembrolizumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, il doit faire l'objet d'une surveillance étroite et être adressé sans délai à un service spécialisé afin d'y être évalué et traité. En fonction de la sévérité de la myotoxicité, l'administration du pembrolizumab doit être reportée ou arrêtée (voir Tableau 1 sous «Posologie/Mode d'emploi»), et un traitement approprié instauré.
En fonction de la sévérité des effets indésirables, l'administration du pembrolizumab doit être suspendue ou arrêtée et/ou des corticostéroïdes doivent être administrés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Patients atteints d'une maladie auto-immune préexistante
Chez les patients atteints d'une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données d'études observationnelles suggèrent un risque accru d'événements indésirables d'origine immunitaire après un traitement par un inhibiteur de points de contrôle immunitaire par rapport aux patients sans MAI préexistante. De plus, des poussées de la MAI sous-jacente se produisaient fréquemment, mais elles étaient pour la plupart légères et faciles à traiter.
Effets indésirables chez les patients ayant subi une greffe
Des cas de rejet de greffe d'organe ont été rapportés au cours de la surveillance post-marketing chez des patients sous traitement par Keytruda. Le traitement par Keytruda peut éventuellement augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe. Le bénéfice du traitement par Keytruda doit donc être évalué au regard du risque de rejet de greffe d'organe chez ces patients.
Greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique après traitement par Keytruda
Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (graft-versus-host-disease ou GVHD) et de maladie veino-occlusive hépatique (MVO) ont été observés chez des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique qui ont subi une GCSH allogénique après un traitement préalable par Keytruda. Jusqu'à ce que d'autres données soient disponibles, le bénéfice potentiel d'une GCSH, d'une part, et la possible augmentation du risque de complications liées à la transplantation, d'autre part, devraient soigneusement être évalués au cas par cas.
GCSH allogénique avant le traitement par Keytruda
On a rapporté, chez des patients qui avaient des antécédents de GCSH allogénique, une GVHD aiguë, y compris une GVHD avec issue fatale, après traitement par Keytruda. Les patients qui ont fait une GVHD après la greffe sont susceptibles de présenter un risque accru d'un autre épisode de GVHD après le traitement par Keytruda. Le bénéfice d'un traitement par Keytruda doit être évalué face au risque d'une possible GVHD chez les patients qui ont des antécédents de GCSH allogénique.
Utilisation en adjuvant du pembrolizumab en monothérapie chez les patients atteints d'un mélanome de stade IIB ou IIC et chez les patients atteints de CPNPC au stade IB (T2a ≥4 cm), II ou IIIA
L'analyse de l'OS n'étant pas encore finalisée, un bénéfice de survie du traitement adjuvant par pembrolizumab par rapport au placebo dans cette situation n'a donc pas encore été démontré. Dans les études pivots Keynote-716 et Keynote-091, une incidence accrue d'effets indésirables d'origine immunologique a été constatée dans le groupe pembrolizumab comparé au groupe placebo (voir «Effets indésirables»). Les données ne permettent pas de conclure à l'impact de la thérapie adjuvante avec pembrolizumab sur une thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1 réadministrée ultérieurement en cas de récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité de résistances (acquises) à la thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1.
Utilisation d'un traitement néoadjuvant combiné avec du pembrolizumab suivi d'un traitement adjuvant par pembrolizumab en monothérapie chez des patients atteints de CPNPC et de TNBC
L'administration de pembrolizumab associé à la chimiothérapie a été associée à une augmentation du taux d'événements indésirables d'origine immunologique par rapport à la chimiothérapie seule (voir «Effets indésirables»). Le traitement adjuvant par pembrolizumab après un traitement néoadjuvant a été associé à une toxicité plus importante que celle du traitement adjuvant placebo.
Les données disponibles ne permettent pas de conclure à l'impact du pembrolizumab dans le cadre d'un schéma néoadjuvant/adjuvant sur une thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1 réadministrée ultérieurement en cas de récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité de résistances (acquises) à la thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1.
Utilisation du pembrolizumab en association avec une radiochimiothérapie à base de cisplatine chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque
L'étude Keynote-A18 n'a pas été conçue pour évaluer l'influence du pembrolizumab en association avec une radiochimiothérapie sur l'administration ultérieure de pembrolizumab en cas de récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité de résistances (acquises) à la thérapie systémique à base de pembrolizumab.
Enzymes hépatiques élevées lorsque Keytruda est associé à l'axitinib dans le traitement du CCR
Des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT sévères ou engageant le pronostic vital (grades 3 et 4) a été rapportées plus fréquemment qu'attendu chez des patients atteints d'un CCR avancé sous traitement par Keytruda associé à l'axitinib (voir «Effets indésirables»). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant l'instauration du traitement et régulièrement durant le traitement. Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques que celle effectuée lorsque les médicaments sont utilisés en monothérapie peut être envisagée. Les directives médicales pour le traitement par ces deux médicaments doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d'emploi»), en tenant compte de l'information professionnelle de l'axitinib.
Dans une étude clinique évaluant le pembrolizumab en association à l'axitinib chez des patients atteints d'un CCR qui n'avaient pas été traités précédemment, une augmentation des taux d'ALAT (20%) et d'ASAT (13%) sévère ou engageant le pronostic vital (grades 3 et 4) a été observée avec une incidence plus élevée que prévue. La durée médiane jusqu'à l'apparition d'un taux accru d'ALAT était de 2,3 mois (entre 7 jours et 19,8 mois). Chez les patients avec un taux d'ALAT ≥3 fois la LSN (augmentation modérée à engageant le pronostic vital [grades 2-4], n=116), une régression de l'élévation au grade 0-1 (augmentation légère) a été constatée dans 94% des cas. 59% des patients présentant un taux d'ALAT augmenté ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Parmi les patients dont les valeurs se sont améliorées, 92 (84%) ont de nouveau été traités soit par le pembrolizumab (3%) ou l'axitinib (31%) en monothérapie, soit par les deux substances (50%). Parmi ces patients, 55% n'ont pas eu de nouvelle augmentation du taux d'ALAT >3 fois la LSN, et parmi les patients ayant de nouveau présenté un taux d'ALAT >3 fois la LSN, tous se sont rétablis. Aucun événement hépatique mortel (de grade 5) n'est survenu.
Infarctus du myocarde lors de l'emploi de Keytruda en association avec le lenvatinib en cas de CCR
Des infarctus du myocarde ont été rapportés sous Keytruda en association au lenvatinib chez des patients atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé. Cet effet indésirable connu du lenvatinib en monothérapie est survenu avec une fréquence similaire à celle observée avec le lenvatinib en monothérapie (voir la rubrique «Effets indésirables» et l'information professionnelle du lenvatinib).
Augmentation de la mortalité chez les patients atteints de myélome multiple lors de l'administration de Keytruda en plus d'un analogue de la thalidomide et de la dexaméthasone
Dans deux études cliniques randomisées menées chez des patients atteints de myélome multiple, l'adjonction de Keytruda à un traitement par un analogue de la thalidomide et la dexaméthasone, une utilisation pour laquelle aucun anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 n'est indiqué, a entraîné une augmentation de la mortalité. Le traitement de patients atteints de myélome multiple par un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 associé à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone n'est pas recommandé en dehors d'études cliniques contrôlées.
Keytruda en association avec le trastuzumab dans le carcinome gastrique
Lorsque Keytruda est administré en association avec le trastuzumab et une chimiothérapie chez des patients atteints d'un carcinome gastrique, des effets indésirables ont été signalés avec une fréquence similaire à celle observée pour le trastuzumab en association avec une chimiothérapie (pour les mises en garde et précautions spécifiques au trastuzumab, voir l'information professionnelle du trastuzumab).
Traitements antérieurs dans le carcinome gastrique et de la JOG
Les patients qui ont reçu un traitement préalable par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire ont été exclus de l'étude et on ne dispose pas de données sur les patients qui ont reçu un tel traitement dans un contexte adjuvant et qui ont ainsi à nouveau été traités dans un contexte métastatique.
Réactions liées à la perfusion
Des cas de réactions sévères liées à la perfusion, y compris d'hypersensibilité et d'anaphylaxie, ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). En cas de réactions sévères liées à la perfusion, la perfusion doit être stoppée et le traitement par le pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients ayant présenté des réactions légères à modérées à la perfusion peuvent continuer à recevoir du pembrolizumab sous surveillance étroite. Une prémédication par des antipyrétiques ou des antihistaminiques pourra être envisagée.
Patients exclus des essais cliniques
Les patients présentant les maladies suivantes étaient exclus des essais cliniques: métastases actives dans le système nerveux central, statut de performance ECOG ≥2 (sauf en cas de carcinome urothélial et de CCR), infection par le VIH ou le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C, maladie auto-immune systémique active, pneumopathie interstitielle, pneumopathie inflammatoire antérieure ayant nécessité un traitement systémique par des corticostéroïdes, antécédent d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal, immunodéficience, traitement immunosuppresseur en cours, ainsi qu'antécédent d'effets indésirables sévères d'origine immunologique sous ipilimumab, définis comme toute toxicité de grade 4 ou de grade 3 ayant nécessité un traitement par des corticostéroïdes pendant plus de 12 semaines (>10 mg/jour de prednisone ou équivalent). Les patients atteints de maladies infectieuses actives ont été exclus des essais cliniques. Les patients présentant des anomalies cliniquement significatives de la fonction rénale (créatinine >1,5 fois la LSN) ou de la fonction hépatique (bilirubine >1,5 fois la LSN, ou ALAT/ASAT >2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques) avant le début du traitement ont été exclus des essais cliniques. Les informations concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance hépatique modérée à sévère sont donc limitées. Les patients avec un risque accru de perforation gastro-intestinale ont été exclus de l'étude concernant le CCR. Pour les autres critères d'exclusion spécifiques à certaines études cliniques, voir «Efficacité clinique».

Interactions

Aucune étude pharmacocinétique formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec le pembrolizumab. Le pembrolizumab étant éliminé de la circulation par catabolisme, aucune interaction métabolique avec d'autres principes actifs n'est attendue.
L'administration de corticostéroïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs avant l'instauration du traitement par le pembrolizumab doit être évitée, du fait de leur possible interférence avec l'activité pharmacodynamique et l'efficacité du pembrolizumab. Néanmoins, des corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'instauration du traitement par le pembrolizumab pour traiter des effets indésirables d'origine immunologique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Si le pembrolizumab est utilisé en association à une chimiothérapie, des corticostéroïdes peuvent être utilisés en prémédication, en prophylaxie antiémétique et/ou pour atténuer les effets indésirables liés à la chimiothérapie.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du pembrolizumab chez la femme enceinte. Aucune étude sur la reproduction animale n'a été menée avec le pembrolizumab. Cependant, des modèles murins de gestation ont mis en évidence que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 supprimait la tolérance à l'égard du fœtus et conduisait à une augmentation des avortements (voir «Données précliniques»). Ces résultats indiquent qu'en raison du mécanisme d'action du pembrolizumab, son administration pendant la grossesse pourrait avoir des effets nocifs sur le fœtus et notamment entraîner un taux plus élevé d'avortements spontanés ou de mort-nés. On sait que l'IgG4 humaine (immunoglobuline) passe la barrière placentaire. Le pembrolizumab étant une IgG4, il est susceptible d'être transmis au fœtus en développement par la mère. Le pembrolizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, hormis lorsque le traitement est nécessaire du fait de l'état clinique de la patiente.
Les femmes en âge de procréer doivent employer une méthode efficace de contraception pendant le traitement par le pembrolizumab et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de pembrolizumab.
Allaitement
On ne sait pas si le pembrolizumab passe dans le lait maternel. Nombre de médicaments étant excrétés dans le lait maternel, soit on cessera l'allaitement, soit on arrêtera le traitement par Keytruda selon que les avantages que présente l'allaitement pour le nourrisson ou l'utilité du traitement par pembrolizumab pour la mère l'emportent (voir «Données précliniques»).
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques sur l'effet de Keytruda sur la fertilité. Dans les études expérimentales sur l'animal, l'administration de pembrolizumab n'a pas produit d'effets sur les organes reproducteurs qui pourraient suggérer une altération de la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le pembrolizumab peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. En raison d'effets indésirables potentiels tels qu'une fatigue (voir la section «Effets indésirables»), il convient d'enjoindre aux patients de faire preuve de prudence lors de la conduite ou de l'utilisation de machines, jusqu'à ce qu'ils soient certains que le pembrolizumab n'affecte pas leurs capacités.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le pembrolizumab est le plus souvent associé à des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart de ces effets indésirables, y compris les effets indésirables graves, ont régressé après l'instauration d'un traitement médical adéquat ou après l'arrêt du pembrolizumab (voir «Effets indésirables, Effets indésirables d'origine immunologique»). Les fréquences indiquées pour les effets indésirables dans le tableau 2 ne sont éventuellement pas entièrement dues au pembrolizumab seul, mais peuvent aussi inclure l'implication de la maladie sous-jacente ou d'autres médicaments utilisés en association.
La sécurité du pembrolizumab en monothérapie a été évaluée chez 7631 patients atteints de différentes tumeurs et à quatre posologies différentes (2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines) dans le cadre d'études cliniques. Dans cette population de patients, la durée médiane du suivi était de 8,5 mois (de 1 jour à 39 mois) et les effets indésirables les plus fréquents avec le pembrolizumab étaient: fatigue/épuisement (31%), diarrhée (22%) et nausées (20%). La majorité des effets indésirables rapportés en monothérapie étaient d'une sévérité de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions graves liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»). L'incidence des effets indésirables d'origine immunologique était de 37% tous grades confondus et de 9% pour les grades 3-5 pour le pembrolizumab en monothérapie dans le cadre d'un traitement adjuvant et de 25% tous grades confondus et de 6% pour les grades 3-5 dans un contexte métastatique. Aucun nouvel effet indésirable d'origine immunologique n'a été constaté dans le cadre du traitement adjuvant.
La sécurité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie ou à une RCT a été évaluée dans des études cliniques chez 5711 patients atteints d'un CPNPC, d'un CETEC, d'un TNBC, d'un cancer du col de l'utérus, d'un carcinome gastrique, d'un carcinome des voies biliaires ou en association expérimentale qui ont reçu 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: anémie (53%), nausées (53%), diarrhée (35%), fatigue/épuisement (33%), constipation (31%), vomissements (28%), diminution du nombre de neutrophiles (28%), diminution de l'appétit (27%) et neutropénie (25%). Les incidences des effets indésirables de grade 3-5 sous traitement par le pembrolizumab en association étaient de 69% chez les patients atteints d'un CPNPC, de 85% chez les patients atteints d'un CETEC, de 80% chez les patientes atteintes d'un TNBC, de 77% chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus avec ou sans bévacizumab ou en association avec une RCT, de 74% chez les patients atteints d'un carcinome gastrique avec ou sans trastuzumab et de 85% chez les patients atteints d'un CVB.
Chez les patients atteints d'un carcinome gastrique traités par pembrolizumab en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, avec ou sans trastuzumab, la fréquence de l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) (24%) et de l'augmentation de la bilirubine dans le sang (14%) était accrue par rapport à l'ensemble de patients qui avaient été traités par le pembrolizumab en association avec la chimiothérapie (EPP: 6,5%, augmentation de la bilirubine dans le sang: 5,6%). Les fréquences d'EPP de grade 3-5 et de l'augmentation de la bilirubine dans le sang étaient respectivement de 2,6% et 2,3% chez les patients atteints d'un carcinome gastrique contre respectivement 0,7% et 1% chez l'ensemble des patients.
La sécurité du pembrolizumab en association à l'axitinib ou au lenvatinib lors d'un CCR avancé et en association au lenvatinib lors d'un CE avancé a été étudiée chez au total 1456 patients atteints d'un CCR avancé ou d'un CE avancé qui ont été traités dans le cadre d'études cliniques par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et soit 5 mg d'axitinib deux fois par jour, soit 20 mg de lenvatinib une fois par jour. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: diarrhée (58%), hypertension (54%), hypothyroïdie (46%), fatigue/épuisement (41%), diminution de l'appétit (40%), nausées (40%), arthralgie (30%), vomissements (28%), perte de poids (28%), dysphonie (28%), douleurs abdominales (28%), protéinurie (27%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (26%), rash cutané (26%), stomatite (25%), constipation (25%), douleurs musculosquelettiques (23%), céphalées (23%) et toux (21%). L'incidence des effets indésirables de grade 3-5 parmi les patients porteurs d'un CCR était de 80% sous pembrolizumab en association soit à l'axitinib, soit au lenvatinib. L'incidence des effets indésirables de grade 3-5 parmi les patients porteurs d'un CE était de 89% sous pembrolizumab en association au lenvatinib. Pour en savoir plus sur la sécurité de l'axitinib en cas d'élévation des enzymes hépatiques, voir «Mises en garde et précautions».
Dans l'étude de phase III sur le pembrolizumab associé au lenvatinib, menée chez 352 patients atteints d'un CCR avancé, on a constaté une tendance à une moins bonne tolérance chez les patients âgés. Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'administration aux patients âgés. L'arrêt définitif du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux à cause d'un effet indésirable a été nécessaire chez 37% des patients qui recevaient le pembrolizumab en association au lenvatinib, chez 29% de ceux qui ne recevaient que le pembrolizumab, chez 26% de ceux qui recevaient seulement le lenvatinib et chez 13% de ceux qui recevaient les deux médicaments. Les effets indésirables les plus fréquents (≥2%) ayant mené à l'arrêt définitif du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments étaient une pneumopathie inflammatoire (3%), un infarctus du myocarde (3%), une toxicité hépatique (3%), une atteinte rénale aiguë (3%), un rash cutané (3%) et une diarrhée (2%). L'administration du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments a été interrompue à cause d'un effet indésirable chez 78% des patients qui recevaient le pembrolizumab en association au lenvatinib. Le traitement par le pembrolizumab a été interrompu chez 55% des patients et celui par les deux médicaments chez 39% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥3%) qui ont entraîné une interruption de l'administration du pembrolizumab étaient une diarrhée (10%), une toxicité hépatique (8%), une fatigue/un épuisement (7%), une élévation de la lipase (5%), une élévation de l'amylase (4%), des douleurs musculosquelettiques (3%), une hypertension artérielle (3%), un rash cutané (3%), une atteinte rénale aiguë (3%) et une diminution de l'appétit (3%). Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'ajustement posologique et l'arrêt de l'administration du lenvatinib chez les patients atteints de CCR.
Dans l'étude de phase III sur le pembrolizumab associé au lenvatinib, menée chez 406 patientes atteintes de CE avancé, un arrêt du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments en raison d'un effet indésirable (de grade 1 à 4) a été enregistré chez 30% des patientes (15% sous pembrolizumab et 11% sous les deux médicaments). Les effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné un arrêt du pembrolizumab étaient une diarrhée, une élévation du taux d'ALAT et une occlusion intestinale (1% dans chaque cas). Voir l'information professionnelle du lenvatinib pour plus de précisions sur l'arrêt du lenvatinib chez des patientes atteintes de CE (indication CE). L'administration du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments a dû être interrompue en raison d'un effet indésirable chez 69% des patientes (50% sous pembrolizumab et 31% sous les deux médicaments; voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les effets indésirables les plus fréquents (≥2%) qui ont entraîné une interruption de l'administration du pembrolizumab étaient une diarrhée (8%), une élévation du taux d'ALAT (3,9%), une hypertension (3,4%), une élévation du taux d'ASAT (3,2%), une perte d'appétit (2,2%), une fatigue/un épuisement (2,2%), une infection des voies urinaires (2,2%), une protéinurie (2,0%) et une asthénie (2,0%). Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication CE) pour plus de précisions sur l'ajustement posologique et l'interruption de l'administration du lenvatinib chez les patientes atteintes de CE. Sous le traitement par l'association pembrolizumab et lenvatinib pour le CE avancé, les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment que ce à quoi l'on aurait pu s'attendre pour les deux monothérapies: hypothyroïdie, anémie, infection des voies urinaires, élévations des taux d'ALAT et d'ASAT et hypomagnésémie.
La sécurité du pembrolizumab en association avec l'enfortumab védotine en cas de carcinome urothélial non résécable ou métastatique a été évaluée chez 564 patients au total. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: neuropathie périphérique sensitive (53%), prurit (41%), fatigue/épuisement (40%), diarrhée (39%), alopécie (39%), éruption maculo-papuleuse (36%), perte de poids (36%), appétit diminué (34%), nausées (28%), constipation (27%), anémie (26%), dysgueusie (24%), infection des voies urinaires (23%). Chez ces patients, 75% des effets indésirables observés avec le pembrolizumab en association avec l'enfortumab védotine étaient de grade 3 à 5. Sous traitement associant le pembrolizumab à l'enfortumab védotine, des éruptions maculo-papuleuses (36% tous grades confondus; 10% de grade 3 ou supérieur), des pneumopathies inflammatoires ou pneumopathies interstitielles diffuses (10% tous grades confondus; 3,7% de grade 3 ou supérieur) et des neuropathies périphériques (53% tous grades confondus; 3,5% de grade 3 ou supérieur) ont été observées plus fréquemment que sous pembrolizumab en monothérapie.
Durant l'étude de phase III portant sur le pembrolizumab en association avec l'enfortumab védotine, menée auprès de 440 patients atteints de carcinome urothélial non résécable ou métastatique, 27% d'entre eux ont arrêté le pembrolizumab en raison d'un effet indésirable. Les principaux effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du pembrolizumab étaient: pneumopathies inflammatoires ou pneumopathies interstitielles diffuses (4,8%) et rash cutané (3,4%). 61% des patients ont interrompu le traitement par le pembrolizumab en raison d'un effet indésirable. Les principaux effets indésirables ayant entraîné l'interruption du traitement par le pembrolizumab (≥2%) étaient: rash cutané (17%), neuropathie périphérique (7%), COVID-19 (5%), diarrhée (4,3%), pneumopathie inflammatoire ou pneumopathie interstitielle diffuse (3,6%), neutropénie (3,4%), fatigue/épuisement (3%), augmentation de l'alanine aminotransférase (2,7%), hyperglycémie (2,5%), pneumonie (2%) et prurit (2%). Pour obtenir des informations complémentaires concernant la sécurité du pembrolizumab administré en association avec l'enfortumab védotine, consulter l'information professionnelle de l'enfortumab védotine.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques avec le pembrolizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou une RCT ou d'autres anticancéreux, ou après la mise sur le marché sont listés dans le tableau 2. Les effets indésirables connus pour survenir avec le pembrolizumab ou avec les composants du traitement en association administrés seuls peuvent éventuellement aussi apparaître pendant le traitement avec ces médicaments en association, même si ces effets n'ont pas été rapportés au cours des essais cliniques avec le traitement en association. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). À l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans un ordre décroissant en termes de sévérité.
Tableau 2: Effets indésirables chez les patients traités par le pembrolizumab*

* Il est possible que les fréquences d'effets indésirables figurant dans le Tableau 2 ne soient pas entièrement imputables au pembrolizumab seul, mais qu'elles puissent être dues partiellement à la maladie sous-jacente ou à d'autres médicaments utilisés en association.
π Effets indésirables relevés chez des patients traités par le pembrolizumab en association à l'axitinib ou au lenvatinib.
¥ Effets indésirables relevés chez des patients traités par le pembrolizumab en plus d'une chimiothérapie ou en plus d'une chimiothérapie et du trastuzumab.
† Cas signalés après la mise sur le marché (pour le rejet d'une greffe d'organe solide, voir aussi sous «Mises en garde et précautions»)
‡ Sur la base d'une requête standard incluant bradyarythmies et tachyarythmies
§ Les termes suivants désignent plutôt un groupe d'événements connexes dans le cadre d'une affection que des événements particuliers isolés:
·infections des voies respiratoires (rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, rhinite, sinusite)
·anémie hémolytique (anémie hémolytique auto-immune, anémie hémolytique à test de Coombs négatif)
·réactions liées à la perfusion (hypersensibilité au médicament, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde, hypersensibilité, réaction allergique liée à la perfusion, syndrome de libération de cytokine et maladie sérique)
·sarcoïdose (sarcoïdose cutanée et sarcoïdose pulmonaire)
·hypothyroïdie (myxœdème, hypothyroïdie d'origine immunologique et hypothyroïdie auto-immune)
·hyperthyroïdie (maladie de Graves)
·insuffisance surrénalienne (maladie d'Addison, insuffisance corticosurrénalienne aiguë, insuffisance corticosurrénalienne secondaire)
·hypophysite (hypopituitarisme, hypophysite lymphocytaire)
·thyroïdite (thyroïdite auto-immune, thyroïdite silencieuse, maladies de la thyroïde, thyroïdite aiguë et thyroïdite d'origine immunologique)
·diabète de type 1 (acidocétose diabétique)
·encéphalite (encéphalite auto-immune, encéphalite non infectieuse)
·syndrome de Guillain-Barré (neuropathie axonale et polyneuropathie démyélinisante)
·myélite (y compris myélite transverse)
·syndrome myasthénique (myasthénie grave, y compris exacerbation)
·méningite aseptique (méningite, méningite non infectieuse)
·uvéite (choriorétinite, iritis et iridocyclite)
·myocardite (myocardite auto-immune)
·péricardite (péricardite auto-immune, pleuropéricardite et myopéricardite)
·infarctus du myocarde (infarctus du myocarde aigu)
·hémorragie (hématome de la paroi abdominale, bleu au site d'administration, hémorragie surrénalienne, hémorragie anale, rupture d'anévrisme, bulle hémorragique, anémie par perte de sang, sang détectable dans l'urine, bleu au site du cathéter, hématome au site du cathéter, hémorragie cérébrale, hémorragie lors du coït, hémorragie conjonctivale, contusion, diarrhée hémorragique, diverticulite intestinale hémorragique, ecchymose, épistaxis, contusion oculaire, hémorragie oculaire, hémorragie gastrique, gastrite hémorragique, hémorragie gastro-intestinale, saignements gingivaux, hématémèse, hématochézie, hématome, hématurie, expectorations sanglantes, hémorragie intracrânienne, hémorragie des voies urinaires, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie hémorroïdaire, hémothorax, tendance accrue à avoir des bleus, hémorragie au site d'injection, hématome intra-abdominal, hémorragie tumorale intracrânienne, hémorragie intraventriculaire, hémorragie du côlon, hémorragie digestive basse, méléna, métrorragie, hémorragie buccale, contusion buccale, pétéchies, contusion après l'intervention, hémorragie après une intervention, purpura, rectorragie, hémorragie d'un ulcère rectal, hémorragie rénale, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie de l'intestin grêle, hémorragies linéaires sous l'ongle, hémorragie au site d'une stomie, hémorragie sous-arachnoïdienne, hématome sous-dural, purpura thrombotique thrombocytopénique, hématome traumatique, hémothorax traumatique, hémorragie tumorale, hémorragie digestive haute, recherche positive de sang occulte dans l'urine, hémorragie utérine, hémorragie vaginale, hémorragie de la plaie)
·vascularite (vascularite du système nerveux central, aortite, artérite à cellules géantes)
·pneumopathie inflammatoire (pneumopathie interstitielle, pneumonie organisée, pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique, pneumopathie d'origine immunologique et maladie pulmonaire auto-immune)
·douleurs abdominales (troubles abdominaux, douleurs de l'abdomen supérieur et inférieur)
·inflammations buccales (ulcère aphteux, érosion gingivale, glossite, ulcération buccale, inflammation de la muqueuse, vésicules sur la muqueuse buccale, stomatite)
·colite (colite microscopique, entérocolite, entérocolite hémorragique, colite auto-immune et entérocolite d'origine immunologique)
·pancréatite (pancréatite auto-immune, pancréatite aiguë et pancréatite à médiation immunitaire)
·gastrite (gastrite érosive, gastrite hémorragique et gastrite à médiation immunitaire)
·douleurs dans la région de la bouche (douleurs gingivales, glossodynie, douleur orale, troubles dans l'oropharynx, trouble de la langue)
·ulcérations gastro-intestinales (ulcère gastrique et ulcère duodénal)
·hépatite (hépatite auto-immune, hépatite d'origine immunologique, atteinte hépatique d'origine médicamenteuse et hépatite aiguë)
·cholécystite (cholécystite, cholécystite aiguë)
·cholangite sclérosante (cholangite d'origine immunologique)
·encéphalopathie hépatique (encéphalopathie, encéphalopathie métabolique)
·atteinte hépatocellulaire (stéatose hépatique)
·rash cutané (rash cutané érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculeuse, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption vésiculaire et éruption génitale)
·prurit (urticaire, urticaire papuleuse et prurit génital)
·réactions cutanées sévères (rash exfoliatif, pemphigus et effets indésirables suivants de grade ≥3: vascularite cutanée, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite exfoliative généralisée, érythème polymorphe, lichen plan, lichen plan oral, pemphigoïde, prurit, prurit génital, rash cutané, rash cutané érythémateuse, éruption maculo-papuleuse, rash cutané prurigineuse, rash cutané pustuleuse, nécrose cutanée et rash cutané toxique)
·vitiligo (dépigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée et hypopigmentation de la paupière)
·kératose lichénoïde (lichen plan et lichen scléreux)
·douleurs musculosquelettiques (troubles musculosquelettiques, dorsalgie, raideur musculosquelettique, douleur thoracique musculosquelettique et torticolis)
·myosite (myalgies, myopathie, myosite nécrosante, pseudopolyarthrite rhizomélique et rhabdomyolyse)
·arthrite (gonflement articulaire, polyarthrite, épanchement articulaire, arthrite auto-immune et arthrite d'origine immunologique)
·ténosynovite (tendinite, synovite et douleurs tendineuses)
·néphrite (néphrite auto-immune, néphrite à médiation immunitaire, néphrite tubulo-interstitielle et insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë ou atteinte rénale aiguë avec signes de néphrite, syndrome néphrotique, glomérulonéphrite, glomérulonéphrite membraneuse et glomérulonéphrite aiguë)
·œdèmes (œdèmes périphériques, œdèmes généralisés, surcharge liquidienne, rétention liquidienne, œdèmes palpébraux et œdèmes de la lèvre, œdèmes du visage, œdèmes localisés et œdèmes périorbitaires)
¶ Des décès ont été rapportés dans le cadre des études cliniques ainsi que de la surveillance après la mise sur le marché.
Le profil de sécurité était globalement comparable chez tous les patients, quelle que soit la posologie.
Le profil de sécurité du pembrolizumab chez les patients atteints d'un LMPGBrr était globalement cohérent avec le profil de sécurité connu jusqu'à présent chez les patients atteints de mélanome ou de CPNPC, à l'exception d'une incidence plus élevée de cas de neutropénie très probablement due à un traitement myélotoxique antérieur et/ou à un traitement antérieur par le rituximab chez tous les patients, ainsi qu'une incidence plus élevée de cas de pyrexie, de dyspnée et de toux, qui est associée à la maladie sous-jacente.
Utilisation d’un traitement néoadjuvant combiné avec pembrolizumab suivi d’un traitement adjuvant en monothérapie par pembrolizumab chez des patients atteints de CPNPC résécable
Lors de la phase de traitement néoadjuvant de l’étude Keynote-671, la fréquence des événements indésirables graves (SAEs) était de 33,8% vs 29,1%, la fréquence des événements indésirables associés aux soins (TEAEs) de grade ≥3 était de 59,6% vs 50,4% et la fréquence des TEAEs de grade 5 était de 5,6% (n=22) vs 2,8% (n=11) chez les patients recevant le pembrolizumab et une chimiothérapie à base de cisplatine vs le placebo et une chimiothérapie à base de cisplatine. Lors des phases de traitement combiné, la fréquence des SAEs était de 41,7% vs 33,3%, la fréquence des TEAEs de grade ≥3 était de 64,9% vs 53,4% et la fréquence des TEAEs de grade 5 était de 6,6% (n=26) vs 3,8% (n=15) chez les patients recevant le pembrolizumab et une chimiothérapie à base de cisplatine, suivis du pembrolizumab, ou le placebo et une chimiothérapie à base de cisplatine, suivis du placebo.
Utilisation d’un traitement néoadjuvant combiné avec pembrolizumab suivi d’un traitement adjuvant en monothérapie par pembrolizumab chez des patients atteints de TNBC non métastatique, localement avancé et présentant un risque élevé de récidive
Lors de la phase de traitement néoadjuvant de l’étude Keynote-522, la fréquence des événements indésirables graves (SAEs) était de 40,2% vs 26,0%, la fréquence des événements indésirables associés aux soins (TEAEs) de grade ≥3 était de 80,1% vs 75,8% et la fréquence des TEAEs de grade 5 était de 0,6% (n=5) vs 0,3% (n=1) chez les patients recevant le pembrolizumab et la chimiothérapie vs le placebo et la chimiothérapie. Lors des phases de traitement combiné, la fréquence des SAEs était de 43,6% vs 28,5%, la fréquence des TEAEs de grade ≥3 de 82,4% vs 78,7% et la fréquence des TEAEs de grade 5 de 0,9% (n=7) vs 0,3% (n=1) chez les patients recevant le pembrolizumab et la chimiothérapie suivis du pembrolizumab vs le placebo et la chimiothérapie suivis du placebo.
Effets indésirables d'origine immunologique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Des cas de pneumopathie inflammatoire, y compris des cas de grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%) et 9 (0,1%) patients, ont été relevés chez 324 patients sous pembrolizumab (4,2%). Le délai d’apparition médian de la pneumopathie inflammatoire était de 3,9 mois (de 2 jours à 27,2 mois). La durée médiane était de 2,0 mois (de 1 jour à 51,0+ mois). Une pneumopathie inflammatoire est survenue plus fréquemment chez les patients ayant déjà subi antérieurement une radiothérapie thoracique (8,1%) que chez les patients sans radiothérapie thoracique préalable (3,9%). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à l’arrêt du pembrolizumab chez 131 patients (1,7%). La pneumopathie inflammatoire s’est résolue chez 190 patients, 6 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints de CPNPC, on a recensé une pneumopathie inflammatoire chez 230 patients (6,1%), y compris des cas de grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 103 (2,7%), 63 (1,7%), 17 (0,4%) et 10 (0,3%) patients. Chez les patients atteints de CPNPC localement avancés ou métastatiques qui avaient déjà subi antérieurement une radiothérapie thoracique, une pneumopathie inflammatoire est apparue chez 8,9% des patients. Chez les patients atteints de LHc, l’incidence de la pneumopathie inflammatoire (tous grades confondus) était comprise entre 5,2% et 10,8% pour les patients atteints de LHc inclus dans Keynote-087 (n=210) ou Keynote-204 (n=148).
Colite d'origine immunologique
Des cas de colite, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 49 (0,6%), 82 (1,1%) et 6 (0,1%) patients, ont été enregistrés chez 158 patients recevant du pembrolizumab (2,1%). Le délai d'apparition médian de la colite était de 4,3 mois (de 2 jours à 24,3 mois). La durée médiane était de 1,1 mois (de 1 jour à 45,2 mois). Une colite a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 48 patients (0,6%). La colite s'est résolue chez 130 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints d'un CCR traités par pembrolizumab en monothérapie (n=153), l'incidence de la colite était de 6,5% (tous grades) avec 2,0% de grade 3 et 1,3% de grade 4.
Hépatite d'origine immunologique
Des cas d'hépatite, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 12 (0,2%), 55 (0,7%) et 8 (0,1%) patients, est survenue chez 80 patients recevant du pembrolizumab (1,0%). Le délai d'apparition médian de l'hépatite était de 3,5 mois (de 8 jours à 26,3 mois). La durée médiane était de 1,3 mois (de 1 jour à 29,0+ mois). Une hépatite a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 37 patients (0,5%). L'hépatite s'est résolue chez 60 patients.
Néphrite d'origine immunologique
Des cas de néphrite, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 11 (0,1%), 19 (0,2%) et 2 (<0,1%) patients, ont été rapportés chez 37 patients recevant du pembrolizumab en monothérapie (0,5%). Le délai d'apparition médian de la néphrite était de 4,2 mois (de 12 jours à 21,4 mois). La durée médiane était de 3,3 mois (de 6 jours à 28,2+ mois). Une néphrite a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 17 patients (0,2%). La néphrite s'est résolue chez 20 patients, 5 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints d'un CPNPC non épidermoïde traités par le pembrolizumab associé à une chimiothérapie par le pémétrexed et un sel de platine (n=488), l'incidence de la néphrite était de 1,4% (tous grades) avec 0,8% de grade 3 et 0,4% de grade 4.
Endocrinopathies d'origine immunologique
Des cas d'insuffisance surrénalienne, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 34 (0,4%), 31 (0,4%) et 4 (0,1%) patients, ont été enregistrés chez 74 patients recevant du pembrolizumab (1,0%). Le délai d'apparition médian de l'insuffisance surrénalienne était de 5,4 mois (de 1 jour à 23,7 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 3 jours à 40,1+ mois). Une insuffisance surrénalienne a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 13 patients (0,2%). L'insuffisance surrénalienne s'est résolue chez 17 patients, 11 patients ayant conservé des séquelles.
Une hypophysite, y compris de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 23 (0,3%), 24 (0,3%) et 1 (<0,1%) patients, est survenue chez 52 (0,7%) patients recevant du pembrolizumab. Le délai d'apparition médian de l'hypophysite était de 5,9 mois (de 1 jour à 17,7 mois). La durée médiane était de 3,6 mois (de 3 jours à 48,1+ mois). Une hypophysite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 14 patients (0,2%). L'hypophysite s'est résolue chez 15 patients, 8 patients ayant conservé des séquelles.
Des cas d'hyperthyroïdie, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 108 (1,4%) et 9 (0,1%) patients, ont été enregistrés chez 394 patients recevant du pembrolizumab (5,2%). Le délai d'apparition médian de l'hyperthyroïdie était de 1,4 mois (de 1 jour à 23,2 mois). La durée médiane était de 1,6 mois (de 4 jours à 43,1+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 4 patients (0,1%). L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 315 (79,9%) patients, 11 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients sous traitement adjuvant par pembrolizumab en monothérapie (n=2060), l'incidence de l'hyperthyroïdie était de 11,0%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque, traitées par pembrolizumab en association avec une RCT (n=528), l'incidence de l'hyperthyroïdie était de 11,4%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. De plus, l'incidence de la thyroïdite était de 2,1%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2.
Des cas d'hypothyroïdie, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 687 (9,0%) et 8 (0,1%) patients, ont été observés chez 939 patients recevant du pembrolizumab (12,3%). Le délai d'apparition médian de l'hypothyroïdie était de 3,4 mois (de 1 jour à 25,9 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 63,0+ mois). Une hypothyroïdie a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 6 patients (0,1%). L'hypothyroïdie s'est résolue chez 200 (21,3%) patients, 16 patients ayant conservé des séquelles. Dans quelques études menées chez des patients atteints de CETEC sous pembrolizumab en monothérapie (n=909), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 16,1% (tous grades confondus), dont 0,3% de cas de grade 3. Chez les patients atteints de CETEC sous pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-FU (n=276), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 15,2%, tous les cas ayant été de grade 1 ou 2. Chez les patients atteints d'un LHc (n=389), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 17%, tous les cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patients sous traitement adjuvant par pembrolizumab en monothérapie (n=2060), l'incidence d'une hypothyroïdie était de 18,5%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque, traitées par pembrolizumab en association avec une RCT (n=528), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 19,3%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patients atteints d'un CCR avancé sous pembrolizumab associé au lenvatinib (n=497), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 45,1% (tous grades confondus), avec 1,0% de cas de grade 3. Chez les patientes atteintes de CE avancé sous pembrolizumab en association au lenvatinib (n=530), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 55,8%, avec 1,1% de cas de grade 3 ou 4.
Immunogénicité
Dans les études cliniques menées chez des patients traités par le pembrolizumab en monothérapie à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines, 36 (1,8%) des 2034 patients évaluables ont été testés positifs pour des anticorps anti-pembrolizumab liés au traitement, parmi lesquels 9 patients (0,4%) présentaient des anticorps neutralisants anti-pembrolizumab.
Les données sur l'immunogénicité dépendent en grande partie de la sensibilité et de la spécificité des tests utilisés et peuvent être influencées par différents facteurs tels que la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les interactions médicamenteuses, les traitements médicamenteux concomitants ainsi que les pathologies sous-jacentes. Pour toutes ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-Keytruda entre les différentes indications ou avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres protéines thérapeutiques prête à confusion.
Population pédiatrique
La sécurité du pembrolizumab en monothérapie a été évaluée à la posologie de 2 mg/kg administrés toutes les 3 semaines dans l'étude de phase I/II Keynote-051 réalisée chez 161 patients pédiatriques âgés de 9 mois à 17 ans qui présentaient un mélanome avancé, un lymphome ou des tumeurs solides avancées PD-L1 positives récidivantes ou réfractaires. La population atteinte de LHc (n=22) comprenait des patients âgés de 11 à 17 ans. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était généralement similaire à celui observé chez les adultes traités par le pembrolizumab. Les effets indésirables les plus fréquents (rapportés chez au moins 20% des patients pédiatriques) étaient: pyrexie (33%), vomissements (30%), céphalées (26%), douleurs abdominales (22%), anémie (21%), toux (21%) et constipation (20%). La majorité des effets indésirables rapportés en monothérapie étaient d'une sévérité de grade 1 ou 2. Au total, 76 (47,2%) patients présentaient 1 ou plusieurs effets indésirables de grade 3 à 5. Parmi ces patients, cinq (3,1%) ont présenté un ou plusieurs effets indésirables ayant entraîné le décès. Les effets indésirables survenus avec une fréquence ≥10% plus élevée chez les patients pédiatriques inclus dans Keynote-051 que chez les adultes comprenaient: pyrexie, vomissements, douleurs abdominales, céphalées et diminution du nombre de lymphocytes/globules blancs. Les fréquences sont basées sur tous les effets indésirables rapportés, quelle que soit l'évaluation de la causalité par l'investigateur. L'incidence de l'immunogénicité après le traitement par le pembrolizumab chez les enfants est comparable à celle après le traitement par le pembrolizumab chez les adultes, à savoir de 0% et 1,8%.
Patients présentant une insuffisance hépatique modérée
Les données de sécurité sur le pembrolizumab en cas d'insuffisance hépatique modérée sont limitées (n=20). Le profil de sécurité du pembrolizumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée était généralement conforme au profil de sécurité établi du pembrolizumab.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage du pembrolizumab n'a été rapporté à ce jour. Dans le cadre des essais cliniques, le profil de sécurité constaté chez les patients qui ont reçu jusqu'à 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines était similaire à celui observé chez les patients recevant 2 mg/kg toutes les 3 semaines.
En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes ou symptômes d'effets indésirables. Le cas échéant, un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux.
Code ATC
L01FF02
Mécanisme d'action
Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4 isotype kappa avec altération stabilisatrice de séquence dans la région Fc) anti-PD-1 (programmed cell death-1) produit par la technique de l'ADN recombinant à partir de cellules d'ovaires de hamster chinois.
Le récepteur PD-1 est un point de contrôle immunitaire qui limite l'activité des lymphocytes T dans les tissus périphériques. La voie de signalisation PD-1 est un point de contrôle régulant la réponse immunitaire qui peut être activé par les cellules tumorales pour échapper à la surveillance immunitaire active des lymphocytes T. Keytruda est un anticorps de haute affinité anti-PD-1 qui exerce un blocage simultané de la voie de signalisation PD-1 et de ses ligands, le PD-L1 et le PD-L2, sur les cellules présentatrices d'antigènes ou les cellules tumorales. En inhibant la liaison du récepteur PD-1 avec ses ligands, Keytruda réactive les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le micro-environnement de celle-ci, et donc l'immunité antitumorale.
Dans des modèles précliniques murins, les inhibiteurs de PD-1 associés à des ITK ont présenté une activité antitumorale supérieure à celle de chacun des deux principes actifs utilisés seuls.
Choix du schéma posologique
Dans les études, aucune différence cliniquement significative n'a été observée en termes de sécurité et d'efficacité entre le pembrolizumab administré à la posologie de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, de 10 mg/kg toutes les 3 semaines ou de 10 mg/kg toutes les 2 semaines. La posologie de 200 mg administrés toutes les 3 semaines est confortée par des analyses de la relation exposition-réponse. Sur la base de la modélisation et de la simulation des relations dose-exposition ainsi que des données collectées auprès de patients souffrant d'un mélanome, aucune différence cliniquement significative n'a été constatée concernant l'efficacité et la sécurité du pembrolizumab entre la posologie de 200 mg toutes les 3 semaines et celle de 400 mg toutes les 6 semaines.
Réactions atypiques
Des réactions atypiques (à savoir une augmentation initiale passagère de la taille de la tumeur ou l'apparition de petites lésions durant les premiers mois, suivie d'une régression de la tumeur) ont été observées. Il convient que les patients cliniquement stables chez qui de premiers signes d'une progression de la maladie ont été observés poursuivent le traitement jusqu'à la confirmation de la progression de la maladie.
Efficacité clinique
Mélanome
Étude Keynote-006: étude contrôlée chez des patients atteints d'un mélanome qui n'avaient jamais été traités par l'ipilimumab
La sécurité et l'efficacité du pembrolizumab ont été étudiées dans l'étude Keynote-006, une étude multicentrique contrôlée de phase III sur le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez des patients jamais traités par l'ipilimumab au préalable et n'ayant reçu aucun traitement systémique antérieur ou ayant reçu 1 traitement systémique antérieur. Les patients randomisés (1:1:1) ont reçu l'un des traitements suivants: pembrolizumab à raison de 10 mg/kg toutes les deux (n=279) ou trois (n=277) semaines ou ipilimumab à raison de 3 mg/kg toutes les 3 semaines (n=278). La randomisation était stratifiée selon la ligne de traitement, le statut de performance ECOG et le statut d'expression de PD-L1. Les patients souffrant d'affections auto-immunes ou sous immunosuppresseurs, ainsi que les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux ou infectés par le VIH, le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C étaient exclus de l'étude. Pour les patients souffrant d'un mélanome avec la mutation BRAF-V600E, un traitement préalable par un inhibiteur de BRAF n'était pas exigé.
Les patients ont été traités par le pembrolizumab jusqu'à la progression de leur cancer ou la survenue d'une toxicité intolérable. Les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression du cancer pouvaient poursuivre le traitement jusqu'à la confirmation de la progression. Le statut tumoral était évalué à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48, puis toutes les 12 semaines.
Sur les 834 patients de l'étude Keynote-006, 60% étaient des hommes, 44% avaient ≥65 ans (l'âge médian était de 62 ans [de 18 à 89 ans]) et 98% étaient de type caucasien. 66% des patients n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur (pour ces patients, le traitement à l'étude était donc un traitement de première ligne), tandis que 34% des patients avaient déjà reçu un traitement par le passé (le traitement à l'étude était donc pour ces patients un traitement de deuxième ligne). 31% des patients présentaient un statut de performance ECOG de 1 et 69% présentaient un statut de performance ECOG de 0. 80% des patients étaient PD-L1 positifs (expression de PD-L1 sur la membrane dans ≥1% des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées en utilisant l'anticorps 22C3) et 18% étaient PD-L1 négatifs. 65% des patients présentaient des métastases de stade M1c, 32% avaient un taux de LDH élevé, 9% présentaient des métastases cérébrales. Des tumeurs avec mutation du gène BRAF ont été rapportées chez 302 patients (36%). Parmi les patients souffrant d'une tumeur avec mutation du gène BRAF, 139 (46%) avaient déjà été traités par un inhibiteur de BRAF. Les groupes de traitement étaient équilibrés quant aux caractéristiques à l'inclusion dans l'étude.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS), évaluée dans le cadre d'une analyse oncologique et radiologique intégrée («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») basée sur les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Dans une analyse intermédiaire, le hazard ratio de l'OS chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines par rapport à l'ipilimumab était de 0,65 (IC à 95%: 0,52; 0,83; p=0,0002). Le taux d'OS à 12 mois était de 71% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 58% chez les patients sous ipilimumab. L'OS médiane n'était atteinte dans aucun bras de traitement au moment de l'analyse. Le hazard ratio de la PFS était de 0,58 (IC à 95%: 0,48; 0,7; P<0,0001). La PFS médiane était de 4,4 mois (IC à 95%: 3,7; 6,4) chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 2,8 mois (IC à 95%: 2,8; 2,9) chez les patients sous ipilimumab. Le taux de PFS à 6 mois s'élevait à 47% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 27% chez les patients sous ipilimumab, et celui à 9 mois était de respectivement 41% et 16% .
L'analyse finale a été réalisée après le suivi de tous les patients pendant au moins 21 mois. L'analyse finale complémentaire de l'OS a été réalisée après 383 événements chez les patients (119 dans le groupe sous pembrolizumab à raison de 10 mg/kg toutes les 3 semaines, 122 dans le groupe sous pembrolizumab à raison de 10 mg/kg toutes les 2 semaines et 142 dans le groupe sous ipilimumab). Le hazard ratio (HR) de l'OS face à l'ipilimumab était de 0,67 (IC à 95%: 0,55; 0,83) pour les patients sous 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines. Les taux d'OS à 18 et 24 mois s'élevaient à respectivement 61% et 55% pour le pembrolizumab administré à raison de 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines et à respectivement 47% et 43% pour l'ipilimumab. Les taux de PFS à 12 et 24 mois s'élevaient à respectivement 38% et 30% chez les patients sous pembrolizumab administré à raison de 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines et à respectivement 19% et 14% sous ipilimumab. L'analyse des meilleures réponses selon l'IRO basée sur les critères RECIST 1.1 a révélé qu'une réponse objective avait été obtenue chez 37% (IC à 95%: 32,5; 40,7) des patients sous pembrolizumab administré à raison de 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines et chez 13% (IC à 95%: 9,5; 17,9) des patients sous ipilimumab.
Étude Keynote-002: étude contrôlée chez des patients atteints d'un mélanome préalablement traité par l'ipilimumab
L'efficacité et la sécurité du pembrolizumab ont été étudiées dans l'étude Keynote-002, une étude multicentrique contrôlée sur le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez des patients précédemment traités par l'ipilimumab, et, en cas de mutation BRAF V600, par un inhibiteur de BRAF ou de MEK. Les patients ont été randomisés (1:1:1) pour recevoir soit du pembrolizumab à une dose de 2 mg/kg (n=180) ou de 10 mg/kg (n=181) toutes les 3 semaines, soit une chimiothérapie (n=179, incluant dacarbazine, témozolomide, carboplatine, paclitaxel ou carboplatine + paclitaxel). Les patients atteints d'une maladie auto-immune ou traités par des immunosuppresseurs étaient exclus de l'étude. Les autres critères d'exclusion étaient les suivants: antécédents d'effets indésirables d'origine immunologique sévères ou engageant le pronostic vital sous ipilimumab, définis comme toute toxicité de grade 4 traitée par des corticostéroïdes ou toxicité de grade 3 traitée par des corticostéroïdes (à une dose supérieure à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant plus de 12 semaines; hypersensibilité sévère antérieure à d'autres anticorps monoclonaux; antécédents de pneumopathie inflammatoire ou interstitielle; infection par le VIH, le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C.
Le traitement par le pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition de symptômes de toxicité intolérables. Une évaluation du statut tumoral a été réalisée à 12 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 48 et, enfin, toutes les 12 semaines. Les patients recevant la chimiothérapie pour lesquels la progression de la maladie a été confirmée de manière indépendante après la première évaluation prévue pouvaient changer de groupe de traitement et ont alors reçu 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, en double aveugle.
Sur les 540 patients de l'étude KEYNOTE-002, 61% étaient des hommes, 43% avaient ≥65 ans (l'âge médian était de 62 ans [de 15 à 89 ans]) et 98% étaient de type caucasien. Au total, 82% des patients présentaient un mélanome de stade M1c, 73% avaient précédemment reçu au moins 2 lignes de traitement systémique contre leur mélanome avancé et 32% en avaient reçu 3 ou plus. 45% avaient un statut de performance ECOG de 1, 40% présentaient un taux de LDH élevé et 23% avaient une tumeur avec mutation du gène BRAF. Les bras de traitement étaient équilibrés quant aux caractéristiques existantes au moment de l'entrée dans l'étude.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS selon l'analyse IRO basée sur les critères RECIST 1.1 et l'OS. Dans une analyse intermédiaire, le hazard ratio de la PFS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,57 (IC à 95%: 0,45; 0,73; P<0,0001). La survie sans progression (PFS) médiane était de 2,9 mois (IC à 95%: 2,8; 3,8) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 2,7 mois (IC à 95%: 2,5; 2,8) chez les patients traités par une chimiothérapie. La survie sans progression (PFS) moyenne était de 5,4 mois (IC à 95%: 4,7; 6,0) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 3,6 mois (IC à 95%: 3,2; 4,1) chez les patients traités par une chimiothérapie. Le taux de PFS à 6 mois était de 34% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 16% sous chimiothérapie et, au bout de 9 mois, le taux de PFS était de 24% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 8% sous chimiothérapie.
Lors de l'analyse finale, le hazard ratio de l'OS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,86 (IC à 95%: 0,67; 1,10; p=0,117). L'OS médiane était de 13,4 mois (IC à 95%: 11,0; 16,4) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines contre 11,0 mois (IC à 95%: 8,9; 13,8) chez les patients sous chimiothérapie. Le taux d'OS à 24 mois s'élevait à respectivement 36% et 30% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et les patients sous chimiothérapie. Le taux de PFS à 24 mois s'élevait à respectivement 16% et 0,6% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et les patients sous chimiothérapie.
Keynote-716: Étude contrôlée versus placebo pour le traitement adjuvant des patients atteints d'un mélanome réséqué de stade IIB ou IIC
L'efficacité du pembrolizumab a été évaluée dans l'étude KEYNOTE-716, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo menée chez des patients atteints d'un mélanome de stade IIB ou IIC entièrement réséqué. 976 patients au total ont été randomisés (1:1) pour recevoir du pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les trois semaines (n=487) ou un placebo (n=489), sur une durée maximale d'un an ou jusqu'à récidive de la maladie ou toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon le stade tumoral défini par la classification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8ème édition. Les patients présentant une maladie auto-immune active, ou une affection nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (>10 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou un traitement immunosuppresseur, avec un traitement antérieur par un inhibiteur de points de contrôle immunitaire, ou un mélanome muqueux ou oculaire, étaient inéligibles. Les patients ayant reçu un autre traitement du mélanome que la chirurgie étaient exclus. Les patients ont été examinés par imagerie tous les six mois à compter de la randomisation jusqu'à la 4e année, puis une fois au cours de la 5e année après la randomisation ou jusqu'à la récidive, selon ce qui se produisait en premier.
Parmi les 976 patients, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 61 ans (intervalle: de 16 à 87); 39% avaient 65 ans ou plus; 60% étaient des hommes; et statut de performance ECOG de 0 (93%) et 1 (7%). 64% avaient une maladie au stade IIB et 35% au stade IIC.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans récidive (recurrence free survival [RFS]) évaluée par l'investigateur dans la population totale, la RFS étant définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première récidive (locale, régionale ou métastatique à distance) ou de décès, selon ce qui survenait en premier. Les critères secondaires d'évaluation étaient la survie sans métastase à distance (distant metastasis-free survival [DMFS]) et l'OS dans l'ensemble de la population. L'étude a initialement démontré une amélioration statistiquement significative de la RFS (HR 0,65; IC à 95%: 0,46; 0,92; p=0,00658) chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo lors de son analyse intermédiaire prédéfinie. La RFS médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de traitement. Les résultats de la RFS rapportés lors de son analyse finale prédéfinie, après un suivi médian de 20,5 mois, étaient cohérents avec l'analyse intermédiaire prédéfinie pour les patients randomisés pour recevoir le pembrolizumab par rapport au placebo (HR 0,61; IC à 95%: 0,45; 0,82). Les résultats de la RFS actualisés après un suivi médian de 38,5 mois étaient cohérents avec l'analyse finale de la RFS pour les patients randomisés pour recevoir le pembrolizumab par rapport au placebo (HR 0,62; IC à 95%: 0,49; 0,79). L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la DMFS (HR 0,64; IC à 95%: 0,47; 0,88; p=0,00292) chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en comparaison au placebo lors de son analyse intermédiaire prédéfinie avec un suivi médian de 26,9 mois. La DMFS médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de traitement. Les résultats de la DMFS rapportés lors de son analyse finale prédéfinie, après un suivi médian de 38,5 mois, étaient cohérents avec l'analyse intermédiaire prédéfinie pour les patients randomisés pour recevoir le pembrolizumab par rapport au placebo (HR 0,59; IC à 95%: 0,44; 0,79).
L'OS n'a pas été formellement évaluée au moment de cette analyse, et le nombre d'événements était de 40 (8,2%) dans le bras pembrolizumab et de 42 (8,6%) dans le bras placebo.
Keynote-054: étude contrôlée contre placebo portant sur le traitement adjuvant de patients atteints d'un mélanome complètement réséqué
L'efficacité du pembrolizumab a été évaluée au cours de l'étude Keynote-054, un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo et mené chez des patients atteints d'un mélanome de stade IIIA (métastases ganglionnaires >1 mm), IIIB ou IIIC complètement réséqué. Au total, 1019 patients adultes ont été randomisés (selon un rapport 1:1) pour recevoir soit 200 mg de pembrolizumab toutes les trois semaines (n=514) soit un placebo (n=505) pendant jusqu'à un an ou jusqu'à l'apparition d'une récidive ou de symptômes de toxicité intolérables. La randomisation a été stratifiée selon la 7e édition de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), en fonction du stade (stade IIIA vs IIIB vs IIIC avec 1 à 3 ganglions lymphatiques positifs, vs stade IIIC avec ≥4 ganglions lymphatiques positifs) et de la région géographique (Amérique du Nord, pays européens, Australie et autres pays tels que spécifiés). Au cours des 13 semaines précédant l'instauration du traitement, les patients devaient avoir subi une lymphadénectomie et, si indiqué, une radiothérapie. Les patients présentant une maladie auto-immune active ou une maladie nécessitant un traitement immunosuppresseur, ainsi que les patients atteints d'un mélanome muqueux ou oculaire n'étaient pas autorisés à participer à l'étude. Les patients ayant déjà reçu un traitement pour un mélanome autre que la chirurgie ou un traitement par interféron pour des mélanomes primaires épais sans signe d'atteinte des ganglions lymphatiques étaient exclus de l'étude. Après la première dose de pembrolizumab, les patients ont été examinés au moyen de procédés d'imagerie toutes les 12 semaines au cours des deux premières années, puis tous les 6 mois de la 3e à la 5e année et par la suite, une fois par an.
Parmi les 1019 patients, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 54 ans (25% âgés de 65 ans ou plus), 62% de sexe masculin, statut de performance ECOG (PS) de 0 (94%) et 1 (6%). Au total, 16% des patients présentaient un mélanome de stade IIIA, 46% un mélanome de stade IIIB, 18% un mélanome de stade IIIC (1 à 3 ganglions lymphatiques positifs) et 20% un mélanome de stade IIIC (≥4 ganglions lymphatiques positifs). 50% des patients présentaient une mutation V600 du gène BRAF et 44% présentaient un gène BRAF de type sauvage. L'expression de PD-L1 a été déterminée de façon rétrospective par immunohistochimie avec l'anticorps anti-PD-L1 22C3. 84% des patients présentaient un mélanome PD-L1 positif (PD-L1 exprimé par ≥1% des cellules tumorales et des cellules immunitaires associées à la tumeur par rapport à l'ensemble des cellules tumorales viables). Le même système de score a été utilisé pour le mélanome métastatique (score MEL).
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans récidive (recurrence free survival [RFS]) évaluée par l'investigateur dans la population globale et dans la population présentant des tumeurs PD-L1 positives. La RFS était définie comme le temps écoulé entre la date de la randomisation et la date de la première récidive (métastases locales, régionales ou à distance) ou du décès, selon l'événement intervenu en premier. L'étude a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la RFS chez les patients ayant été randomisés dans le bras sous pembrolizumab par rapport au placebo.
Le hazard ratio de la RFS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport aux patients sous placebo était de 0,57 (IC à 98%: 0,43; 0,74; P<0,0001 au moment de l'analyse primaire). Chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, la RFS médiane n'a pas été atteinte. Chez les patients sous placebo, elle était de 20,4 mois (IC à 95%: 16,2; non atteinte). Le taux de RFS à 12 mois était de 76% chez les patients ayant reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines contre 61% chez les patients sous placebo. Le taux de RFS à 18 mois était de 72% chez les patients ayant reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et de 54% chez les patients sous placebo.
Chez les patients présentant des tumeurs PD-L1 positives, le taux de RFS à 6 mois était de 84% dans le bras sous 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et de 75% dans le bras placebo (HR 0,54 [IC à 95%: 0,42; 0,69]; P<0,0001). Le bénéfice en termes de RFS s'est révélé cohérent entre les différents sous-groupes (ce qui inclut l'expression du PD-L1, le statut BRAF et le stade de la maladie).
Les patients ont été inclus dans l'étude Keynote-054 selon les critères de la 7e édition de l'AJCC et une analyse de la RFS par sous-groupe a été effectuée sur la base des résultats de l'étude concernant la RFS et selon les critères de la 8e édition de l'AJCC. Dans la population globale atteinte d'un mélanome réséqué de stade III selon la 7e édition de l'AJCC, les patients du bras sous pembrolizumab ont présenté une amélioration statistiquement significative de la RFS par rapport au placebo. En comparaison du mélanome de stade IIIA selon la 7e édition de l'AJCC, le mélanome de stade IIIA selon la 8e édition de l'AJCC correspond à une population de patients avec un meilleur pronostic. Après classification selon la 8e édition de l'AJCC, 82 patients au total ont été classés au stade IIIA, dont 42 dans le bras sous pembrolizumab et 40 dans le bras sous placebo. Au total, 13 événements de RFS ont été relevés, dont 6 dans le bras sous pembrolizumab et 7 dans le bras sous placebo. Au moment de l'analyse de la RFS, les données disponibles sur les patients classés au stade IIIA selon la 8e édition de l'AJCC étaient limitées.
CPNPC
Keynote-024: étude contrôlée chez des patients atteints d'un CPNPC qui n'avait jamais été traités au préalable
La sécurité et l'efficacité du pembrolizumab ont été examinées dans Keynote-024, une étude multicentrique contrôlée sur le traitement du CPNPC métastatique non traité préalablement. Les patients exprimaient PD-L1 (tumor proportion score [TPS] ≥50% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir une dose de pembrolizumab de 200 mg toutes les 3 semaines (n=154) ou une chimiothérapie à base de sels de platine du choix de l'investigateur (n=151; incluant pémétrexed+carboplatine, pémétrexed+cisplatine, gemcitabine+cisplatine, gemcitabine+carboplatine ou paclitaxel+carboplatine. Les patients atteints d'un cancer non-épidermoïde pouvaient recevoir un traitement d'entretien par le pémétrexed). Les patients ont été traités par le pembrolizumab jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou la progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Les patients sans progression de leur maladie pouvaient être traités pendant jusqu'à 24 mois. L'étude a exclu les patients avec des aberrations génomiques tumorales de type EGFR ou ALK, les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents, les patients dont l'état de santé nécessitait un traitement immunosuppresseur et ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines. Les patients sous chimiothérapie qui présentaient une progression de la maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient changer de bras de traitement et recevoir du pembrolizumab.
Parmi les 305 patients de l'étude Keynote-024, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 65 ans (54% âgés de 65 ans ou plus); 61% étaient des hommes; 82% de type caucasien et 15% d'origine asiatique. Le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 35% et 65% des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient histologie épidermoïde (18%) et non-épidermoïde (82%), stade M1 (99%) et métastases cérébrales (9%).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS évaluée en aveugle dans le cadre d'une analyse centralisée indépendante (BICR) basée sur les critères RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient aussi l'OS.
Dans une analyse intermédiaire après un suivi médian de 11 mois, le hazard ratio de la PFS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec la chimiothérapie était de 0,50 (IC à 95%: 0,37; 0,68; P<0,001, test unilatéral avec une valeur seuil de P<0,025). La PFS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 6,7; non disponible) chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines en comparaison avec 6 mois (IC à 95%: 4,2; 6,2) chez les patients sous chimiothérapie. Le taux de PFS à 6 mois était de 62% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et de 50% chez les patients sous chimiothérapie. Le taux de PFS à 12 mois était de 48% chez les patients recevant 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et de 15% chez les patients sous chimiothérapie. Le hazard ratio de l'OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,60 (IC à 95%: 0,41; 0,89; p=0,005). L'OS médiane n'était atteinte dans aucun des deux bras de traitement au moment de l'analyse intermédiaire.
L'analyse finale de l'OS a été effectuée après un suivi médian de 25 mois et 169 événements chez les patients (73 sous pembrolizumab et 96 sous chimiothérapie). L'OS médiane était de 30,0 mois (IC à 95%: 18,3; non atteint) pour le pembrolizumab et de 14,2 mois (IC à 95%: 9,8; 19,0) pour la chimiothérapie, le HR étant de 0,63 (IC à 95%: 0,47; 0,86; p=0,002). Le taux d'OS à 12 mois était de 70% chez les patients sous 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 55% chez les patients sous chimiothérapie. Le taux d'OS à 24 mois était de 52% chez les patients sous 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et de 35% chez les patients sous chimiothérapie.
Keynote-189: étude contrôlée d'un traitement en association chez des patients atteints d'un CPNPC non-épidermoïde qui n'avaient jamais été traités au préalable
L'efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie par le pémétrexed et un sel de platine a été étudiée dans Keynote-189, une étude multicentrique, randomisée, contrôlée par un traitement actif, en double-aveugle. Les critères principaux d'inclusion étaient un CPNPC non-épidermoïde métastatique, l'absence de traitement systémique antérieur pour le CPNPC métastatique et l'absence d'aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK. L'étude a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents, les patients dont l'état de santé nécessitait un traitement immunosuppresseur et ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Les patients ont été randomisés (2:1) pour être traités par l'un des protocoles suivants:
·Pembrolizumab 200 mg avec pémétrexed 500 mg/m2 et, selon le choix de l'investigateur, cisplatine 75 mg/m2 ou carboplatine ASC 5 mg/ml/min par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour 4 cycles, puis pembrolizumab 200 mg et pémétrexed 500 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n=410).
·Placebo avec pémétrexed 500 mg/m2 et, selon le choix de l'investigateur, cisplatine 75 mg/m2 ou carboplatine ASC 5 mg/ml/min par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour 4 cycles, puis placebo et pémétrexed 500 mg/m2 par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n=206).
Le traitement par le pembrolizumab était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie évaluée par le médecin-investigateur selon les critères RECIST 1.1, jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou pendant une durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab a été permise au-delà de la progression de la maladie telle qu'évaluée dans le cadre de la BICR selon les critères RECIST ou au-delà de l'arrêt du pémétrexed si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Chez les patients ayant terminé les 24 mois de traitement ou ayant une réponse complète, le traitement par le pembrolizumab pouvait être repris en cas de progression de la maladie et administré pendant jusqu'à une année supplémentaire. Une évaluation du statut tumoral était réalisée à la semaine 6 et à la semaine 12, puis toutes les 9 semaines ensuite. Les patients recevant le placebo plus la chimiothérapie qui présentaient une progression de leur maladie vérifiée de manière indépendante pouvaient recevoir le pembrolizumab en monothérapie.
Parmi les 616 patients de Keynote-189, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 64 ans (49% âgés de 65 ans ou plus); 59% étaient des hommes; 94% de type caucasien et 3% d'origine asiatique. 43% et 56% avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement. 31% étaient PD-L1 négatif (TPS <1%) et 18% avaient des métastases cérébrales traitées ou non traitées à l'inclusion. Au total, 113 patients (57%) qui avaient interrompu le traitement à l'étude dans le bras placebo plus chimiothérapie ont changé de traitement pour recevoir par la suite du pembrolizumab en monothérapie ou un inhibiteur de points de contrôle immunitaire.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (telles qu'évaluées en aveugle dans le cadre d'une analyse centralisée indépendante [BICR] basée sur les critères RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse telles qu'évaluées dans le cadre d'une BICR basée sur les critères RECIST 1.1. Les critères principaux et secondaires d'évaluation de l'efficacité se basent sur une analyse finale réalisée après un suivi médian de 18,8 mois (de 0,2 à 38,8 mois).
Le hazard ratio de l'OS chez les patients sous traitement par le pembrolizumab en association, comparé à l'association placebo plus chimiothérapie, était de 0,56 (IC à 95%: 0,46; 0,69; P<0,00001; test du log-rank stratifié). L'OS médiane chez les patients sous traitement par le pembrolizumab en association était de 22,0 mois (IC à 95%: 19,5; 24,5) par rapport à 10,6 mois (IC à 95%: 8,7; 13,6) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Le taux d'OS à 12 mois était de 70% chez les patients sous traitement par le pembrolizumab en association en comparaison avec 48% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Le taux d'OS à 24 mois était de 46% chez les patients sous traitement par le pembrolizumab en association en comparaison avec 27% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.
Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous traitement par le pembrolizumab en association comparé à l'association placebo plus chimiothérapie était de 0,49 (IC à 95%: 0,41; 0,59; P<0,00001, test du log-rank stratifié). La PFS médiane était de 9,0 mois (IC à 95%: 8,1; 10,4) chez les patients sous traitement par le pembrolizumab en association en comparaison avec 4,9 mois (IC à 95%: 4,7; 5,5) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Le taux de PFS à 12 mois était de 39% chez les patients sous traitement par le pembrolizumab en association en comparaison avec 18% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Le taux de PFS à 24 mois était de 22% chez les patients sous traitement par le pembrolizumab en association en comparaison avec 3% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.
Le taux de réponse objective chez les patients sous traitement par le pembrolizumab en association était de 48% (IC à 95%: 43; 53) contre 20% (IC à 95%: 15; 26) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie (P <0,0001, méthode de Miettinen-Nurminen). La durée médiane de la réponse était de 12,5 mois (de 1,1+ à 34,9+) chez les patients sous traitement par le pembrolizumab en association et de 7,1 mois (de 2,4 à 27,8+) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les valeurs estimées selon la méthode de Kaplan-Meier pour une réponse d'une durée de 12 mois ou plus sont de 53% pour les patients sous traitement par le pembrolizumab en association et de 27% pour les patients sous placebo plus chimiothérapie.
Dans Keynote-189, une analyse a été réalisée pour les deux groupes de traitement (pembrolizumab en association et chimiothérapie) chez les patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un TPS <1% (pembrolizumab en association: n=127 [31%] vs chimiothérapie: n=63 [31%]), un TPS compris entre 1 et 49% (pembrolizumab en association: n=128 [31%] vs chimiothérapie: n=58 [28%]) ou un TPS ≥50% (pembrolizumab en association: n=132 [32%] vs chimiothérapie: n=70 [34%]). Lors de l'analyse finale, les hazard ratios de l'OS pour le pembrolizumab en association en comparaison avec la chimiothérapie étaient de 0,51 (IC à 95%: 0,36; 0,71) pour les patients avec un TPS<1%, 0,66 (IC à 95%: 0,46; 0,96) pour les patients avec un TPS compris entre 1 et 49% et 0,59 (IC à 95%: 0,40; 0,86) pour les patients avec un TPS ≥50%.
Keynote-407: étude contrôlée d'un traitement en association chez des patients atteints d'un CPNPC épidermoïde qui n'avaient pas été traités précédemment
L'efficacité du pembrolizumab en association au carboplatine et soit au paclitaxel, soit au nab-paclitaxel a été évaluée dans Keynote-407, une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique et contrôlée contre placebo. Les critères principaux d'inclusion pour cette étude étaient un CPNPC épidermoïde au stade métastatique, indépendamment du statut d'expression de PD-L1 de la tumeur, et l'absence de traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique. L'étude a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux années précédentes, ceux dont l'état de santé nécessitait un traitement immunosuppresseur et ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique au cours des 26 semaines précédentes. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'expression tumorale de PD-L1 (TPS <1% [négatif] vs TPS ≥1%), de l'administration de paclitaxel ou de nab-paclitaxel selon le choix de l'investigateur et de la zone géographique (Asie de l'Est vs autre que l'Asie de l'Est). Les patients ont été randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants; tous les médicaments de l'étude ont été administrés par perfusion intraveineuse:
·Pembrolizumab 200 mg plus carboplatine ASC 6 mg/ml/min au jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles et paclitaxel 200 mg/m2 au jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ou nab-paclitaxel 100 mg/m2 aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, puis pembrolizumab 200 mg toutes les 3 trois semaines. Au jour 1, le pembrolizumab a été administré avant la chimiothérapie.
·Placebo plus carboplatine ASC 6 mg/ml/min au jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles et paclitaxel 200 mg/m2 au jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles ou nab-paclitaxel 100 mg/m2 aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, puis placebo toutes les 3 semaines.
Le traitement par le pembrolizumab ou le placebo a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie évaluée en aveugle dans le cadre d'une analyse centralisée indépendante (BICR) basée sur les critères RECIST 1.1 ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable, pendant une durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab a été permise au-delà de la progression de la maladie selon les critères RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. En cas de progression ultérieure de la maladie, le traitement par le brolizumab a pu être réinstauré et administré pendant jusqu'à une année supplémentaire.
Les patients du bras placebo pouvaient recevoir le pembrolizumab en monothérapie au moment de la progression de la maladie.
Une évaluation du statut tumoral a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 18, puis toutes les 9 semaines jusqu'à la semaine 45, puis toutes les 12 semaines. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans progression (PFS, telle qu'évaluée dans le cadre d'une BICR basée sur les critères RECIST 1.1) et la survie globale (OS). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la durée de la réponse, tels qu'évalués dans le cadre d'une BICR basée sur les critères RECIST 1.1.
559 patients au total ont été randomisés: 278 patients ont été assignés au bras pembrolizumab et 281 au bras placebo. Les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 65 ans (de 29 à 88 ans), 55% âgés de 65 ans ou plus. 81% étaient des hommes, 77% de type caucasien. 29% et 71% avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, respectivement. 8% avaient des métastases cérébrales traitées à l'inclusion. 35% avaient une expression tumorale de PD-L1 avec un TPS <1% [négatif]. 19% étaient originaires de l'Asie de l'Est et 60% recevaient du paclitaxel. Au total, 138 patients (51%) qui avaient interrompu le traitement à l'étude dans le bras placebo plus chimiothérapie ont changé de traitement pour recevoir du pembrolizumab en monothérapie ou un inhibiteur de points de contrôle immunitaire par la suite.
Une analyse intermédiaire des données de l'étude Keynote-407 a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de l'OS, de la PFS et de l'ORR chez les patients assignés au groupe traité par le pembrolizumab et le carboplatine en association avec soit le paclitaxel, soit le nab-paclitaxel par rapport aux patients traités par un placebo et l'association carboplatine plus paclitaxel ou nab-paclitaxel.
L'analyse finale de l'OS a été réalisée après un suivi médian de 14,3 mois et la survenue de 365 événements chez les patients (168 [60%] pour le traitement par le pembrolizumab en association et 197 [70%] pour le traitement par placebo plus chimiothérapie). Le hazard ratio de l'OS chez les patients sous pembrolizumab en association comparé au placebo plus chimiothérapie était de 0,71 (IC à 95%: 0,58; 0,88; p=0,0006, test du log-rank stratifié). L'OS médiane chez les patients traités par le pembrolizumab en association était de 17,1 mois (IC à 95%: 14,4; 19,9) par rapport à 11,6 mois (IC à 95%: 10,1; 13,7) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux d'OS à 12 et 18 mois étaient de 65% et 48% respectivement chez les patients traités par le pembrolizumab en association par rapport à 50% et 37% respectivement chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.
Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab en association comparé aux patients sous placebo plus chimiothérapie était de 0,57 (IC à 95%: 0,47; 0,69). La PFS médiane était de 8,0 mois (IC à 95%: 6,3; 8,4) chez les patients traités par le pembrolizumab en association contre 5,1 mois (IC à 95%: 4,3; 6,0) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux de PFS à 12 et 18 mois étaient de 36% et 26% respectivement chez les patients traités par le pembrolizumab en association et de 18% et 11% respectivement chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.
Le taux de réponse objective (ORR) chez les patients sous pembrolizumab en association était de 63% (IC à 95%: 57; 68) contre 38% (IC à 95%: 33; 44) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie (valeur de P <0,0001, méthode de Miettinen-Nurminen stratifiée).
La durée médiane de la réponse était de 8,8 mois (de 1,3+ à 28,4+) chez les patients traités par le pembrolizumab en association et de 4,9 mois (de 1,3+ à 28,3+) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les valeurs estimées selon la méthode de Kaplan-Meier pour une durée de réponse de 12 mois ou plus sont de 38% chez les patients traités par le pembrolizumab en association et de 25% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie.
Keynote-010: étude contrôlée chez des patients atteints d'un CPNPC traité précédemment par une chimiothérapie
La sécurité et l'efficacité du pembrolizumab ont été examinées dans l'étude Keynote-010, une étude multicentrique, ouverte, contrôlée, ayant porté sur le traitement du CPNPC au stade avancé ou métastatique chez des patients ayant reçu auparavant une chimiothérapie à base de sels de platine et présentant une progression de la maladie. Les patients avaient été testés positifs pour l'expression de PD-L1 (TPS ≥1% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM). Les patients porteurs d'aberrations génomiques tumorales de type EGFR ou ALK présentaient de plus une progression de la maladie sous un traitement autorisé pour ces aberrations avant de recevoir le pembrolizumab. Les patients ont été randomisés (1:1:1) et ont reçu soit du pembrolizumab à la dose de 2 (n=344) ou 10 mg/kg (n=346) toutes les 3 semaines, soit du docétaxel à la dose de 75 mg/m2 (n=343) toutes les 3 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité intolérable. L'étude excluait notamment les patients atteints d'une maladie auto-immune, ceux dont l'état de santé nécessitait un traitement immunosuppresseur et ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation du statut tumoral était réalisée toutes les 9 semaines.
Les caractéristiques à l'inclusion pour cette population (TPS ≥1%) étaient les suivantes: âge médian de 63 ans (42% âgés de 65 ans ou plus), 61% d'hommes, 72% de type caucasien et 21% d'origine asiatique. Le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 34% et 66% des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient: histologie épidermoïde (21%) et non-épidermoïde (70%), M1 (91%), stade IIIB (6,7%), stade IV (91,3%), métastases cérébrales (15%) et fréquence des aberrations génomiques de type EGFR (8%) ou ALK (1%). Les traitements antérieurs comprenaient un doublet de chimiothérapie à base de platine (100%). Les patients avaient reçu un (69%) ou au moins deux (29%) traitements préalables.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS telles qu'évaluées en aveugle dans le cadre d'une analyse centralisée indépendante (BICR) basée sur les critères RECIST 1.1 et sont basés sur une analyse finale avec une période médiane de suivi de 42,6 mois.
Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec un TPS ≥1%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport au docétaxel était de 0,77 (IC à 95%: 0,66; 0,91; P<0,00128). Dans cette population, l'OS médiane était de 10,4 mois (IC à 95%: 9,5; 11,9) chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 8,4 mois (IC à 95%: 7,6; 9,5) sous docétaxel. Dans la population avec un TPS ≥1%, le taux d'OS à 36 mois était de 20% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 11% sous docétaxel. Le hazard ratio de la PFS chez les patients avec un TPS ≥1% qui ont été traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par comparaison avec le docétaxel était de 0,88 (IC à 95%: 0,75; 1,04; P<0,065). Dans cette population, la PFS médiane était de 3,9 mois (IC à 95%: 3,1; 4,1) chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 4,1 mois (IC à 95%: 3,8; 4,5) sous docétaxel.
Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec un TPS ≥50% qui ont été traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par comparaison avec le docétaxel était de 0,56 (IC à 95%: 0,43; 0,74; P<0,001). Dans cette population, l'OS médiane était de 15,8 mois (IC à 95%: 10,8; 22,5) chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 8,2 mois (IC à 95%: 6,4; 9,8) sous docétaxel. Dans la population avec un TPS ≥50%, le taux d'OS à 36 mois était de 34% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 13% sous docétaxel. Le hazard ratio de la PFS chez les patients avec un TPS ≥50% qui ont été traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport au docétaxel était de 0,59 (IC à 95%: 0,45; 0,77; P<0,001). Dans cette population, la PFS médiane était de 5,3 mois (IC à 95%: 4,1; 7,9) chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 4,2 mois (IC à 95%: 3,8; 4,7) sous docétaxel.
Pour l'OS, les résultats relatifs à l'efficacité étaient cohérents quelle que soit l'ancienneté de la biopsie tumorale (fraîche vs archivée).
KEYNOTE 671: étude contrôlée portant sur le traitement néoadjuvant et adjuvant de patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) résécable
L'efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de cisplatine en traitement néoadjuvant, puis poursuivi en monothérapie en traitement adjuvant, a été étudiée dans le cadre de Keynote-671, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo. Les principaux critères d'inclusion étaient un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) non préalablement traité et résécable au stade II, IIIA ou IIIB (N2) selon la 8e édition de l'AJCC, indépendamment de l'expression de PD-L1. Les patients ayant préalablement suivi une immunothérapie et atteints d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant le traitement, ou s'étant trouvés dans une situation médicale ayant rendu une immunosuppression nécessaire étaient exclus. La randomisation était stratifiée selon le stade (II vs III), l'expression de PD-L1 (TPS ≥50% ou <50%), l'histologie (épidermoïde vs non épidermoïde) et la région géographique (Asie de l'Est vs hors Asie de l'Est).
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit 200 mg de pembrolizumab en traitement néoadjuvant ou un placebo au jour 1 en association avec 75 mg/m² de cisplatine et soit 500 mg/m² de pémétrexed au jour 1 ou 1000 mg/m² de gemcitabine aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours pour 4 cycles au maximum. Après la chirurgie, le pembrolizumab (200 mg) ou le placebo ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 13 cycles au maximum.
Tous les médicaments à l'étude ont été administrés sous forme de perfusion intraveineuse. Le traitement par pembrolizumab ou placebo a été poursuivi soit jusqu'à la fin du traitement (17 cycles), soit jusqu'à une progression de la maladie qui excluait une chirurgiedéfinitive, soit jusqu'à la réapparition de la maladie pendant la phase adjuvante, soit jusqu'à une progression de la maladie chez les patients qui ne s'étaient pas faits opérer ou qui n'avaient pas subi de résection complète et avaient commencé la phase adjuvante, soit jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable. Le statut tumoral a été évalué au début de l'étude, à la semaine 7 et à la semaine 13 durant la phase néoadjuvante, et dans les 4 semaines précédant le début de la phase adjuvante. Après le début de la phase adjuvante, le statut tumoral a été évalué toutes les 16 semaines jusqu'à la fin de la troisième année, puis tous les 6 mois. L'étude n'était pas conçue pour mettre en évidence de manière isolée l'effet du pembrolizumab à chaque phase (néoadjuvante ou adjuvante) du traitement.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la survie sans événement (EFS) évaluée par l'investigateur. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité était la réponse complète pathologique (pCR) et la réponse pathologique majeure (mPR), évaluées par un examen pathologique indépendant en aveugle (blinded-independent pathology review; BIPR).
Au total, 797 patients ont été randomisés: 397 patients ont été randomisés dans le bras pembrolizumab et 400 dans le bras placebo. Les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 64 ans (intervalle: de 26 à 83 ans), 45% avaient 65 ans ou plus; 71% étaient des hommes; 61% de type caucasien, 31% d'origine asiatique et 2,0% de personnes noires. 63% et 37% avaient un statut de performance ECOG de 0 et 1 respectivement; 30% présentaient une maladie de stade II et 70% de stade III; 33% avaient un TPS ≥50% et 67% un TPS <50%; 4% présentaient des tumeurs avec une histologie épidermoïde et 57% une histologie non épidermoïde; 31% étaient originaires d'Asie de l'Est. 4% des patients présentaient des mutations de type EGFR et 66% un statut de mutations EGFR inconnu. 3% des patients présentaient des translocations de type ALK et 68% un statut de translocations de type ALK inconnu.
81% des patients du bras pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine avaient subi une chirurgiedéfinitive, vs 76% des patients dans le bras sous chimiothérapie à base de sels de platine.
L'étude a montré des améliorations statistiquement significatives de l'OS, de l'EFS, de la pCR et de la mPR chez les patients randomisés pour recevoir le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, par rapport aux patients qui avaient été randomisés pour recevoir un placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul.
La deuxième analyse intermédiaire prédéfinie (analyse intermédiaire de l'OS et de l'EFS finale) (durée médiane de suivi de 29,8 mois [intervalle: de 0,4 à 62,0 mois]) a été réalisée après 254 événements d'OS (110 sous pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, et 144 sous placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul). L'OS médiane en mois n'a pas été atteinte (IC à 95%: non atteinte; non atteinte) chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, contre 52,4 mois (IC à 95%: 45,7; non atteinte) chez les patients traités par placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. Le HR de l'OS était de 0,72 (IC à 95%: 0,56; 0,93; P=0,00517, test du log-rank stratifié) chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, par rapport aux patients traités par placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. Les taux d'OS après 30 mois étaient de 74% chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, contre 68% chez les patients traités par placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul.
L'analyse finale de l'EFS a été réalisée après 422 événements d'EFS (174 dans le bras avec pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, et 248 dans le bras avec placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul). L'EFS médiane en mois était de 47,2 mois (IC à 95%: 32,9; non atteinte) pour le bras avec pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, contre 18,3 mois (IC à 95%: 14,8; 22,1) dans le bras sous placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. Le HR de l'EFS était de 0,59 (IC à 95%: 0,48; 0,72) chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, par rapport aux patients traités par placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. Les taux d'EFS après 30 mois étaient de 57% chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, contre 38% chez les patients traités par placebo avec chimiothérapie/placebo.
La première analyse intermédiaire prédéfinie (suivi médian de 21,4 mois [intervalle: de 0,4 à 50,6 mois]) a été réalisée après 344 événements d'EFS (139 dans le bras sous pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, et 205 dans le bras sous placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul). L'EFS médiane en mois n'a pas été atteinte (IC à 95%: 34,1; non atteinte) chez les patients randomisés pour recevoir du pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, et était de 17,0 mois (IC à 95%: 14,3; 22,0) chez les patients randomisés pour recevoir un placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. Le HR de l'EFS était de 0,58 (IC à 95%: 0,46; 0,72; p <0,0001) chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, par rapport aux patients traités par placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. Le nombre de patients avec pCR dans le bras ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, était de 72/397 contre 16/400 dans le bras sous placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. Le taux de pCR était de 18% (IC à 95%: 14,5; 22,3) vs 4% (IC à 95%: 2,3; 6,4) chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, par rapport aux patients traités par placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. La différence estimée de traitement pour ce qui est de la pCR était de 14,2 (IC à 95%: 10,1; 18,7; P <0,0001, selon la méthode de Miettinen-Nurminen stratifiée). Le nombre de patients avec une mPR était de 120/397 dans le bras de traitement A (pembrolizumab) et de 44/400 dans le bras de traitement B (placebo). Le taux de mPR était de 30% (IC à 95%: 25,7; 35,0) vs 11% (IC à 95%: 8,1; 14,5) chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé à une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis par du pembrolizumab en monothérapie, par rapport aux patients traités par placebo en association avec une chimiothérapie à base de sels de platine, suivis du placebo seul. La différence estimée de traitement pour ce qui est de la mPR était de 19,2 (IC à 95%: 13,9; 24,7; P <0,0001, selon la méthode de Miettinen-Nurminen stratifiée).
Dans le cadre de l'étude Keynote-671, une analyse exploratoire post-hoc par sous-groupe a été réalisée chez les patients qui présentaient un TPS PD-L1 ≥50% (bras pembrolizumab [n=132; 33%] vs bras placebo [n=134; 34%]); un TPS = 1-49% (bras pembrolizumab [n=127; 32%] vs bras placebo [n=115; 29%]) et un TPS <1% (bras pembrolizumab [n=138; 35%] vs bras placebo [n=151; 38%]). Le HR de l'EFS était de 0,48 (IC à 95%: 0,33; 0,71) chez les patients avec un TPS ≥50%, de 0,52 (IC à 95%: 0,36; 0,73) chez les patients avec un TPS =1–49% et de 0,75 (IC à 95%: 0,56; 1,01) chez les patients avec un TPS <1%. Le HR de l'OS était de 0,55 (IC à 95%: 0,33; 0,92) chez les patients avec un TPS ≥50%, de 0,69 (IC à 95%: 0,44; 1,07) chez les patients avec un TPS =1–49% et de 0,91 (IC à 95%: 0,63; 1,32) chez les patients avec un TPS <1%.
KEYNOTE-091: étude contrôlée sur le traitement adjuvant des patients atteints d'un CPNPC réséqué
L'efficacité du pembrolizumab a été évaluée dans l'étude KEYNOTE-091, une étude multicentrique, randomisée, en triple aveugle, contrôlée contre placebo. Les critères principaux d'inclusion étaient un CPNPC complètement réséqué au stade IB (T2a ≥4 cm), II ou IIIA selon la 7e édition de l'AJCC, quelle que soit l'expression du PD-L1, l'absence de radiothérapie néoadjuvante antérieure et/ou de chimiothérapie néoadjuvante et l'absence de radiothérapie adjuvante antérieure ou prévue pour l'affection maligne actuelle, et l'absence de traitement antérieur par des modulateurs anti-PD-1, anti-PD-L1/2, anti-CD137 ou CTLA-4 ou d'autres principes actifs immunomodulateurs. Les patients pouvaient ou non avoir reçu une chimiothérapie adjuvante. Les patients présentant une extension tumorale extracapsulaire dans les ganglions lymphatiques médiastinaux réséqués (N2); des maladies auto-immunes ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant le traitement; les patients dont l'état de santé nécessitait un traitement immunosuppresseur; ou ceux ayant reçu plus de 4 cycles d'une chimiothérapie adjuvante étaient exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée en fonction du stade (IB vs II vs IIIA), de la chimiothérapie adjuvante (aucune chimiothérapie adjuvante vs chimiothérapie adjuvante), du statut PD-L1 (TPS <1% [négatif] vs TPS de 1-49% vs TPS ≥50%, déterminé avec le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM) et de la région géographique (Europe de l'Ouest vs Europe de l'Est vs Asie vs reste du monde). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir par voie intraveineuse 200 mg de pembrolizumab ou un placebo toutes les 3 semaines.
Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, évaluée par l'investigateur et définie sur la base des critères RECIST 1.1, jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou pendant une durée maximale d'un an. En cas de retard d'administration de la dose, le traitement pouvait être poursuivi au-delà d'un an afin de terminer les 18 doses. Après la première dose de pembrolizumab, les patients ont subi un examen d'imagerie toutes les 12 semaines pendant la première année, tous les 6 mois au cours des 2e et 3e années, puis tous les ans jusqu'à la fin de la 5e année. Après la 5e année, l'examen d'imagerie a été réalisé selon la norme locale.
Parmi les 1177 patients randomisés, 1010 (86%) ont reçu une chimiothérapie adjuvante à base de platine après une résection complète. Les caractéristiques initiales de ces 1010 patients inclus dans l'étude KEYNOTE-091 étaient les suivantes: âge médian de 64 ans (intervalle: 35 à 84), 49% âgés de 65 ans ou plus; 68% de sexe masculin; et 77% de type caucasien, 18% d'origine asiatique, 86% de fumeurs/anciens fumeurs. 61% et 39% avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1. 12% avaient un stade IB (T2a ≥4 cm), 57% un stade II et 31% un stade IIIA. 39% avaient une expression de PD-L1 avec un TPS <1% [négatif], 33% avec un TPS de 1–49%, 28% avec un TPS ≥50%. 52% étaient originaires d'Europe de l'Ouest, 20% d'Europe de l'Est, 17% d'Asie et 11% du reste du monde.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie sans maladie (disease free survival, DFS) évaluée par l'investigateur dans la population globale et dans la population avec un TPS ≥50%, la DFS étant définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la première récidive (récidive locale/régionale, métastases à distance), une deuxième affection maligne ou le décès, selon ce qui survenait en premier. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la DFS évaluée par l'investigateur dans la population avec un TPS ≥1% et l'OS dans la population globale et dans les populations avec un TPS ≥50% et un TPS ≥1%.
Lors de l'analyse finale de la DFS, réalisée après un suivi médian de 46,7 mois (intervalle de 0,6 à 84,2), le nombre d'événements de DFS dans la population de patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante était de 225/506 (44%) sous 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines contre 262/504 (52%) sous placebo. La DFS médiane dans cette population était de 53,8 mois (IC à 95%: 46,2; 70,4) versus 40,5 mois (IC à 95%: 32,9; 47,4) chez les patients sous pembrolizumab versus placebo. Le hazard ratio de la DFS sous pembrolizumab par rapport au placebo était de 0,76 (IC à 95%: 0,64; 0,91; valeur nominale de p=0,0015). Les taux de DFS après 24 mois étaient de 67% sous pembrolizumab versus 59% sous placebo. Au moment de cette analyse, les résultats relatifs à l'OS étaient encore immatures. Le nombre total d'événements dans la population de patients ayant reçu une chimiothérapie adjuvante était de 113 (22%) dans le groupe pembrolizumab et de 138 (27%) dans le groupe placebo.
Carcinome de la tête et du cou
Keynote-048: étude contrôlée sur le traitement du CETEC en association
L'efficacité du pembrolizumab a été évaluée dans Keynote-048, une étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée par traitement actif, menée chez des patients atteints d'un CETEC métastatique ou récidivant qui n'avaient pas reçu précédemment de traitement systémique pour la maladie récidivante, ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif, localement avancée ou métastatique. Les patients qui présentaient une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant l'inclusion dans l'étude ou dont l'état de santé nécessitait un traitement immunosuppresseur ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée selon l'expression de PD-L1 par la tumeur (TPS ≥50% ou <50%), le statut HPV (positif ou négatif) et le statut de performance ECOG (0 vs 1). Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans l'un des bras de traitement suivants:
·200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, 5 mg/ml/min de carboplatine ASC toutes les 3 semaines ou 100 mg/m2 de cisplatine toutes les 3 semaines et 1000 mg/m2/j de 5-FU pendant 4 jours en continu toutes les 3 semaines (au maximum 6 cycles de platine et de 5-FU)
·400 mg/m2 de cétuximab comme dose initiale, puis 250 mg/m2 une fois par semaine, 5 mg/ml/min de carboplatine ASC toutes les 3 semaines ou 100 mg/m2 de cisplatine toutes les 3 semaines et 1000 mg/m2/j de 5-FU pendant 4 jours en continu toutes les 3 semaines (au maximum 6 cycles de platine et de 5-FU)
Le traitement par le pembrolizumab a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, telle qu'évaluée par l'investigateur selon les critères RECIST 1.1, jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou pendant une durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie selon les critères RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Le nombre médian de perfusions était de 8,0 pour le pembrolizumab en association à une chimiothérapie contre 7,0 pour le traitement standard. Le statut tumoral a été évalué à la semaine 9, puis toutes les 6 semaines pendant la première année, et ensuite toutes les 9 semaines sur 24 mois au total.
Au total, 882 patients ont été randomisés; 301 patients dans le bras pembrolizumab en monothérapie, 281 patients dans le bras pembrolizumab plus chimiothérapie et 300 patients dans le bras traitement standard. Les caractéristiques de la population de l'étude à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 61 ans (de 20 à 94 ans); 36% âgés de 65 ans ou plus; 83% étaient des hommes; 73% de type caucasien et 20% d'origine asiatique. Le statut de performance ECOG était de 0 chez 39% et de 1 chez 61% des patients; et 79% étaient des fumeurs ou d'anciens fumeurs. Les caractéristiques de la maladie étaient: 22% de tumeurs HPV positives, 85% de tumeurs PD-L1 positives (CPS ≥1, sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM) et 70% des patients avaient une maladie de stade IVc.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (évaluées dans le cadre d'une BICR sur la base des critères RECIST 1.1).
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité, l'OS, a été évalué chez les patients exprimant PD-L1 (CPS ≥1) qui ont été traités par le pembrolizumab en association par rapport au traitement standard dans le cadre de l'analyse finale de Keynote-048 avec un suivi médian de 13 mois (de 0,1 à 43,4). Au moment de l'analyse, 177 patients sur 242 (73%) dans le bras traité par l'association et 213 patients sur 235 (91%) dans le bras recevant le traitement standard étaient décédés. Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous traitement par le pembrolizumab en association comparé au traitement standard était de 0,65 (IC à 95%: 0,53; 0,80; p=0,00002; test du log-rank stratifié, seuil de significativité prédéfini de p=0,0026). L'OS médiane était de 13,6 mois (IC à 95%: 10,7; 15,5) chez les patients sous pembrolizumab en association contre 10,4 mois (IC à 95%: 9,1; 11,7) chez les patients sous traitement standard. Le taux d'OS chez les patients sous pembrolizumab en association était de 55% à 12 mois et de 39% à 18 mois contre 44% et 27% chez les patients sous traitement standard.
Le hazard ratio de la PFS chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous traitement par le pembrolizumab en association comparé au traitement standard était de 0,84 (IC à 95%: 0,69; 1,02). La PFS médiane était de 5,1 mois (IC à 95%: 4,7; 6,2) chez les patients sous pembrolizumab en association contre 5,0 mois (IC à 95%: 4,8; 6,0) chez les patients sous traitement standard.
Le taux de réponse objective (ORR) était de 36% chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous pembrolizumab en association ainsi que chez les patients sous traitement standard.
La durée médiane de la réponse était de 6,7 mois (de 1,6+ à 39,0+) chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous pembrolizumab en association contre 4,3 mois (de 1,2+ à 31,5+) sous traitement standard.
Keynote-040: étude contrôlée chez des patients atteints d'un CETEC précédemment traité par une chimiothérapie à base de platine
L'efficacité du pembrolizumab a été évaluée dans Keynote-040, une étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée par traitement actif qui portait sur le traitement du CETEC récidivant ou métastatique chez des patients présentant une progression de la maladie et ayant reçu précédemment une chimiothérapie à base de platine. Les patients qui présentaient une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant l'inclusion dans l'étude, les patients dont l'état de santé nécessitait un traitement immunosuppresseur ou les patients ayant reçu précédemment 3 traitements systémiques ou plus pour un CETEC récidivant et/ou métastatique ont été exclus de l'étude.
Les patients ont été stratifiés selon l'expression de PD-L1 (TPS ≥50% contre TPS <50% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM), le statut HPV et le statut de performance ECOG, puis randomisés (1:1) afin de recevoir soit 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n=247), soit, selon le choix de l'investigateur, l'un des trois traitements standards suivants (n=248): 40 mg/m2 de méthotrexate une fois par semaine (n=64), 75 mg/m2 de docétaxel une fois toutes les 3 semaines (n=99) ou 400 mg/m2 de cétuximab comme dose initiale, puis 250 mg/m2 une fois par semaine (n=71). Les patients ont été traités par le pembrolizumab pendant une durée maximale de 24 mois ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou la progression de la maladie. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Le statut tumoral a été évalué à 9 semaines, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 52 et ensuite toutes les 9 semaines sur 24 mois au total.
Les caractéristiques à l'inclusion des 495 patients randomisés dans Keynote-040 étaient les suivantes: âge médian de 60 ans (33% âgés de 65 ans ou plus); 83% étaient des hommes; 84% de type caucasien, 6% d'origine asiatique et 2% de patients Noirs. Le statut de performance ECOG était de 0 chez 28% des patients et de 1 chez 72% des patients. Les caractéristiques de la maladie étaient: HPV positive (24%) et expression de PD-L1 définie par un TPS ≥50% (26%). Au total, 71% des patients présentaient à l'inclusion dans l'étude une maladie de stade M1 et 16% avaient une maladie de stade IVa ou IVb. Chez 15% des patients, la maladie avait progressé après une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à base de platine et 84% des patients avaient reçu 1 à 2 traitements systémiques antérieurs pour leur maladie métastatique.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité, l'OS, a été évalué avec un suivi médian de 11,6 mois (de 0,6 à 28,6). Au moment de l'analyse, 41 patients sur 64 (64%) sous pembrolizumab et 56 patients sur 65 (86%) sous traitement standard étaient décédés.
Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec une expression de PD-L1 (TPS ≥50%) sous pembrolizumab comparé au traitement standard était de 0,53 (IC à 95%: 0,35; 0,81; valeur nominale de p=0,00136; test du log-rank stratifié). L'OS médiane était de 11,6 mois (IC à 95%: 8,3; 19,1) chez les patients sous pembrolizumab contre 6,6 mois (IC à 95%: 4,8; 9,2) chez les patients sous traitement standard. Le taux d'OS à 12 mois était de 47% chez les patients sous pembrolizumab contre 25% chez les patients sous traitement standard.
Les analyses exploratoires intégraient la PFS, le taux de réponse objective (ORR) et la durée médiane de la réponse chez les patients avec une expression de PD-L1 (TPS ≥50%). Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab en monothérapie comparé au traitement standard était de 0,58 (IC à 95%: 0,39; 0,86). La PFS médiane était de 3,5 mois (IC à 95%: 2,1; 6,3) chez les patients sous pembrolizumab contre 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,4) chez les patients sous traitement standard.
Le taux de réponse objective (ORR) était de 27% chez les patients sous pembrolizumab contre 9% chez les patients sous traitement standard.
La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte (de 2,7 à 13,8+) chez les patients sous pembrolizumab et était de 6,9 mois (de 4,2 à 18,8) chez les patients sous traitement standard.
Lymphome de Hodgkin classique
Keynote-204: étude contrôlée chez des patients atteints d'un LHc récidivant ou réfractaire
Keynote-204 était une étude ouverte, randomisée et contrôlée contre traitement actif qui a été menée auprès de 304 patients atteints d'un LHc récidivant ou réfractaire, non éligibles à une greffe autologue ou allogénique de moelle osseuse et ayant reçu au moins un schéma chimiothérapeutique antérieur composé de plusieurs substances. Les patients présentant une pneumopathie inflammatoire active d'origine non infectieuse, ayant subi une GCS allogénique dans les cinq années précédentes (ou >5 ans, mais avec des symptômes de GVHD), avec une affection auto-immune active, dans une situation médicale nécessitant un traitement immunosuppresseur, atteints d'une infection active nécessitant un traitement systémique ou ayant reçu préalablement un traitement par des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-CTLA-4, OX-40 ou un autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou la voie de signalisation des points de contrôle immunitaire étaient inéligibles à cette étude. La randomisation a été stratifiée selon les antécédents de greffe autologue de cellules souches (GCS autologue) (oui vs non) et l'évolution de la maladie après le traitement de première ligne (réfractaire primaire vs récidive moins de 12 mois après la fin du traitement vs récidive 12 mois ou plus après la fin du traitement). Les patients ont été randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants:
·200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines
·1,8 mg/kg de brentuximab védotine (BV) toutes les 3 semaines
Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou la confirmation d'une progression de la maladie, ou pendant une durée maximale de traitement de 2 ans (35 cycles). La maladie était évaluée toutes les 12 semaines. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité, la PFS, et le critère secondaire d'évaluation de l'efficacité, l'ORR, ont tous deux été évalués en aveugle dans le cadre d'une analyse centralisée indépendante (BICR) basée sur les critères révisés en 2007 du groupe de travail international (International Working Group, IWG).
Parmi les patients de l'étude Keynote-204, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 35 ans (16% étaient âgés de 65 ans ou plus); 57% d'hommes; 77% de type caucasien; et statut de performance ECOG de 0 et 1 chez 61% et 38% des patients, respectivement. Le nombre médian de traitements antérieurs du LHc était de 2 (de 1 à 11). 42% des patients étaient réfractaires au dernier traitement antérieur et 29% avaient une maladie réfractaire primaire. 37% des patients avaient subi une GCS autologue préalable, 39% avaient reçu une radiothérapie et 5% (3% dans le bras traité par le pembrolizumab) avaient été traités préalablement par le BV, mais seuls des patients dont le lymphome de Hodgkin avait présenté une réponse complète ou partielle au BV ont été inclus. Les patients avec un statut PD-L1 positif confirmé (≥1% des cellules expriment le PD-L1 selon les résultats de l'analyse immunohistochimique) ont été inclus dans le bras pembrolizumab. Aucun des patients traités par le pembrolizumab ne présentait une tumeur avec un statut PD-L1 négatif confirmé (<1%).
La durée médiane du suivi des 151 patients sous pembrolizumab était de 24,9 mois (de 1,8 à 42,0 mois). Le nombre de patients avec des événements de PFS était de 81/151 (54%) chez les patients sous pembrolizumab et de 88/153 (58%) chez les patients sous BV.
Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab comparé au BV était de 0,65 (IC à 95%: 0,48; 0,88). La PFS médiane était de 13,2 mois (IC à 95%: 10,9; 19,4) chez les patients sous pembrolizumab et de 8,3 mois (IC à 95%: 5,7; 8,8) chez les patients sous BV. Le taux de PFS à 12 mois était de 53,9% chez les patients sous pembrolizumab contre 35,6% chez les patients sous BV. Le taux de PFS à 24 mois était de 35,4% chez les patients sous pembrolizumab et de 25,4% chez les patients sous BV. L'OS, co-critère principal, n'avait pas été formellement évaluée au moment de l'analyse.
L'ORR était de 66% (IC à 95%: 57,4; 73,1) chez les patients sous pembrolizumab contre 54% (IC à 95%: 46,0; 62,3) chez les patients sous BV. La différence entre les ORR était de 11% (IC à 95%: 0,2; 22,1). Le taux de réponse complète était de 25% chez les patients sous pembrolizumab et de 24% chez les patients sous BV. Le taux de réponse partielle était de 41% chez les patients sous pembrolizumab contre 30% chez les patients sous BV.
La durée médiane de la réponse était de 20,7 mois (de 0,0+ à 33,2+) chez les patients sous pembrolizumab et de 13,8 mois (de 0,0+ à 33,9+) chez les patients sous BV. 20% des patients sous pembrolizumab ont reçu une GCS autologue contre 22% des patients sous BV. 9% des patients traités dans les deux bras ont reçu une GCS allogénique.
Keynote-087 et Keynote-013: études ouvertes menées chez des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique (LHc) récidivant ou réfractaire
L'efficacité du pembrolizumab a été examinée dans deux études ouvertes multicentriques non contrôlées (Keynote-087 et Keynote-013) chez 241 patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique réfractaire ou récidivant, cette dernière forme ayant fait l'objet d'au moins 3 traitements antérieurs. Dans les deux études, l'expression de PD-L1 n'était pas un critère d'inclusion. Les patients présentant une pneumopathie inflammatoire active d'origine non infectieuse, ayant subi une greffe allogénique dans les 5 années précédentes (ou >5 ans, mais avec GVHD), avec une maladie auto-immune active ou dont l'état de santé nécessitait un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles à ces deux études. Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n=210; Keynote-087) ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines (n=31; Keynote-013) jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable ou la progression démontrée de la maladie.
Parmi les patients de l'étude Keynote-087, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 35 ans (9% âgés de 65 ans ou plus); 54% d'hommes; 88% de type caucasien; et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 49% et 51% des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 4 (de 1 à 12). 81% étaient réfractaires à au moins un traitement antérieur et parmi eux, 34% des patients étaient réfractaires à la première ligne de traitement. 61% des patients avaient reçu une greffe autologue de cellules souches (GCS autologue), 38% étaient inéligibles à une greffe, 17% n'avaient pas reçu de traitement antérieur par le brentuximab védotine, et 37% des patients avaient précédemment reçu une radiothérapie.
Parmi les patients de l'étude Keynote-013, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 32 ans (6% âgés de 65 ans ou plus); 58% d'hommes; 94% de type caucasien; et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 45% et 55% des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes de traitement antérieures administrées pour traiter le LHc était de 5 (de 2 à 15). 84% étaient réfractaires à au moins un traitement antérieur et parmi eux, 35% étaient réfractaires à la première ligne de traitement. 74% des patients avaient reçu une GCS autologue, 26% étaient inéligibles à une greffe, et 45% des patients avaient précédemment reçu une radiothérapie.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité dans l'étude Keynote-087 était l'ORR (taux de réponse objective), qui a été évalué en aveugle dans le cadre d'une analyse centralisée indépendante basée sur les critères révisés du groupe de travail international (International Working Group, IWG). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité dans l'étude Keynote-087 étaient le CRR (taux de rémission complète), la durée de la réponse, la PFS et l'OS. La réponse a été évaluée par PET/CT en utilisant les critères révisés relatifs au lymphome, la première évaluation après l'examen initial étant prévue à 12 semaines.
Après une durée médiane de suivi de 62,9 mois (de 1,0 à 68,7), 71% (IC à 95%: 64,8; 77,4) des 210 patients de l'étude Keynote-087 présentaient une réponse objective et, parmi eux, 28% des patients (IC à 95%: 21,7; 34,2) présentaient une rémission complète et 44% (IC à 95%: 37,0; 50,8) une rémission partielle. La durée médiane de la réponse était de 16,6 mois (IC à 95%: 11,8; 27,1; de 0,0+ à 62,1). Le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 2,8 mois (de 2,1 à 16,5).
Le taux de PFS était de 54% à 12 mois, de 35% à 24 mois et de 14% à 60 mois. Le taux d'OS était de 96% à 12 mois, de 91% à 24 mois et de 71% à 60 mois.
Dans l'étude Keynote-013, 58% (IC à 95%: 39,1; 75,5) des 31 patients ont présenté une réponse objective et, parmi eux, 19% des patients (IC à 95%: 7,5; 37,5) une rémission complète et 39% (IC à 95%: 21,8; 57,8) une rémission partielle. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte (IC à 95%: 3,7; non atteint; de 0,0+ à 45,6+). Le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 2,8 mois (de 2,4 à 8,6) avec une période médiane de suivi de 52,8 mois (de 7,0 à 57,6).
La PFS médiane était de 11,4 mois (IC à 95%: 4,9; 27,8). Le taux de PFS était de 48% à 12 mois, de 30% à 24 mois et de 15% à 36 mois. L'OS médiane n'a pas été atteinte. Le taux d'OS était de 87% à 12 mois, de 87% à 24 mois et de 81% à 36 mois.
Lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B
Keynote-170: étude ouverte chez des patients atteints d'un LMPGB réfractaire ou récidivant
L'efficacité de Keytruda a été examinée dans le cadre de Keynote-170, une étude multicentrique, ouverte, à bras unique, menée chez 53 patients atteints d'un LMPGB réfractaire ou récidivant. Les patients inclus dans l'étude avaient reçu un traitement antérieur par le rituximab et n'étaient pas éligibles à une greffe autologue de cellules souches (GCS autologue) ou avaient subi une récidive après une telle greffe. Les patients présentant une pneumopathie inflammatoire active d'origine non infectieuse, ayant subi une GCSH allogénique dans les 5 années précédentes (ou >5 ans, mais avec des symptômes de GVHD), avec une maladie auto-immune active, dont l'état de santé nécessitait un traitement immunosuppresseur ou atteints d'une infection active nécessitant un traitement systémique ont été exclus de l'étude. Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou la progression démontrée de la maladie, ou pendant une durée maximale de 24 mois chez les patients sans progression de la maladie. La maladie a été évaluée toutes les 12 semaines. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité (ORR, CRR, PFS et durée de la réponse) ont été évalués dans le cadre d'une BICR selon les critères révisés de l'IWG 2007.
Parmi les 53 patients, les caractéristiques d'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 33 ans (de 20 à 61 ans), 0% âgé de 65 ans ou plus; 43% d'hommes; 92% de type caucasien; et le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 43% et 57% des patients, respectivement. Le nombre médian de lignes antérieures de traitement pour le LMPGB était de 3 (de 2 à 8). 77% étaient réfractaires au dernier traitement antérieur, 40% présentaient une maladie réfractaire primaire et 89% présentaient un lymphome qui s'était montré réfractaire à toutes les chimiothérapies antérieures. 26% des patients avaient subi préalablement une GCSH autologue, 74% n'avaient pas subi de greffe et 32% avaient reçu une radiothérapie.
Dans l'étude Keynote-170, 45% des 53 patients (IC à 95%: 31,6; 59,6) ont atteint une réponse objective, qui constituait l'un des critères principaux d'évaluation de l'efficacité, et parmi eux, 19% des patients (IC à 95%: 9,4; 32,0) ont présenté une rémission complète et 26% (IC à 95%: 15,3; 40,3) une rémission partielle. La durée médiane de la réponse, qui était l'un des critères secondaires d'évaluation de l'efficacité, n'a pas été atteinte (de 1,1+ à 35,7+ mois). Le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 2,9 mois (de 2,1 à 16,4) avec une période médiane de suivi de 22,3 mois (de 0,1 à 39,1).
D'autres critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient: le taux de PFS, qui était de 47% à 6 mois et de 38% à 12 mois; le taux d'OS, qui était de 70% à 6 mois et de 58% à 12 mois.
Carcinome urothélial
Keynote-A39: étude contrôlée sur l'association thérapeutique avec l'enfortumab védotine (EV) chez les patients atteints de carcinome urothélial
L'efficacité du pembrolizumab en association avec l'enfortumab védotine (EV) a été évaluée dans le cadre de Keynote-A39, une étude ouverte, multicentrique, randomisée et contrôlée contre traitement actif, ayant inclus 886 patients éligibles à un traitement par sels de platine qui n'avaient pas été précédemment traités pour leur carcinome urothélial non résécable ou métastatique. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune, ceux dont l'état de santé nécessitait un traitement immunosuppresseur, les patients présentant des métastases actives du SNC, une neuropathie sensitive ou motrice persistante de grade ≥2 ou un diabète non contrôlé, défini comme un taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) ≥8% ou un HbA1c ≥7% accompagné de symptômes liés au diabète. Les patients étaient considérés comme inéligibles au cisplatine s'ils présentaient au moins un des critères suivants: taux de filtration glomérulaire compris entre 30 et 59 ml/min, statut de performance ECOG ≥2, perte auditive de grade ≥2 ou insuffisance cardiaque de classe NYHA III. La randomisation s'est faite de manière stratifiée en fonction de l'éligibilité ou non au cisplatine, de l'expression de PD-L1 [élevée (CPS ≥10) ou faible (CPS <10)] et de la présence ou de l'absence de métastases hépatiques. Les patients ont été randomisés (selon un rapport de 1:1) dans l'un des bras de traitement suivants; tous les médicaments à l'étude ont été administrés par perfusion intraveineuse:
·Pembrolizumab 200 mg pendant 30 minutes au jour 1 et enfortumab védotine (EV) 1,25 mg/kg aux jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours (n=442).
·Gemcitabine 1000 mg/m² aux jours 1 et 8 et, selon le choix du médecin-investigateur, cisplatine 70 mg/m² ou carboplatine (ASC 4,5 ou 5 mg/ml/min selon les directives locales) au jour 1 de chaque cycle de 21 jours (n=444).
Le traitement associant le pembrolizumab à l'EV a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie définie selon les critères RESIST v1.1, une toxicité intolérable ou pendant 35 cycles de pembrolizumab (jusqu'à environ 2 ans) au maximum. Le cisplatine, le carboplatine et/ou la gemcitabine ont été administrés pendant 6 cycles au maximum. L'évaluation du statut tumoral a été réalisée toutes les 9 semaines pendant 18 mois, puis toutes les 12 semaines.
Parmi les 886 patients atteints d'un carcinome urothélial, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 69 ans, 77% étaient des hommes, 67% étaient de type caucasien. 95% avaient une maladie classifiée M1 et 5% M0. 73% des patients présentaient une tumeur primitive au niveau du tractus inférieur et 27% au niveau du tractus supérieur. 54% étaient éligibles au cisplatine, 58% avaient une expression élevée de PD-L1 et 72% présentaient des métastases viscérales, dont 22% des métastases hépatiques. 20% avaient une fonction rénale normale et respectivement 37%, 41% et 2% souffraient d'une insuffisance rénale légère, moyenne ou sévère. 97% avaient un statut de performance ECOG compris entre 0 et 1 et 3% un score ECOG de 2. 85% des patients avaient une histologie de carcinome à cellules transitionnelles (transitional cell carcinoma, TCC); 2% un TTC associé à une autre histologie et 6% un TTC associé à une différenciation de l'épithélium pavimenteux.
32% des patients traités par le pembrolizumab en association avec l'EV ont reçu par la suite d'autres traitements anticancéreux, contre 70% dans le bras gemcitabine plus chimiothérapie à base de sels de platine. 32% des patients du bras gemcitabine plus chimiothérapie à base de sels de platine ont reçu une immunothérapie de maintenance, 26% ont reçu une immunothérapie comme premier traitement subséquent suite à la progression de leur maladie et 13% ont reçu de l'enfortumab védotine comme deuxième traitement subséquent ou plus.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée dans le cadre d'une BICR basée sur les critères RECIST v1.1, et l'OS. Parmi les critères secondaires figuraient l'ORR et le DoR évalués dans le cadre d'une BICR basée sur les critères RECIST v1.1 et le délai jusqu'à la progression de la douleur (time to pain progression, TTPP).
L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS, de la PFS et de l'ORR chez les patients sous pembrolizumab en association avec l'EV par rapport aux patients sous gemcitabine plus chimiothérapie à base de sels de platine.
La durée médiane du suivi pour les 442 patients traités par le pembrolizumab associé à l'EV était de 17,3 mois (de 0,3 à 37,2 mois).
L'OS médiane était de 31,5 mois (IC à 95%: 25,4; non atteinte) dans le bras sous pembrolizumab associé à l'EV contre 16,1 mois (IC à 95%: 13,9; 18,3) dans le bras sous gemcitabine plus chimiothérapie à base de sels de platine. Le hazard ratio de l'OS chez les patients sous pembrolizumab associé à l'EV par rapport aux patients sous gemcitabine plus chimiothérapie à base de sels de platine était de 0,47 (IC à 95%: 0,38; 0,58; p<0,0001 selon le test du log-rank stratifié).
La PFS médiane était de 12,5 mois (IC à 95%: 10,4; 16,6) dans le bras sous pembrolizumab plus EV, contre 6,3 mois (IC à 95%: 6,2; 6,5) dans le bras sous gemcitabine plus chimiothérapie à base de sels de platine. Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab plus EV par rapport aux patients sous gemcitabine plus chimiothérapie à base de sels de platine) était de 0,45 (IC à 95%: 0,38; 0,54; p<0,0001 selon le test du log-rank stratifié).
L'ORR chez les patients sous pembrolizumab associé à l'EV était de 68% (IC à 95%: 63,1; 72,1) contre 44% (IC à 95%: 39,7; 49,2) chez les patients sous gemcitabine plus chimiothérapie à base de sels de platine (p<0,0001 selon le test stratifié de Cochran-Mantel-Haenszel).
Keynote-045: étude contrôlée chez des patients atteints d'un carcinome urothélial ayant reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine
L'efficacité du pembrolizumab a été examinée dans Keynote-045, une étude multicentrique, randomisée (1:1), contrôlée contre traitement actif qui a été menée chez des patients atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique qui a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. L'étude excluait les patients atteints d'une maladie auto-immune et les patients dont l'état de santé nécessitait un traitement immunosuppresseur.
Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n=270), soit, selon le choix du médecin-investigateur, l'une des chimiothérapies suivantes, toutes administrées par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n=272; paclitaxel 175 mg/m2 [n=84], docétaxel 75 mg/m2 [n=84] ou vinflunine 320 mg/m2 [n=87]). Les patients ont reçu du pembrolizumab jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable ou la progression de la maladie. Les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie pouvaient poursuivre le traitement jusqu'à la confirmation de la progression. Les patients sans progression de la maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. Le traitement par le pembrolizumab pouvait être repris en cas de progression ultérieure de la maladie et poursuivi jusqu'à une année supplémentaire. Le statut tumoral était évalué à 9 semaines après la randomisation, puis toutes les 6 semaines durant la première année et par la suite toutes les 12 semaines. Les co-critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS évaluées dans le cadre d'une BICR basée sur les critères RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité comprenaient l'ORR, évalué dans le cadre d'une BICR basée sur les critères RECIST 1.1, et la durée de la réponse.
Concernant les 542 patients randomisés, les caractéristiques de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 66 ans (de 26 à 88 ans), 58% âgés de 65 ans ou plus; 74% d'hommes; 72% de type caucasien et 23% d'origine asiatique. 57% des patients avaient un statut de performance ECOG de 1 ou plus, et 96% présentaient un statut M1 et 4% un statut M0. 87% des patients avaient des métastases viscérales et, parmi eux, 34% étaient atteints de métastases hépatiques. Chez 86% des patients, la tumeur primitive se situait dans les voies urinaires inférieures et chez 14% dans les voies urinaires supérieures. Chez 15% des patients, la maladie avait progressé après une chimiothérapie antérieure à base de platine, néoadjuvante ou adjuvante, qui constituait le traitement reçu en dernier lieu. 21% des patients avaient bénéficié précédemment de deux protocoles de traitement systémique ou plus en situation métastatique. 76% des patients avaient reçu auparavant du cisplatine, 23% du carboplatine et 1% d'autres protocoles à base de platine.
Au moment de l'analyse intermédiaire prédéfinie, la durée médiane du suivi pour les 270 patients sous traitement par le pembrolizumab était de 10,3 mois.
Le hazard ratio de l'OS chez les patients traités par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,73 (IC à 95%: 0,59; 0,91; p=0,002, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d'efficacité de p=0,0123 après contrôle du risque alpha lié à la multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire). L'OS médiane était de 10,3 mois (IC à 95%: 8,0; 11,8) dans le groupe sous pembrolizumab contre 7,4 mois (IC à 95%: 6,1; 8,3) dans le groupe sous chimiothérapie. Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab par rapport à la chimiothérapie était de 0,98 (IC à 95%: 0,81; 1,19). La PFS médiane était de 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,2) dans le groupe sous pembrolizumab contre 3,3 mois (IC à 95%: 2,3; 3,5) dans le groupe sous chimiothérapie. Le taux de PFS à 12 mois était de 16,8% dans le groupe sous pembrolizumab contre 6,2% dans le groupe sous chimiothérapie.
Le taux de réponse objective chez les patients sous pembrolizumab était de 21,1% (IC à 95%: 16,4; 26,5; p=0,001, testé unilatéralement en prenant en compte le seuil d'efficacité de p=0,0170 après contrôle du risque alpha lié à la multiplicité au moment de la deuxième analyse intermédiaire) versus 11,4% (IC à 95%: 7,9; 15,8) chez les patients sous chimiothérapie.
L'analyse finale a été effectuée après un suivi d'une durée minimale de 27 mois pour les 270 patients sous traitement par le pembrolizumab. L'OS médiane était de 10,1 mois (IC à 95%: 8,0; 12,3) sous pembrolizumab et de 7,3 mois (IC à 95%: 6,1; 8,1) sous chimiothérapie. Le hazard ratio de l'OS était de 0,70 (IC à 95%: 0,57; 0,85; P<0,001). Le taux d'OS à 12 mois était de 44% dans le groupe sous pembrolizumab contre 30% dans le groupe sous chimiothérapie. La PFS médiane était de 2,1 mois (IC à 95%: 2,0; 2,2) dans le groupe sous pembrolizumab contre 3,3 mois (IC à 95%: 2,4; 3,6) dans le groupe sous chimiothérapie.
Au moment de l'analyse finale, la durée médiane de la réponse n'avait pas été atteinte chez les 57 patients répondeurs sous pembrolizumab (de 1,6+ à 30,0+ mois), alors qu'elle atteignait 4,4 mois (de 1,4+ à 29,9+ mois) chez les 30 patients répondeurs sous chimiothérapie. Parmi les patients sous pembrolizumab, 84% ont présenté une réponse d'une durée de 6 mois ou plus, et 68% une réponse d'une durée de 12 mois ou plus (sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier). En comparaison, parmi les patients sous chimiothérapie, 47% ont présenté une réponse d'une durée de 6 mois ou plus et 35% une réponse d'une durée de 12 mois ou plus (sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier).
Utilisation de Keytruda en cas de carcinome urothélial chez des patients avec des facteurs pronostiques défavorables qui ont reçu précédemment une chimiothérapie à base de platine
Les médecins doivent prendre en compte l'effet retardé du traitement par le pembrolizumab avant d'instaurer un traitement par le pembrolizumab chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive. Dans l'étude Keynote-045, un plus grand nombre de décès a été observé dans les 2,1 premiers mois chez les patients atteints d'un carcinome urothélial sous traitement par Keytruda en comparaison à un traitement par chimiothérapie. Les facteurs associés aux décès précoces étaient une maladie progressant rapidement sous ou après une chimiothérapie antérieure (c'est-à-dire progression <3 mois après la fin du traitement) et la présence des métastases hépatiques.
Carcinome gastrique/carcinome de la jonction œsogastrique
Keynote-811: Traitement de première ligne de l'adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique localement avancé, non résécable ou métastatique, HER2-positif
L'efficacité du pembrolizumab en association avec le trastuzumab plus une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine a été étudiée dans le cadre de Keynote-811, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo dans laquelle ont été inclus, indépendamment du niveau d'expression de PD-L1, 698 patients atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique avancé HER2-positif qui n'avaient reçu auparavant aucun traitement systémique pour la maladie métastatique. Ont été exclus de l'étude les patients qui souffraient d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les deux ans précédant le traitement, ou qui se trouvaient dans une situation médicale exigeant une immunosuppression; ou les patients qui avaient reçu au préalable un traitement avec des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire, qui présentaient des métastases du SNC et/ou une méningite carcinomateuse, ou encore les patients qui souffraient d'une maladie cardiaque active ou sévère.
La randomisation s'est faite de manière stratifiée en fonction de l'expression de PD-L1 (CPS ≥1 ou <1), du régime de chimiothérapie (5-FU plus cisplatine [FP] ou capécitabine plus oxaliplatine [CAPOX]) et de la région géographique (Europe/Israël/Amérique du Nord/Australie, Asie ou «Reste du monde»). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit le pembrolizumab 200 mg soit le placebo, en association avec le traitement standard. Le traitement standard consistait en du trastuzumab 8 mg/kg lors de la première perfusion et 6 mg/kg lors des cycles suivants, suivi d'une chimiothérapie d'association comprenant, selon le choix du médecin de l'étude, le cisplatine 80 mg/m2 au jour 1 sur une période allant jusqu'à 6 cycles, et le 5-FU 800 mg/m2/jour pendant 5 jours (FP) ou l'oxaliplatine 130 mg/m2 au jour 1 sur une période allant jusqu'à 6 à 8 cycles et la capécitabine 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours (CAPOX). Le pembrolizumab était administré avant le trastuzumab et la chimiothérapie au jour 1 de chaque cycle. Tous les médicaments à l'étude, à l'exception de la capécitabine orale, ont été administrés par perfusion intraveineuse sur un cycle de 3 semaines.
Les traitements avec le pembrolizumab, le trastuzumab et la chimiothérapie ou le placebo, le trastuzumab et la chimiothérapie se sont poursuivis jusqu'à une progression de la maladie telle que définie dans RECIST v1.1, vérifiée par BICR, la survenue d'une toxicité intolérable ou jusqu'à la fin d'une période de 24 mois. En fonction de l'appréciation du médecin investigateur, les patients avaient la possibilité de continuer à recevoir le trastuzumab et la capécitabine pour une période d'une année supplémentaire au maximum ou le 5-FU pendant 24 mois. Le traitement a été permis au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST, si le patient était cliniquement stable et en tirait un bénéfice clinique selon l'évaluation de l'investigateur. Le statut tumoral a été évalué toutes les 6 semaines.
Sur les 698 patients randomisés dans Keynote-811, 594 (85%) avaient des tumeurs qui exprimaient la PD-L1 avec un CPS ≥1. Le statut PD-L1 était déterminé à l'aide du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les caractéristiques de ces 594 patients à l'inclusion étaient: âge médian de 63 ans (de 19 à 85 ans), 43% étaient âgés de 65 ans ou plus; 80% étaient des hommes; 63% étaient caucasiens, 33% asiatiques et 0,7% afro-américains; 42% avaient un statut de performance ECOG de 0 et 58% un statut de performance ECOG de 1. 98% des patients avaient une maladie métastatique (stade IV) et 2% une maladie localement avancée et non résécable. 67% (n=398) avaient un carcinome gastrique et 33% (n=196) un adénocarcinome de la JOG. 95% (n=562) avaient des tumeurs non-MSI-H, 1% (n=8) avaient des tumeurs MSI-H et, chez 4% (n=24), le statut était inconnu. 85% des patients recevaient CAPOX.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée par BICR selon RECIST 1.1, et l'OS. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité comprenaient l'ORR et le DoR, évalués par BICR selon RECIST 1.1.
Dans l’analyse finale, l’étude atteignait le critère principal d’évaluation OS et, dans les analyses intermédiaires prédéfinies, les critères d’évaluation PFS et ORR.
Pour le sous-groupe prédéfini de patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥1, le nombre de patients avec des événements d’OS pour le pembrolizumab en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie était de 226/298 (76%) par rapport à 244/296 (82%) pour le placebo en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie. La médiane de l’OS pour le pembrolizumab en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie était de 20,1 mois (IC à 95%: 17,9; 22,9), par rapport à 15,7 mois (IC à 95%: 13,5; 18,5) pour le placebo en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie, avec un HR de 0,79 (IC à 95%: 0,66; 0,95). Les taux d’OS au bout de 12 et 24 mois s’élevaient à 69,5% et 42,6% chez les patients qui étaient traités avec le pembrolizumab en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie, par rapport à 60,8% et 35,4% chez les patients qui étaient traités avec le placebo en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie. Dans le sous-groupe des patients atteints d’adénocarcinome gastrique ou de la JOG, le HR de l’OS était de 0,73 (IC à 95%: 0,59; 0,92) ou de 0,95 (IC à 95%: 0,7; 1,3), respectivement.
Pour le sous-groupe prédéfini des patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥1, le nombre de patients avec des événements de PFS dans le bras sous pembrolizumab associé au trastuzumab et à une chimiothérapie était de 221/298 (74%) contre 226/296 (76%) pour le placebo associé au trastuzumab et à une chimiothérapie. La PFS médiane pour le pembrolizumab associé au trastuzumab et à une chimiothérapie était de 10,9 mois (IC à 95%: 8,5; 12,5) par rapport à 7,3 mois (IC à 95%: 6,8; 8,4) pour le placebo associé au trastuzumab et à une chimiothérapie, avec un HR de 0,72 (IC à 95%: 0,60; 0,87). Les taux de PFS après 12 et 24 mois étaient de 46% et de 24,3% chez les patients ayant reçu un traitement par pembrolizumab associé au trastuzumab et à une chimiothérapie, contre 33,1% et 13,9% chez les patients traités par placebo associé au trastuzumab et à une chimiothérapie.
Pour le sous-groupe prédéfini des patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥1, le taux de réponse objective était de 73,2% (IC à 95%: 67,7; 78,1) chez les patients qui étaient traités avec le pembrolizumab en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie, par rapport à 58,4% (IC à 95%: 52,6; 64,1) chez les patients qui étaient traités avec le placebo en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie. La durée médiane de la réponse était de 11,3 mois pour le pembrolizumab en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie, par rapport à 9,6 mois pour le placebo en association avec le trastuzumab et la chimiothérapie.
Keynote-859: étude contrôlée d'un traitement en association chez des patients naïfs de traitement atteints d'un carcinome gastrique HER2-négatif
L'efficacité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de sels de platine a été étudiée dans Keynote-859, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo qui incluait 1579 patients atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) avancé HER-2 négatif, quel que soit le statut d'expression de PD-L1, qui n'avaient pas reçu préalablement de traitement systémique pour la maladie métastatique. Les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédents le traitement, un état clinique qui nécessitait un traitement immunosuppresseur ou les patients ayant reçu un traitement antérieur par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ou les patients atteints de métastases du SNC actives et/ou d'une méningite carcinomateuse, d'un carcinome épidermoïde ou d'un carcinome gastrique non différencié, étaient inéligibles. La randomisation a été stratifiée selon l'expression de PD-L1 (CPS ≥1 ou <1), la chimiothérapie (5-FU avec cisplatine [FP] ou capécitabine avec oxaliplatine [CAPOX]) et la région géographique (Europe/Israël/Amérique du Nord/Australie, Asie ou «reste du monde»). Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 200 mg de pembrolizumab, soit le placebo en association à une chimiothérapie composée, au choix de l'investigateur, soit de cisplatine 80 mg/m2 le jour 1 et de 5-FU 800 mg/m2/jour les jours 1 à 5 (FP), soit de l'oxaliplatine 130 mg/m2 le jour 1 et de la capécitabine 1000 mg/m2 deux fois par jour les jours 1 à 14 (CAPOX) de chaque cycle pendant jusqu'à 35 cycles. Tous les médicaments à l'étude, à l'exception de la capécitabine orale, ont été administrés en perfusion intraveineuse durant chaque cycle de 3 semaines.
Le traitement par pembrolizumab et chimiothérapie ou placebo et chimiothérapie a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie vérifiée dans le cadre d'une BICR selon les critères RECIST v1.1, toxicité inacceptable ou un maximum de 24 mois. Les chimiothérapies à base de platine ont pu être administrées pendant 6 cycles ou plus, conformément aux lignes directrices locales. Le traitement était aussi autorisé après la progression de la maladie selon les critères RECIST, lorsque le patient présentait un état clinique stable et un bénéfice clinique selon l'avis de l'investigateur. Le statut tumoral était évalué toutes les 6 semaines. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'OS. Les critères secondaires d'évaluation additionnels de l'efficacité incluaient la PFS, l'ORR et la DOR tels qu'évalués dans le cadre d'une BICR selon les critères RECIST v1.1.
Parmi les 1579 patients qui participaient à l'étude Keynote-859, 1235 (78%) présentaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥1 selon le kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les caractéristiques à l'inclusion des 1235 patients dont les tumeurs exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥1 comprenaient: âge médian de 62 ans (intervalle: de 24 à 86), 40% âgés de 65 ans ou plus; 70% d'hommes; 55% de type caucasien, 33% de type asiatique; un statut de performance ECOG de 0 (37%) ou de 1 (63%). 96% des patients présentaient une maladie métastatique (stade IV) et 4% une maladie localement avancée, non résécable. 5% (n=66) présentaient des tumeurs qui étaient MSI-H. 86% des patients ont reçu CAPOX.
Chez les patients présentant une expression de PD-L1 (CPS ≥1) et recevant après randomisation le pembrolizumab en association avec une chimiothérapie, une amélioration statistiquement significative de l'OS, de la PFS et de l'ORR a été démontrée par rapport au placebo en association avec la chimiothérapie. La durée médiane de suivi était de 11,9 mois (intervalle: de 0,1 à 45,9 mois). Le nombre d'événements d'OS sous pembrolizumab en association avec la chimiothérapie était de 464/618 (75%) contre 526/617 (85%) pour la chimiothérapie. L'OS médiane pour le pembrolizumab en association avec la chimiothérapie était de 13 mois (IC à 95%: 11,6; 14,2) contre 11,4 mois (IC à 95%: 10,5; 12,0) pour le placebo en association avec la chimiothérapie, HR 0,74 (IC à 95%: 0,65; 0,84; p<0,0001, test du log-rank stratifié). Les taux d'OS à 12 et 24 mois sous pembrolizumab associé à la chimiothérapie étaient respectivement de 52% et 46%, et de 30% et 18% sous placebo avec chimiothérapie. Le nombre de patients présentant des événements de PFS sous pembrolizumab associé à la chimiothérapie versus chimiothérapie était respectivement de 443/618 (72%) et 483/617 (78%). La PFS médiane pour le pembrolizumab en association avec la chimiothérapie était de 6,9 mois (IC à 95%: 6,0; 7,2) contre 5,6 mois (IC à 95%: 5,4; 5,7) pour le placebo en association avec la chimiothérapie; HR 0,72 (IC à 95%: 0,63; 0,82; p<0,0001, test du log-rank stratifié). Les taux de PFS à 12 et 24 mois sous pembrolizumab en association avec une chimiothérapie étaient respectivement de 29% et 18%, et de 20% et 8% sous placebo avec chimiothérapie.
L'ORR était de 52% (IC à 95%: 48,1; 56,1) sous pembrolizumab en association avec une chimiothérapie contre 43% (IC à 95%: 38,7; 46,6) sous chimiothérapie. Le pourcentage de patients présentant une réponse durable, sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier, à 12 et 24 mois sous pembrolizumab en association avec une chimiothérapie était de 41% et 26% respectivement, et de 30% et 11% sous placebo avec chimiothérapie.
Tumeurs présentant une forte instabilité microsatellitaire
Keynote-164: étude ouverte menée chez des patients atteints d'un cancer colorectal (CC) MSI-H ou dMMR qui ont reçu précédemment un traitement par une fluoropyrimidine en association à l'irinotécan ou l'oxaliplatine
L'efficacité de Keytruda a été évaluée chez des patients atteints de CC avec MSI-H ou dMMR dans une étude multi-cohorte de phase II, multicentrique, non randomisée et ouverte (Keynote-164). Le statut tumoral MSI ou MMR a été déterminé par réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ou par immunohistochimie (IHC). L'efficacité a été évaluée chez 124 patients atteints d'un CC MSI-H ou dMMR avancé ayant progressé après un traitement par au moins deux lignes de traitement standard systémique comprenant une fluoropyrimidine, de l'oxaliplatine et de l'irinotécan (cohorte A [n=61] ]) ou après un traitement par au moins une ligne de traitement standard systémique (fluroropyrimidine + oxaliplatine ou fluoropyrimidine + irinotécan ± anticorps monoclonal anti-VEGF/EGFR) (cohorte B [n=63]). Les patients atteints d'une maladie auto-immune ou dont l'état de santé nécessitait une immunosuppression étaient inéligibles à cette étude.
Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou la progression de la maladie. Les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie pouvaient poursuivre le traitement jusqu'à la confirmation de la progression de la maladie. Les patients sans progression de la maladie ont été traités jusqu'à 24 mois. Le traitement par le pembrolizumab pouvait être réinstauré en cas de progression ultérieure de la maladie et poursuivi jusqu'à une année supplémentaire. Le statut tumoral a été évalué toutes les 9 semaines.
Chez les patients de la cohorte A, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 53 ans (28% âgés de 65 ans ou plus); 59% d'hommes; 69% de type caucasien, 31% d'origine asiatique; statut de performance ECOG de 0 (48%) ou 1 (53%). Tous les patients avaient un CC métastatique prétraité. 98% des patients avaient des tumeurs MSI-H ou dMMR. 90% des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs ou plus.
Chez les patients de la cohorte B, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 59 ans (38% âgés de 65 ans ou plus); 52% d'hommes; 67% de type caucasien, 22% d'origine asiatique; statut de performance ECOG de 0 (35%) ou 1 (65%). 94% des patients présentaient une maladie de stade M1 et 6% de stade M0. Tous les patients avaient reçu au moins un traitement antérieur et 62% des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs ou plus.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR, évalué dans le cadre d'une BICR basée sur les critères RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité comprenaient la durée de la réponse, la PFS et l'OS. Dans l'analyse finale (cut-off des données – 19 février 2021), le suivi médian était de 31,4 mois (de 0,2 à 65,2) pour la cohorte A et de 52,7 mois (de 0,1 à 56,6 mois) pour la cohorte B.
Sur les 61 patients atteints de tumeurs MSI-H dans la cohorte A, 33% (IC à 95%: 21,3; 46,0) ont présenté une réponse objective et, parmi eux, 5% (IC à 95%: 1,0; 13,7) une réponse complète et 28% (IC à 95%: 17,1; 40,8) une réponse partielle. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte (plage en mois: 6,2 à 58,5+). Le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 4,7 mois (de 1,8 à 24,9). Parmi les patients répondeurs au traitement, 95 % ont eu une durée de réponse ≥12 mois et 90% une durée de réponse ≥24 mois. La PFS médiane était de 2,3 mois (IC à 95%: 2,1; 8,1). Le taux de PFS était de 34% à 12 mois et de 31% à 24 mois. L'OS médiane était de 31,4 mois (IC à 95%: 21,4; 58,0). Le taux d'OS était de 72% à 12 mois et de 55% à 24 mois.
Sur les 63 patients atteints de tumeurs MSI-H dans la cohorte B, 35% (IC à 95%: 23,3; 48,0) ont présenté une réponse objective et, parmi eux, 14% (IC à 95%: 6,7; 25,4) une réponse complète et 21% (IC à 95%: 11,5; 32,7) une réponse partielle. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte (plage en mois: 4,4 à 52,4+). Parmi les patients répondeurs au traitement, 96% ont eu une durée de réponse ≥36 mois. Le délai médian jusqu'à l'obtention d'une réponse était de 4,0 mois (de 1,8 à 31,3). La PFS médiane était de 4,1 mois (IC à 95%: 2,1; 18,9). Le taux de PFS était de 41% à 12 mois et de 37% à 24 mois. L'OS médiane était de 47,0 mois (IC à 95%: 19,2, non atteinte). Le taux d'OS était de 76% à 12 mois et de 63% à 24 mois.
Keynote-158: étude ouverte menée chez des patients atteints de tumeurs solides MSI-H ou dMMR non colorectales qui ont progressé après le traitement standard
L'efficacité de Keytruda a été évaluée dans une étude de phase II multicentrique, non randomisée et ouverte (Keynote-158) menée chez 373 patients atteints de tumeurs solides MSI-H ou dMMR non-CC, dont 194 patients atteints d'un cancer de l'endomètre (n=94), de l'estomac (n=51), des voies biliaires (n=22) ou de l'intestin grêle (n=27). Indépendamment de l'histologie, le statut tumoral MSI ou MMR a été déterminé par réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ou par immunohistochimie (IHC).
Les patients ont reçu 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou la progression de la maladie. Les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie pouvaient poursuivre le traitement jusqu'à la confirmation de la progression de la maladie. Les patients sans progression de la maladie ont été traités jusqu'à 24 mois. Le traitement par le pembrolizumab pouvait être repris en cas de progression ultérieure de la maladie et poursuivi jusqu'à une année supplémentaire. Le statut tumoral a été évalué toutes les 9 semaines pendant la première année, puis toutes les 12 semaines.
Chez les 94 patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 64 ans (47% âgées de 65 ans ou plus); 84% de type caucasien, 7% d'origine asiatique et 3% de patientes Noires; statut de performance ECOG de 0 (45%) ou 1 (55%). 96% des patientes présentaient une maladie de stade M1 et 4% de stade M0. 48% des patientes avaient reçu 2 traitements antérieurs ou plus.
Chez les 51 patients atteints d'un cancer de l'estomac, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 67 ans (57% âgés de 65 ans ou plus); 65% d'hommes; 63% de type caucasien, 27% d'origine asiatique; statut de performance ECOG de 0 (45%) ou 1 (55%). Tous les patients présentaient une maladie de stade M1. 45% des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs ou plus.
Chez les 22 patients atteints d'un cancer des voies biliaires, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 61 ans (41% âgés de 65 ans ou plus); 73% d'hommes; 91% de type caucasien, 9% d'origine asiatique; statut de performance ECOG de 0 (45%) ou 1 (55%). 82% des patients présentaient une maladie de stade M1 et 18% de stade M0. 41% des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs ou plus.
Chez les 27 patients atteints d'un cancer de l'intestin grêle, les caractéristiques à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 58 ans (33% âgés de 65 ans ou plus); 63% d'hommes; 81% de type caucasien, 11% d'origine asiatique; statut de performance ECOG de 0 (56%) ou 1 (44%). 96% des patients présentaient une maladie de stade M1 et 4% de stade M0. 37% des patients avaient reçu 2 traitements antérieurs ou plus.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'ORR, évalué dans le cadre d'une BICR basée sur les critères RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité comprenaient la durée de la réponse, la PFS et l'OS. La durée médiane du suivi était respectivement de 24,2 mois (de 0,5 à 71,4), 16,6 mois (de 1,1 à 69,8), 19,4 mois (de 1,1 à 63,8) et 32,0 mois (de 4,2 à 70,6) pour les cancers de l'endomètre, de l'estomac, des voies biliaires et de l'intestin grêle. Les résultats relatifs à l'efficacité sont résumés dans le Tableau 3.
Tableau 3: Résultats relatifs à l'efficacité pour les patients atteints d'un cancer MSI-H de l'endomètre, de l'estomac, de l'intestin grêle ou des voies biliaires (Keynote-158)

(cut-off des données – 12 janvier 2022)
* évalué(e) dans le cadre d'une BICR basée sur les critères RECIST 1.1
† sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier
Cancer colorectal
Keynote-177: étude contrôlée chez des patients atteints d'un CC MSI-H ou dMMR non résécable ou métastatique et non traité préalablement
L'efficacité du pembrolizumab a été évaluée dans Keynote-177, une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée par traitement actif, menée chez 307 patients atteints d'un CC MSI-H ou dMMR non résécable ou métastatique et non traité préalablement. Le statut tumoral MSI ou MMR a été déterminé localement par réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ou par immunohistochimie (IHC). Les patients présentant une maladie auto-immune et ceux dont l'état de santé nécessitait un traitement immunosuppresseur étaient exclus de l'étude.
Les patients ont été randomisés (1:1) et ont reçu soit 200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, soit, selon le choix du médecin investigateur, l'un des schémas de chimiothérapie suivants administrés par voie intraveineuse toutes les 2 semaines:
·mFOLFOX6 (oxaliplatine, leucovorine et 5-FU) ou mFOLFOX6 en association avec le bévacizumab ou le cétuximab: 85 mg/m2 d'oxaliplatine, 400 mg/m2 de leucovorine (ou 200 mg/m2 de lévoleucovorine) et 400 mg/m2 de 5-FU en bolus le jour 1, puis 2400 mg/m2 de 5-FU pendant 46-48 heures. 5 mg/kg de bévacizumab le jour 1 ou 400 mg/m2 de cétuximab lors de la première perfusion, puis 250 mg/m2 par semaine.
·FOLFIRI (irinotécan, leucovorine et 5-FU) ou FOLFIRI en association avec le bévacizumab ou le cétuximab: 180 mg/m2 d'irinotécan, 400 mg/m2 de leucovorine (ou 200 mg/m2 de lévoleucovorine), et 400 mg/m2 de 5-FU en bolus le jour 1, puis 2400 mg/m2 de 5-FU pendant 46-48 heures. 5 mg/kg de bévacizumab le jour 1 ou 400 mg/m2 de cétuximab lors de la première perfusion, puis 250 mg/m2 par semaine.
Le traitement par le pembrolizumab ou la chimiothérapie a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie selon l'évaluation de l'investigateur sur la base des critères RECIST 1.1 ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable. Les patients sous pembrolizumab sans progression de la maladie pouvaient être traités jusqu'à 24 mois. Le statut tumoral a été évalué toutes les 9 semaines. Les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie pouvaient recevoir du pembrolizumab au moment de la progression de la maladie. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS (évaluée dans le cadre d'une BICR basée sur les critères RECIST 1.1) et l'OS. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de la réponse.
Au total, 307 patients ont été inclus et randomisés pour recevoir soit le pembrolizumab (n=153), soit la chimiothérapie (n=154). Les caractéristiques à l'inclusion de ces 307 patients étaient les suivantes: âge médian de 63 ans (de 24 à 93 ans), 47% avaient 65 ans ou plus; 50% étaient des hommes; 75% de type caucasien et 16% d'origine asiatique. Respectivement 52% et 48% avaient un statut de performance ECOG de 0 et 1. Statut de mutation: mutation BRAF V600E chez 25% des patients, mutation du gène KRAS/NRAS chez 24% des patients. Sur les 143 patients sous chimiothérapie, 56% ont reçu mFOLFOX6 avec ou sans bévacizumab ou cétuximab, et 44% ont reçu FOLFIRI avec ou sans bévacizumab ou cétuximab.
L'analyse intermédiaire prédéfinie 2 des données de l'étude (analyse finale de la PFS et analyse intermédiaire de l'OS) a montré une amélioration statistiquement significative de la PFS chez les patients randomisés pour recevoir le pembrolizumab, par rapport à la chimiothérapie. Le nombre de patients avec des événements de PFS était de 82/153 (54%) chez les patients sous pembrolizumab et de 113/154 (73%) chez les patients sous chimiothérapie.
Le hazard ratio de la PFS chez les patients sous pembrolizumab par rapport aux patients sous chimiothérapie était de 0,60 (IC à 95%: 0,45; 0,80; p=0,0002, test du log-rank).
Lors de l'analyse finale de l'étude, la durée médiane du suivi dans le bras pembrolizumab était de 39,4 mois (de 0,2 à 58,7 mois) et de 36,6 mois pour la chimiothérapie (de 0,8 à 58,6 mois). Avec un suivi supplémentaire d'une durée de 12 mois après l'analyse intermédiaire 2, on a recensé 203 événements de PFS (86 sous pembrolizumab; 117 sous chimiothérapie) au total. La PFS médiane était de 16,5 mois (IC à 95%: 5,4; 38,1) pour le bras pembrolizumab et de 8,2 mois (IC à 95%: 6,1; 10,2) pour le bras chimiothérapie. Le HR de la PFS par rapport à la chimiothérapie était de 0,59 (IC à 95%: 0,45; 0,79; valeur nominale de p=0,0001). Le taux de PFS à 12 mois était de 55% dans le groupe sous pembrolizumab et de 38% dans le groupe sous chimiothérapie et celui à 24 mois de 48% dans le groupe sous pembrolizumab et de 20% dans le groupe sous chimiothérapie.
Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée entre le pembrolizumab et la chimiothérapie lors de l'analyse finale de l'OS (HR 0,74; IC à 95%: 0,53; 1,03; valeur de p=0,0359), et 60% des patients qui avaient été randomisés pour recevoir la chimiothérapie ont reçu ensuite en cross-over des traitements anti-PD-1/PD-L1, y compris du pembrolizumab.
Lors de l'analyse finale, l'ORR était de 45% (IC à 95%: 37,1; 53,3) pour le bras pembrolizumab et de 33% (IC à 95%: 25,8; 41,1) pour le bras chimiothérapie. Le pourcentage de patients qui présentaient une réponse durable à 24 mois ou plus selon l'estimation de Kaplan-Meier était de 84% dans le bras pembrolizumab et de 34% dans le bras chimiothérapie.
Carcinome des voies biliaires (CVB)
Keynote-966: étude contrôlée d'un traitement en association chez les patients atteints d'un carcinome des voies biliaires localement avancé non résécable ou métastatique
L'efficacité du pembrolizumab en association à la gemcitabine et au cisplatine a été étudiée dans Keynote-966, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo ayant inclus 1069 patients atteints d'un CVB localement avancé non résécable ou métastatique, qui n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur pour la maladie au stade avancé. Les patients présentant un carcinome ampullaire, un carcinome à petites cellules, des tumeurs neuroendocriniennes, des lymphomes, des sarcomes, une histologie tumorale mixte et/ou des néoplasies kystiques mucineuses ainsi que des infections à VHB et VHC doublement actives ont été exclus de l'étude. Un traitement néoadjuvant/adjuvant devait avoir été terminé au moins 6 mois avant le diagnostic d'une affection avancée et/ou non résécable et les patients ne devaient pas avoir reçu de gemcitabine et/ou de cisplatine dans le cadre de leur traitement néoadjuvant/adjuvant. Les patients qui avaient reçu auparavant un traitement néoadjuvant/adjuvant et qui présentaient une pathologie R2 postopératoire après la résection oncologique ont été exclus. Ce critère n'était applicable que si un traitement néoadjuvant/adjuvant avait été administré dans le cadre de la résection R2, et non si les patients n'avaient pas reçu de traitement néoadjuvant/adjuvant après la résection R2 et participaient ensuite avec une maladie avancée. Les patients présentant une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant le traitement ou un état clinique nécessitant un traitement immunosuppresseur ont été exclus de l'étude. La randomisation était stratifiée selon la région (Asie vs non-Asie), le statut localement avancé vs métastatique de la tumeur, et le site d'origine (vésicule biliaire, cholangiocarcinome intra-hépatique ou extra-hépatique).
Les patients ont été randomisés (1:1) dans l'un des deux groupes de traitement suivants:
·Pembrolizumab 200 mg le jour 1 plus gemcitabine 1000 mg/m2 et cisplatine 25 mg/m2 le jour 1 et le jour 8 toutes les 3 semaines.
·Placebo le jour 1 plus gemcitabine 1000 mg/m2 et cisplatine 25 mg/m2 le jour 1 et le jour 8 toutes les 3 semaines.
Tous les médicaments à l'étude ont été administrés par perfusion intraveineuse. Le traitement a été poursuivi jusqu'à toxicité intolérable ou progression de la maladie. Pour le pembrolizumab, le traitement a été poursuivi pendant 35 cycles maximum, soit environ 24 mois. Pour le cisplatine, le traitement a pu être administré pendant 8 cycles maximum et pour la gemcitabine, le traitement a pu être poursuivi au-delà de 8 cycles.
L'administration du pembrolizumab en association à une chimiothérapie était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie par RECIST si le patient était cliniquement stable et en tirait un bénéfice clinique selon l'évaluation de l'investigateur. Une évaluation du statut tumoral était réalisée à l'inclusion, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 54 et ensuite toutes les 12 semaines.
Les caractéristiques de la population de l'étude étaient les suivantes: âge médian de 64 ans (de 23 à 85), 47% étaient âgés de 65 ans ou plus; 52% étaient des hommes; 49% étaient de type caucasien; 46% de type asiatique; statut de performance ECOG de 0 (46%) et 1 (54%); 31% des patients avaient des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B et 3% avaient des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l'OS et les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, l'ORR et la DOR (tels qu'évalués dans le cadre d'une analyse centralisée indépendante [BICR] basée sur les critères RECIST v1.1).
L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de l'OS lors de l'analyse finale chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab en association à la chimiothérapie par rapport au placebo en association à la chimiothérapie. L'analyse finale de l'OS a été réalisée à une durée médiane de suivi de 11,6 mois (de 0,2 à 37,5 mois) après 857 événements d'OS (414 [78%] pour le bras pembrolizumab plus chimiothérapie et 443 [83%] pour le bras placebo plus chimiothérapie). Le hazard ratio de l'OS pour les patients du bras pembrolizumab plus chimiothérapie par rapport aux patients du bras placebo plus chimiothérapie était de 0,83 (IC à 95%: 0,72; 0,95; p unilatéral = 0,0034, test du log rank stratifié). L'OS médiane était de 12,7 mois (IC à 95%: 11,5; 13,6) pour le pembrolizumab plus chimiothérapie versus 10,9 mois (IC à 95%: 9,9; 11,6) pour le placebo plus chimiothérapie. Les taux d'OS à 12 et 24 mois étaient de 52% et 25% pour le pembrolizumab plus chimiothérapie versus 44% et 18% pour le placebo plus chimiothérapie.
Les analyses de l'OS par sous-groupe selon la région étaient cohérentes avec celles de la population ITT. Dans la population de patients asiatiques (n=242), le HR rapporté pour l'OS était de 0,88 (IC à 95%: 0,72; 1,08). Dans la population non asiatique (n=291), le HR rapporté pour l'OS était de 0,80 (IC à 95%: 0,67; 0,96).
Carcinome à cellules rénales
Keynote-426: étude contrôlée d'un traitement en association à l'axitinib chez des patients atteints d'un CCR non traité précédemment
L'efficacité du pembrolizumab en association à l'axitinib a été évaluée dans Keynote-426, une étude randomisée, multicentrique, ouverte, contrôlée par traitement actif qui a été menée chez des patients atteints d'un CCR à cellules claires avancé, quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L1 et la catégorie de risque selon les critères de l'IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium). Les patients atteints d'un CCR non à cellules claires n'ont pas été traités dans le cadre de l'étude. L'étude a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune, ceux dont l'état de santé nécessitait un traitement immunosuppresseur et ceux présentant un risque accru de perforation gastro-intestinale. La randomisation a été stratifiée selon la catégorie de risque (favorable [31,2%, n=269] vs intermédiaire [56,2%, n=484] vs défavorable [12,5%, n=108]) et la zone géographique (Amérique du Nord vs Europe de l'Ouest vs «reste du monde»). Les patients ont été randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants:
·200 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines en association à 5 mg d'axitinib par voie orale deux fois par jour. La dose d'axitinib a pu être augmentée à 7 mg deux fois par jour chez les patients qui toléraient bien celle de 5 mg deux fois par jour pendant 2 cycles de traitement consécutifs (soit 6 semaines), sans aucun effet indésirable de grade >2 lié au traitement par l'axitinib et avec une pression artérielle bien contrôlée ≤150/90 mm Hg. Une augmentation de la dose d'axitinib à 10 mg deux fois par jour était autorisée en utilisant les mêmes critères. En vue de maîtriser la toxicité, l'axitinib pouvait être suspendu ou réduit à 3 mg deux fois par jour et ensuite à 2 mg deux fois par jour.
·50 mg de sunitinib par voie orale une fois par jour pendant 4 semaines, puis interruption pendant 2 semaines.
Le traitement par l'association pembrolizumab plus axitinib a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie telle qu'évaluée dans le cadre d'une BICR ou confirmée par l'investigateur sur la base de critères RECIST 1.1, jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou, concernant le pembrolizumab, pendant une durée maximale de 24 mois. L'administration de l'association pembrolizumab/axitinib était permise au-delà de la progression de la maladie selon les critères RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. L'évaluation du statut tumoral a été réalisée à l'inclusion, après la randomisation à la semaine 12, puis toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 54 et ensuite toutes les 12 semaines. Des examens de laboratoire biologiques et hématologiques ont été réalisés à chaque cycle. Au total, 861 patients ont été randomisés. Les caractéristiques à l'inclusion de la population étudiée étaient les suivantes: âge médian de 62 ans (de 26 à 90 ans); 38% âgés de 65 ans ou plus; 73% d'hommes; 79% de type caucasien et 16% d'origine asiatique. 99,9% avaient un score de performance de Karnofsky (SPK) ≥70%. La répartition des patients par catégorie de risque selon l'IMDC était la suivante: 31% favorable, 56% intermédiaire et 13% défavorable. Les caractéristiques à l'inclusion du sous-groupe présentant un risque intermédiaire/défavorable selon l'IMDC (294 patients dans le bras pembrolizumab plus axitinib et 298 dans le bras sunitinib) étaient comparables. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (telles qu'évaluées dans le cadre d'une BICR basée sur les critères RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l'ORR et la durée de la réponse (tels qu'évalués dans le cadre d'une BICR sur la base des critères RECIST 1.1). La durée médiane du suivi était de 12,8 mois (de 0,1 à 22,0). Dans la population en intention de traiter, l'étude a révélé des améliorations statistiquement significatives de la PFS, de l'OS et de l'ORR chez les patients randomisés dans le bras pembrolizumab plus axitinib par rapport à ceux sous sunitinib.
Les résultats relatifs à l'efficacité pour les patients présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable selon l'IMDC étaient les suivants lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie (suivi médian de 12,3 mois [de 0,1 à 21,7 mois]): OS (HR 0,52; IC à 95%: 0,37; 0,74), PFS (HR 0,67; IC à 95%: 0,53; 0,84) et ORR (56% [IC à 95%: 50; 62] pour les patients qui avaient été randomisés dans le bras recevant KEYTRUDA en association contre 30% [IC à 95%: 24; 35] dans le bras sous sunitinib).
Lors de l'analyse finale fixée dans le protocole, le suivi médian de l'OS pour les patients présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable était de 35,9 mois (de 0,1 à 49,7 mois). L'OS médiane était de 42,5 mois (IC à 95%: 36,5; NA) dans le bras sous pembrolizumab plus axitinib et de 29,3 mois (IC à 95%: 23,7; 34,3) dans le bras sous sunitinib. Le hazard ratio (HR) de l'OS était de 0,64 (IC à 95%: 0,52; 0,80). La PFS médiane s'élevait à 13,8 mois (IC à 95%: 11,3; 18,0) dans le bras sous pembrolizumab plus axitinib et à 8,2 mois (IC à 95%: 6,4; 10,0) dans le bras sous sunitinib. Le HR de la PFS était de 0,67 (IC à 95%: 0,55; 0,81). Lors de l'analyse finale, l'ORR était de 56% (IC à 95%: 51; 62) dans le bras sous pembrolizumab plus axitinib et de 35% (IC à 95%: 29; 41) dans le bras sous sunitinib. La durée médiane de la réponse était de 23,5 mois (de 1,4+ à 43,4+) dans le bras sous pembrolizumab plus axitinib et de 15,2 mois (de 2,3 à 42,8+) dans le bras sous sunitinib. Le pourcentage de patients qui ont durablement répondu au traitement selon l'estimation de Kaplan-Meier s'élevait à 71% à 12 mois, à 59% à 18 mois, à 47% à 24 mois et à 43% à 30 mois chez les patients ayant présenté une réponse confirmée dans le bras sous pembrolizumab plus axitinib contre 59%, 40%, 34% et 28% chez les patients ayant présenté une réponse confirmée dans le bras sunitinib.
Keynote-581: étude contrôlée d'un traitement en association au lenvatinib chez des patients atteints d'un CCR non traités précédemment
L'efficacité du pembrolizumab en association au lenvatinib dans le cadre d'un traitement de première ligne a été évaluée dans Keynote-581, une étude multicentrique, ouverte, randomisée qui a été menée chez 1069 patients atteints d'un carcinome rénal à cellules claires avancé, quel que soit le statut d'expression tumorale de PD-L1. Les patients présentant une maladie auto-immune active et ceux dont l'état de santé nécessitait un traitement immunosuppresseur ont été exclus de l'étude.
La randomisation a été stratifiée selon la zone géographique (Amérique du Nord versus Europe de l'Ouest versus «reste du monde») et les groupes de pronostic (favorable versus intermédiaire versus défavorable) du MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center).
Les patients ont été randomisés dans l'un des bras de traitement suivants (1:1:1):
·pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant jusqu'à 24 mois, en association au lenvatinib 20 mg par voie orale une fois par jour.
·lenvatinib 18 mg par voie orale une fois par jour, en association à l'évérolimus 5 mg par voie orale une fois par jour.
·sunitinib 50 mg par voie orale une fois par jour pendant 4 semaines, puis arrêt pendant 2 semaines.
Le traitement a été poursuivi jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable ou jusqu'à la progression de la maladie, constatée par le médecin-investigateur et vérifiée dans le cadre d'une BICR sur la base des critères RECIST 1.1. L'administration du pembrolizumab en association avec le lenvatinib était autorisée au-delà de la progression de la maladie selon les critères RECIST si le patient était cliniquement stable et si le médecin-investigateur estimait qu'il tirait un bénéfice clinique de ce traitement. Le traitement par le pembrolizumab a été poursuivi au maximum pendant 24 mois. En revanche, le traitement par le lenvatinib pouvait être poursuivi pendant plus de 24 mois. Le statut tumoral a été évalué au début de l'étude, puis toutes les 8 semaines.
La répartition des patients dans la population de l'étude (355 patients dans le groupe pembrolizumab-lenvatinib et 357 dans le groupe sunitinib) par catégorie de risque MSKCC était la suivante: 27% favorable, 64% intermédiaire et 9% défavorable. La répartition par catégorie de risque IMDC était la suivante: 33% favorable, 56% intermédiaire et 10% défavorable. Les caractéristiques initiales de la sous-population de l'étude entrant dans la catégorie de risque MSKCC intermédiaire/défavorable (259 patients dans le bras pembrolizumab plus lenvatinib et 260 dans le bras sunitinib) étaient les suivantes: âge médian de 62 ans (de 30 à 86 ans), 40% âgés de 65 ans ou plus; 75% étaient des hommes; 76% de type caucasien, 20% d'origine asiatique, 1,0% de patients Noirs et 1,3% d'une autre couleur de peau; 21,4% des patients avaient un score KPS initial compris entre 70 et 80 et 78,4% compris entre 90 et 100. Le cancer était métastatique chez 99% des patients ou localement avancé chez 1% des patients. Les métastases étaient fréquemment localisées dans les poumons (71%), les ganglions lymphatiques (46%) et les os (30%). Les caractéristiques initiales de la sous-population de l'étude entrant dans la catégorie de risque IMDC intermédiaire/défavorable (243 patients dans le bras pembrolizumab plus lenvatinib et 229 dans le bras sunitinib) étaient comparables.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la PFS évaluée dans le cadre d'une BICR basée sur les critères RECIST 1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient principalement l'OS et l'ORR. La durée médiane du traitement par le pembrolizumab plus lenvatinib était de 17,0 mois, contre 7,8 mois pour le sunitinib. L'étude a montré des améliorations statistiquement significatives de la PFS, de l'OS et de l'ORR chez les patients randomisés sous pembrolizumab plus lenvatinib, par rapport au sunitinib. Les résultats relatifs à l'efficacité pour les patients ayant un profil de risque MSKCC/IMDC intermédiaire/défavorable étaient les suivants:
Si l'on se base sur la classification du MSKCC, le hazard ratio de la PFS pour les patients sous traitement par l'association pembrolizumab plus lenvatinib par rapport au sunitinib était de 0,40 (IC à 95%: 0,31; 0,52), p<0,0001 avec une durée médiane de suivi de l'OS de 26,5 mois. La PFS médiane était de 22,1 mois (IC à 95%: 16,7; 27,6) sous traitement par l'association pembrolizumab plus lenvatinib et de 7,2 mois (5,6; 9,2) sous sunitinib. La survie globale médiane n'a été atteinte ni avec le traitement par l'association pembrolizumab plus lenvatinib ni sous sunitinib. Le taux d'OS pour les patients sous traitement par l'association pembrolizumab plus lenvatinib et pour ceux sous sunitinib était respectivement de 88,6% et 75,0% à 12 mois et de 74,4% et 64,1% à 24 mois. Le HR était de 0,63 (0,46; 0,87), p=0,0041. L'ORR était de 71,4% (IC à 95%: 65,9; 76,9) sous traitement par l'association pembrolizumab plus lenvatinib et de 29,2% (IC à 95%: 23,7; 34,8) sous sunitinib. Les taux de réponse complète et partielle étaient respectivement de 15,1% et 56,4% sous traitement par l'association pembrolizumab plus lenvatinib contre 3,5% et 25,8% sous sunitinib.
Si l'on se base sur la classification de l'IMDC, le hazard ratio de la PFS pour les patients sous traitement par l'association pembrolizumab plus lenvatinib par rapport au sunitinib était de 0,36 (IC à 95%: 0,28; 0,47), p<0,0001 avec une durée médiane de suivi de l'OS de 26,7 mois. La PFS médiane était de 22,1 mois (IC à 95%: 16,6; 27,6) sous traitement par l'association pembrolizumab plus lenvatinib et de 5,9 mois (5,6; 7,5) sous sunitinib. La survie globale médiane n'a été atteinte ni avec le traitement par l'association pembrolizumab plus lenvatinib ni sous sunitinib. Les taux d'OS pour les patients sous traitement par l'association pembrolizumab plus lenvatinib et pour ceux sous sunitinib étaient respectivement de 88,7% et 73,4% à 12 mois et de 74,4% et 61,1% à 24 mois. Le HR était de 0,58 (0,42; 0,80), p=0,0009. L'ORR était de 72,4% (IC à 95%: 66,8; 78,0) sous traitement par l'association pembrolizumab plus lenvatinib contre 28,8% (IC à 95%: 23,0; 34,7) sous sunitinib. Les taux de réponse complète et partielle étaient respectivement de 14% et 58,4% sous traitement par l'association pembrolizumab plus lenvatinib contre 3,9% et 24,9% sous sunitinib.
Keynote-564: étude contrôlée contre placebo portant sur le traitement adjuvant de patients atteints d'un CCR réséqué
L'efficacité du pembrolizumab en tant que traitement adjuvant de patients présentant un CCR à cellules claires a été examinée dans Keynote-564. Il s'agissait d'une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée chez 994 patients présentant un risque de récidive du CCR intermédiaire-élevé ou élevé ou un statut M1 sans signe de maladie (no evidence of disease, NED). La catégorie de risque intermédiaire comprenait: pT2 avec grade 4 ou caractéristiques sarcomatoïdes; pT3, tous les grades sans atteinte des ganglions lymphatiques (N0) ni métastases à distance (M0). La catégorie de risque élevé comprenait: pT4, tous les grades N0 et M0; chaque pT, tous les grades avec atteinte des ganglions lymphatiques et M0. La catégorie M1 NED comprenait les patients présentant une maladie métastatique et qui avaient subi une résection complète des lésions primaires et métastatiques. Les patients devaient avoir subi une néphrectomie néphroprotectrice partielle ou radicale totale (et une résection complète des lésions métastatiques solides isolées présentes dans les tissus mous chez les patients M1 NED) et présenter des marges de résection négatives ≥4 semaines avant le moment de la sélection. Pour être inclus dans l'étude, il devait y avoir un diagnostic histologiquement confirmé de CCR avec une composante cellulaire claire. Les patients présentant une maladie auto-immune active ou dont le résultat médical nécessitait un traitement immunosuppresseur étaient inéligibles. Les patients ont été randomisés (1:1) et ont reçu, pendant une durée maximale de 12 mois, 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines (n=496) ou le placebo (n=498) jusqu'à la survenue d'une récidive ou d'une toxicité intolérable. La randomisation était stratifiée selon le statut des métastases (M0, M1 NED), et encore stratifiée dans le groupe M0 selon le statut de performance ECOG (0, 1) et la zone géographique (États-Unis, hors États-Unis). Lors des 2 premières années suivant la randomisation, les patients ont passé un examen d'imagerie toutes les 12 semaines, puis toutes les 16 semaines de la troisième à la cinquième année, et enfin toutes les 24 semaines.
Les caractéristiques des 994 patients à l'inclusion étaient les suivantes: âge médian de 60 ans (de 25 à 84 ans), 33% avaient 65 ans ou plus; 71% étaient des hommes, 85% avaient un statut de performance ECOG de 0 et 15% de 1. 94% étaient N0; 84% avaient des caractéristiques sarcomatoïdes, 86% étaient pT2 avec un grade 4 ou des caractéristiques sarcomatoïdes ou pT3; 8% étaient pT4 ou présentaient une atteinte des ganglions lymphatiques; et 6% étaient M1 NED. Les caractéristiques à l'inclusion et les données démographiques étaient globalement comparables entre le groupe pembrolizumab et le groupe placebo.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la survie sans maladie (DFS) estimée par le médecin-investigateur. Le critère d'évaluation secondaire le plus important était l'OS. L'étude a montré des améliorations statistiquement significatives de la DFS et de l'OS chez les patients randomisés dans le groupe pembrolizumab par rapport au groupe placebo.
Dans une analyse intermédiaire prédéfinie de la DFS (durée médiane de suivi de 23,9 mois [de 2,5 à 41,5 mois]), le HR de la DFS était de 0,68 (IC à 95%: 0,53; 0,87; p=0,0010, test du log-rank stratifié) chez les patients traités par pembrolizumab par rapport aux patients traités par placebo. La DFS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement. Le taux de DFS à 12 mois était de 86% (IC à 95%: 82; 89) chez les patients sous pembrolizumab et de 76% (IC à 95%: 72; 80) chez les patients sous placebo. Le taux de DFS à 24 mois était de 77 % (IC à 95%: 73; 81) chez les patients sous pembrolizumab et de 68% (IC à 95%: 64; 72) sous placebo.
Dans une analyse actualisée de la DFS (durée médiane de suivi de 55,8 mois [de 2,5 à 74,5 mois]), le HR de la DFS était de 0,72 (IC à 95%: 0,59; 0,87). La DFS médiane sous pembrolizumab n'a pas été atteinte (IC à 95%: non atteinte; non atteinte). Elle n'a pas non plus été atteinte sous placebo (IC à 95%: 54,9 mois; non atteinte).
Dans une analyse intermédiaire prédéfinie de l'OS (durée médiane de suivi de 55,8 mois [de 2,5 à 74,5 mois]), le HR de l'OS était de 0,62 (IC à 95%: 0,44; 0,87; p=0,0024, test du log-rank stratifié) sous pembrolizumab par rapport au placebo. L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement.
Cancer du sein triple négatif
Keynote-522: étude contrôlée portant sur le traitement néoadjuvant et adjuvant chez des patients atteints d'un cancer du sein triple négatif localement avancé, non métastatique et à haut risque de récidive
L'efficacité du pembrolizumab associé au carboplatine et au paclitaxel, suivi de la doxorubicine ou de l'épirubicine et du cyclophosphamide, administré en traitement néoadjuvant, puis en monothérapie après la chirurgie en traitement adjuvant, a été évaluée lors de l'étude Keynote-522, une étude multicentrique randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo. Le critère d'inclusion principal de l'étude était la présence d'un TNBC à haut risque de récidive (taille de la tumeur >1 cm, mais ≤2 cm de diamètre avec atteinte ganglionnaire ou taille de la tumeur >2 cm de diamètre indépendamment de l'atteinte ganglionnaire), indépendamment de l'expression du PD-L1. L'inclusion de patients atteints de TNBC inflammatoire était autorisée. Ont été exclus de l'étude les patients ayant été préalablement traités par un agent anti PD-1, anti PD-L1 ou anti PD-L2 ou par un agent dirigé contre un autre récepteur co-inhibiteur des lymphocytes T (p.ex. CTLA-4, OX-40, CD137), les patients souffrant d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les deux ans précédant le traitement ou les patients présentant une situation médicale nécessitant une immunosuppression. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'atteinte des ganglions lymphatiques (positive ou négative), de la taille de la tumeur (T1/T2 ou T3/T4) et de l'administration de carboplatine (toutes les 3 semaines ou chaque semaine). Les patients ont été randomisés (2:1) et ont reçu le schéma thérapeutique suivant: quatre cycles néoadjuvants de pembrolizumab 200 mg ou placebo toutes les 3 semaines (q3w) au jour 1 des cycles 1 à 4 du schéma thérapeutique combiné avec du carboplatine 5 mg/ml/min AUC q3w ou 1,5 mg/ml/min AUC chaque semaine et paclitaxel 80 mg/m² chaque semaine, suivi de quatre autres cycles néoadjuvants de pembrolizumab 200 mg ou placebo q3w au jour 1 des cycles 5 à 8 du schéma thérapeutique combiné avec doxorubicine 60 mg/m² ou épirubicine 90 mg/m² q3w et cyclophosphamide 600 mg/m² q3w. Après la chirurgie, 9 cycles de pembrolizumab 200 mg ou de placebo q3w ont été administrés en traitement adjuvant. L'étude Keynote-522 n'a pas été conçue pour l'analyse et l'évaluation de la contribution de Keytruda en termes d'EFS et d'OS pendant les phases de traitement néoadjuvant et adjuvant de manière séparée.
Le traitement par pembrolizumab ou placebo a été poursuivi jusqu'à la fin du traitement (17 cycles), jusqu'à la progression de la maladie empêchant toute chirurgie curative, une récidive en phase de traitement adjuvant ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Au total, 1174 patients ont été randomisés. Les caractéristiques de la population de l'étude étaient les suivantes: âge médian 49 ans (intervalle: 22 à 80 ans); 11% avaient 65 ans ou plus; 99,9% de femmes et 0,1% d'hommes; 64% de type caucasien, 20% d'origine asiatique, 5% de personnes Noires et 2% d'origine indigène (américaine ou alaskienne); statut de performance ECOG de 0 (87%) et 1 (13%); 56% n'étaient pas encore ménopausées et 44% l'étaient; concernant le statut de la tumeur primaire, 7% étaient en T1, 68% en T2, 19% en T3 et 7% en T4; 49% ne présentaient pas d'atteinte ganglionnaire (N0), 40% étaient en N1, 11% en N2 et 0,2% en N3; 1,4% des patients présentaient un cancer du sein inflammatoire; 75% des patients étaient au stade global II et 25% au stade III. Un test de détection des mutations BRCA n'était pas obligatoire. Sur 54 patients présentant une mutation BRCA 1/2 avérée (5%), 40 étaient dans le groupe pembrolizumab + chimiothérapie / pembrolizumab et 14 dans le groupe placebo + chimiothérapie / placebo. Le nombre de patients est trop faible pour permettre une analyse pertinente de l'efficacité pour les sous-groupes.
Les deux critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la rémission complète pathologique (pCR) et la survie sans événement (EFS). La pCR était définie comme l'absence de cancer invasif dans le sein et les ganglions lymphatiques (ypT0/Tis ypN0) et était évaluée au moment de la chirurgie curative par le pathologiste local en aveugle. L'EFS était définie comme le délai entre la randomisation et la première apparition de l'un des événements suivants: progression de la maladie empêchant toute chirurgie curative, récidive locale ou à distance, deuxième tumeur primaire ou décès toutes causes confondues. L'OS était définie comme critère secondaire d'évaluation de l'efficacité.
L'étude a montré une amélioration statistiquement significative du taux de pCR dans l'analyse primaire prédéfinie (n=602). Les taux de pCR étaient de 64,8% (IC à 95%: 59,9; 69,5) dans le bras pembrolizumab et de 51,2% (IC à 95%: 44,1; 58,3) dans le bras placebo, avec une différence de traitement de 13,6% (IC à 95%: 5,4; 21,8; valeur p=0,00055, méthode stratifiée de Miettinen-Nurminen). Dans l'analyse finale prédéfinie (n=1002), les taux de pCR étaient de 64,0% (IC à 95%: 60,2; 67,6) dans le bras pembrolizumab et de 54,7% (IC à 95%: 49,1; 60,1) dans le bras placebo, avec une différence de traitement de 9,2% (IC à 95%: 2,8; 15,6; p=0,00221, méthode stratifiée de Miettinen-Nurminen).
L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'EFS dans l'analyse prédéfinie avec une durée médiane de suivi de 37,8 mois (intervalle: 2,7 à 48 mois). Le nombre de patients ayant présenté des événements comptabilisés pour l'EFS dans le bras pembrolizumab vs le bras placebo était de 123/784 (16%) vs 93/390 (24%). Le HR de l'EFS dans le bras pembrolizumab vs le bras placebo était de 0,63 (IC à 95%: 0,48; 0,82; p=0,00031, test du log-rank stratifié).
L'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS dans l'analyse prédéfinie avec une durée médiane de suivi de 73,1 mois (intervalle: 2,7 à 83,9 mois). Le nombre de patients présentant des événements comptabilisés dans l'OS dans le bras pembrolizumab vs le bras placebo était de 115/784 (15%) vs 85/390 (22%). Le HR de l'OS dans le bras pembrolizumab vs le bras placebo était de 0,66 (IC à 95%: 0,50; 0,87; p=0,00150, test du log-rank stratifié). Les taux d'OS à 36 mois et 60 mois étaient respectivement de 90% (IC à 95%: 87; 91) et 87% (IC à 95%: 83; 90) dans le bras pembrolizumab contre 87% (IC à 95%: 84; 89) et 82% (IC à 95%: 77; 85) dans le bras placebo.
Keynote-355: étude contrôlée d'un traitement en association chez des patients atteints d'un TNBC qui n'ont pas été traités au préalable pour leur maladie métastatique
L'efficacité du pembrolizumab en association avec le paclitaxel, le nab-paclitaxel ou la gemcitabine et le carboplatine a été étudiée dans Keynote-355, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. Les principaux critères d'inclusion étaient un TNBC localement récidivant, non résécable ou métastatique, quelle que soit l'expression de PD-L1, et l'absence de traitement préalable par une chimiothérapie. Les patients ayant reçu un traitement systémique (néo)adjuvant antérieur devaient avoir été préalablement traités par des anthracyclines, sauf si un tel traitement était contre-indiqué. Les patients avec un intervalle sans maladie <6 mois, un traitement systémique antérieur ciblant PD1/PD-L1 ou une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les deux années précédant le traitement, ou dont l'état de santé nécessitait un traitement immunosuppresseur ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée selon la chimiothérapie (paclitaxel ou nab-paclitaxel vs gemcitabine et carboplatine), l'expression de PD-L1 (CPS ≥1 vs CPS <1) et le traitement antérieur par une chimiothérapie néoadjuvante de la même classe (oui vs non). Les patients ont été randomisés (2:1) dans l'un des groupes suivants: pembrolizumab 200 mg ou placebo le jour 1 toutes les 3 semaines, respectivement en association soit au nab-paclitaxel 100 mg/m2 (jours 1, 8 et 15 tous les 28 jours), soit au paclitaxel 90 mg/m2 (jours 1, 8 et 15 tous les 28 jours), soit à la gemcitabine 1000 mg/m2 et au carboplatine ASC 2 mg/ml/min (jours 1 et 8 tous les 21 jours).
Le traitement par le pembrolizumab ou le placebo était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie selon l'évaluation de l'investigateur basée sur les critères RECIST 1.1 ou la survenue d'une toxicité intolérable, ou pendant une durée maximale de 24 mois. L'administration de pembrolizumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie selon les critères RECIST si le patient était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Le statut tumoral était évalué aux semaines 8, 16 et 24, puis toutes les 9 semaines pendant la première année et toutes les 12 semaines par la suite.
Parmi les 847 patients randomisés dans l'étude Keynote-355, 636 (75%) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥1, et 323 (38%) avaient des tumeurs qui exprimaient PD-L1 avec un CPS ≥10 sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Les caractéristiques à l'inclusion chez les 323 patients dont la tumeur exprimait PDL1 avec un CPS ≥10 étaient les suivantes: âge médian de 53 ans (de 22 à 83 ans), 20% avaient 65 ans ou plus; 100% étaient des femmes; 69% de type caucasien, 20% d'origine asiatique et 5% de personnes Noires. Le statut de performance ECOG était de 0 (61%) ou 1 (39%). 67% des patientes étaient ménopausées et 20% présentaient un intervalle sans maladie de <12 mois.
Les deux critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS et l'OS telles qu'évaluées dans le cadre d'une BICR basée sur les critères RECIST 1.1. Lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de la PFS chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥10) sous pembrolizumab en association par rapport aux patients sous placebo plus chimiothérapie.
Le hazard ratio de la PFS était de 0,65 (IC à 95%: 0,49; 0,86; valeur de p <0,0012, test du log-rank stratifié). La PFS médiane était de 9,7 mois (IC à 95%: 7,6; 11,3) chez les patients sous pembrolizumab en association contre 5,6 mois (IC à 95%: 5,3; 7,5) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Les taux de PFS chez les patients sous pembrolizumab en association et chez les patients sous placebo plus chimiothérapie étaient respectivement de 65% et 47% à 6 mois et de 39% et 23% à 12 mois. La durée médiane du suivi était de 19,2 mois (de 0,3 à 35 mois) pour les patients avec une expression de PDL1 (CPS ≥10).
Dans une analyse par sous-groupe, le HR de la PFS était de 1,0 (IC à 95%: 0,5; 2,0) chez les patients présentant un intervalle sans maladie <12 mois et de 1,0 (IC à 95%: 0,5; 2,0) chez les patients présentant un taux de lactate déshydrogénase ≥2 fois la LSN au début de l'étude. En raison du faible nombre de patients et du caractère exploratoire de cette analyse, aucune conclusion définitive ne peut cependant être tirée de ces données.
Dans l'analyse finale, l'étude a montré une amélioration statistiquement significative de l'OS chez les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥10) sous pembrolizumab en association par rapport aux patients sous placebo plus chimiothérapie. Le hazard ratio de l'OS était de 0,73 (IC à 95%: 0,55; 0,95; valeur de p <0,0093, test du log-rank stratifié). L'OS médiane était de 23 mois chez les patients sous pembrolizumab en association (IC à 95%: 19,0; 26,3) contre 16,1 mois (IC à 95%: 12,6; 18,8) chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. Le taux d'OS à 24 mois était de 48% chez les patients sous pembrolizumab en association contre 34% chez les patients sous placebo plus chimiothérapie. La durée médiane du suivi au moment de l'analyse finale était de 20,2 mois (de 0,3 à 53,1 mois) pour les patients avec une expression de PD-L1 (CPS ≥10). Dans une analyse par sous-groupe, le HR de l'OS était de 1,4 (IC à 95%: 0,7; 2,8) chez les patients présentant un intervalle sans maladie <12 mois et de 1,2 (IC à 95%: 0,6; 2,5) chez les patients présentant un taux de lactate déshydrogénase ≥2 fois la LSN au début de l'étude. En raison du faible nombre de patients et du caractère exploratoire de cette analyse, aucune conclusion définitive ne peut cependant être tirée de ces données.
Cancer de l'endomètre
Keynote-775: étude contrôlée d'un traitement en association chez des patientes atteintes d'un CE avancé et préalablement traitées par une chimiothérapie systémique
L'efficacité du pembrolizumab associé au lenvatinib a été examinée dans Keynote-775, une étude multicentrique ouverte, randomisée, contrôlée par traitement actif qui a été menée chez des patientes atteintes de CE avancé et préalablement traitées par au moins un schéma de chimiothérapie à base de platine dans une situation quelconque, y compris néoadjuvante ou adjuvante. Étaient exclues de l'étude les patientes présentant un sarcome de l'endomètre, un carcinosarcome; une pression sanguine non contrôlée (>150/90 mmHg); un trouble ou un événement cardiovasculaire significatif au cours des 12 derniers mois et une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à la normale; des fistules gastro-intestinales ou non gastro-intestinales préexistantes de grade ≥3; un risque hémorragique accru en raison d'une invasion tumorale de gros vaisseaux sanguins et/ou d'hémorragies tumorales importantes; une protéinurie ≥1 g/24 h; un traitement antérieur par des principes actifs anti-VEGF, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou par des principes actifs qui agissent sur un récepteur stimulateur ou co-inhibiteur des lymphocytes T (p.ex. CTLA-4, OX 40, CD137); une vaccination avec un vaccin vivant au cours des 30 jours qui ont précédé le début du traitement ou les patientes atteintes d'une maladie auto-immune active ou dont l'état de santé nécessitait un traitement immunosuppresseur (voir «Patients exclus des essais cliniques»).
La randomisation a été stratifiée en fonction du statut MMR (dMMR ou pMMR [non dMMR]) au moyen d'un test IHC. La strate pMMR a été stratifiée une nouvelle fois en fonction du statut de performance ECOG, de la région géographique et des antécédents de radiothérapie pelvienne. Les patientes ont été randomisées dans l'un des bras de traitement suivants (1:1):
·pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines en association au lenvatinib 20 mg par voie orale une fois par jour;
·selon le choix du médecin-investigateur, soit la doxorubicine 60 mg/m2 toutes les 3 semaines, soit le paclitaxel 80 mg/m2 par semaine pendant 3 semaines/1 semaine de pause.
Le traitement par le pembrolizumab et le lenvatinib a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie vérifiée dans le cadre d'une BICR basée sur les critères RECIST 1.1 ou la survenue d'une toxicité intolérable, ou, pour le pembrolizumab, pendant jusqu'à 24 mois au maximum. L'évaluation du statut tumoral a eu lieu toutes les 8 semaines.
Au total, 697 patientes atteintes de tumeurs pMMR ont été incluses et randomisées pour recevoir soit un traitement par le pembrolizumab associé au lenvatinib (n=346), soit, selon le choix du médecin-investigateur, un traitement par la doxorubicine (n=255, 73%) ou le paclitaxel (n=96, 27%). Les caractéristiques initiales de ces patientes étaient: âge médian de 65 ans (de 30 à 86 ans). 62% étaient de type caucasien, 22% de type asiatique et 3% des personnes Noires. Statut de performance ECOG de 0 (60%) ou de 1 (40%). 42% avaient des antécédents de radiothérapie pelvienne. Les sous-types histologiques étaient: cancer de l'endomètre (55%), carcinome séreux (30%), carcinome à cellules claires (7%), mixte (4%) et autres (3%). Ces 697 patientes avaient toutes reçu préalablement un traitement systémique pour le CE: 67% en avaient reçu un, 30% en avaient reçu deux et 3% avaient reçu trois traitements systémiques antérieurs ou davantage. 37% des patientes n'avaient reçu qu'un seul traitement néoadjuvant ou adjuvant antérieur.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS (évaluées dans le cadre d'une BICR basée sur les critères RECIST 1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité comprenaient l'ORR évalué dans le cadre d'une BICR basée sur les critères RECIST 1.1. Au moment de la première analyse prédéfinie de l'efficacité, la durée médiane du suivi était de 11,4 mois (de 0,3 à 26,9 mois). La durée médiane du traitement était de 7,2 mois pour le pembrolizumab plus lenvatinib et de 3,5 mois pour la doxorubicine ou le paclitaxel selon le choix du médecin-investigateur. L'étude a montré des améliorations statistiquement significatives de l'OS et de la PFS chez les patientes qui avaient été randomisées dans le bras pembrolizumab associé au lenvatinib, par rapport à la doxorubicine ou au paclitaxel selon le choix du médecin-investigateur. L'étude a aussi montré une amélioration statistiquement significative de l'ORR.
Au moment de la première analyse prédéfinie de l'efficacité, le nombre d'événements d'OS était de 165 chez les 346 patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib (48%) et de 203 chez les 351 patientes sous doxorubicine ou paclitaxel (58%). Le hazard ratio de l'OS chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib par rapport à la doxorubicine ou au paclitaxel était de 0,68 (IC à 95%: 0,56; 0,84; p=0,0001). L'OS médiane était de 17,4 mois (IC à 95%: 14,2; 19,9) chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib contre 12,0 mois (IC à 95%: 10,8; 13,3) sous chimiothérapie. Le taux d'OS à 12 mois était de 62% chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib contre 50% sous chimiothérapie. Dans l'analyse post hoc par sous-groupe, les sous-groupes suivants ont présenté un HR de l'OS supérieur à 1: lenvatinib associé au pembrolizumab versus paclitaxel en monothérapie pour les patientes qui n'avaient pas reçu de traitement antérieur par un taxane. En raison du petit nombre de patientes et du caractère exploratoire de cette analyse, il n'est toutefois pas possible de tirer de conclusions définitives de ces données.
Au moment de la première analyse prédéfinie de l'efficacité, le nombre de patientes chez qui on avait enregistré un événement de PFS était de 247 sur 346 sous l'association pembrolizumab plus lenvatinib (71%) et de 238 sur 351 sous doxorubicine ou paclitaxel (68%). Le hazard ratio de la PFS chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib, par rapport à la doxorubicine ou au paclitaxel était de 0,60 (IC à 95%: 0,50; 0,72; p<0,0001). La PFS médiane était de 6,6 mois (IC à 95%: 5,6; 7,4) chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib contre 3,8 mois (IC à 95%: 3,6; 5,0) sous chimiothérapie. Les taux de PFS sous l'association pembrolizumab plus lenvatinib et sous chimiothérapie s'élevaient respectivement à 52% et 36% à 6 mois et à 28% et 13% à 12 mois.
L'ORR était de 30% (IC à 95%: 26; 36; p<0,0001) chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib par rapport à 15% (IC à 95%: 12; 19) sous chimiothérapie. Le taux de réponse complète était de 5% chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib contre 3% sous chimiothérapie. Le taux de réponse partielle était de 25% chez les patientes traitées par l'association pembrolizumab plus lenvatinib contre 13% sous chimiothérapie.
Les résultats de l'analyse finale de l'OS avec un suivi supplémentaire d'une durée d'environ 16 mois (durée médiane du suivi de 14,7 mois [de 0,3 à 43,0 mois]) étaient cohérents avec ceux de la première analyse prédéfinie de l'efficacité. La durée médiane du traitement a été de 7,4 mois pour le pembrolizumab plus lenvatinib et de 3,5 mois pour la doxorubicine ou le paclitaxel selon le choix du médecin-investigateur.
Cancer du col de l'utérus
Keynote-A18: étude contrôlée sur le traitement combiné avec radiochimiothérapie chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus de stade III-IVA selon la classification FIGO 2014
L'efficacité du pembrolizumab en association au cisplatine et à de la radiothérapie externe suivie de curiethérapie a été étudiée dans Keynote-A18, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, dans laquelle ont été incluses 1060 patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque qui n'avaient pas reçu auparavant de chirurgie curative, de radiothérapie ou de traitement systémique pour le cancer du col de l'utérus. Les principaux critères d'inclusion étaient le stade à haut risque FIGO 2014 IB2-IIB (lésions tumorales >4 cm ou lésions cliniquement visibles qui se sont étendues au-delà de l'utérus mais n'ont pas atteint la paroi pelvienne ni le tiers inférieur du vagin) avec atteinte nodale, ou le stade III-IVA (propagation de la tumeur dans la partie inférieure du vagin avec ou sans extension à la paroi pelvienne ou hydronéphrose/rein muet ou propagation aux organes pelviens adjacents), avec une atteinte nodale ou non et un score ECOG-PS 0 ou 1 dans les 7 jours précédant la première dose de traitement. L'étude a exclu les patientes atteintes d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 années précédentes, ou celles atteintes d'une maladie nécessitant un traitement immunosuppresseur. La randomisation a été stratifiée en fonction du type de radiothérapie externe prévue (intensity-modulated radiation therapy [IMRT] ou volumetric modulated arc therapy [VMAT] versus non-IMRT et non-VMAT), du stade du cancer du col de l'utérus lors du dépistage (stade FIGO 2014 IB2-IIB versus stade III-IVA) et de la dose totale de radiothérapie prévue ([dose radiothérapie externe + dose curiethérapie] de <70 Gy versus ≥70 Gy selon l'équivalence de dose EQD2). Les patientes ont été randomisées (1:1) dans l'un des deux groupes de traitement:
·Pembrolizumab 200 mg i.v. toutes les 3 semaines (5 cycles) en même temps que cisplatine 40 mg/m² i.v. chaque semaine (5 cycles, une sixième perfusion optionnelle pouvait être administrée en fonction de la pratique locale) et radiothérapie (radiothérapie externe suivie de curiethérapie), suivi de pembrolizumab 400 mg i.v. toutes les 6 semaines (15 cycles)
·Placebo i.v. toutes les 3 semaines (5 cycles) en même temps que cisplatine 40 mg/m² i.v. chaque semaine (5 cycles, une sixième perfusion optionnelle pouvait être administrée en fonction de la pratique locale) et radiothérapie (radiothérapie externe suivie de curiethérapie), suivi de placebo i.v. toutes les 6 semaines (15 cycles)
Le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie selon les critères RECIST v1.1 d'après l'évaluation du médecin de l'étude ou jusqu'à une toxicité inacceptable. Le traitement pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie selon les critères RECIST si la patiente était cliniquement stable et si le médecin de l'étude considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. La tumeur a été évaluée toutes les 12 semaines pendant les deux premières années, toutes les 24 semaines au cours de la troisième année et ensuite annuellement. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS évaluée par le médecin de l'étude selon les critères RECIST v1.1 ou selon la confirmation histopathologique et l'OS.
Sur les 1060 patientes incluses dans Keynote-A18, 43% étaient au stade FIGO 2014 IB2-IIB et 57% au stade III-IVA. Les 601 patientes au stade FIGO 2014 III-IVA présentaient les caractéristiques à l'inclusion suivantes: âge médian de 51 ans (intervalle: de 22 à 87 ans); 16% avaient 65 ans ou plus, 36% étaient de type caucasien, 1% des patientes Noires, 34% d'origine asiatique, 38% de type hispanique ou latino-américain; le statut de performance ECOG de 0 (68%) ou de 1 (32%); 93% avec un CPS ≥1; 5,7% avec un CPS <1; 71% présentaient une atteinte des ganglions pelviens et/ou para-aortiques, 29% ne présentaient pas d'atteinte des ganglions pelviens ni des ganglions para-aortiques; 86% avaient une radiothérapie externe IMRT ou VMAT prévue, 90% à des doses ≥70 Gy (EQD2). 84% présentaient un carcinome épidermoïde et 16% une histologie non épidermoïde.
L'étude a montré dans la population globale des améliorations statistiquement significatives de la PFS (HR 0,70 [IC à 95%: 0,55; 0,89; p=0,0020]) lors de la première analyse intermédiaire prédéfinie et de l'OS (HR 0,67 [IC à 95%: 0,50; 0,90; p=0,0040]) lors de la deuxième analyse intermédiaire prédéfinie chez les patientes ayant reçu le pembrolizumab randomisé avec RCT par rapport au placebo avec RCT.
Au moment de la première analyse intermédiaire prédéfinie (cut-off des données – 9 janvier 2023), avec une durée médiane de suivi de 16,3 mois (intervalle: de 0,9 à 29,7 mois), le hazard ratio de la PFS chez les patientes de stade FIGO 2014 III-IVA traitées par pembrolizumab avec RCT par rapport aux patientes traitées par placebo avec RCT était de 0,59 (IC à 95%: 0,43; 0,82). Le nombre d'événements de PFS était de 61/293 (21%) pour le pembrolizumab avec RCT versus 94/303 (31%) pour le placebo avec RCT. La PFS médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de traitement.
Une deuxième analyse intermédiaire prédéfinie (cut-off des données – 8 janvier 2024) a été réalisée, avec une durée médiane de suivi de 26,6 mois (intervalle: de 0,9 à 41,7 mois). Le hazard ratio de l'OS chez les patientes de stade FIGO 2014 III-IVA traitées par pembrolizumab avec RCT versus placebo avec RCT était de 0,57 (IC à 95%: 0,39; 0,83). Le nombre d'événements OS était de 43/296 (15%) pour les patientes traitées par pembrolizumab avec RCT et de 73/305 (24%) pour les patientes traitées par placebo avec RCT. Le hazard ratio de la PFS actualisé chez les patientes au stade FIGO 2014 III-IVA traitées par pembrolizumab avec RCT versus placebo avec RCT était de 0,57 (IC à 95%: 0,43; 0,76).La PFS médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de traitement.
Keynote-826: étude contrôlée sur le traitement en association en cas de cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique
L'efficacité du pembrolizumab en association au paclitaxel et au cisplatine ou au paclitaxel et au carboplatine, avec ou sans bévacizumab, a été étudiée dans Keynote-826, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, à laquelle ont participé 617 patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique qui n'avaient pas reçu antérieurement de chimiothérapie ou d'autres traitements systémiques, à l'exception d'une utilisation concomitante en tant que substance radiosensibilisante. Les patientes ont été incluses quel que soit leur statut PD-L1. Les patientes présentant une maladie auto-immune qui avait nécessité un traitement systémique dans les deux années précédentes ou une maladie nécessitant un traitement immunosuppresseur étaient exclues de l'étude. La randomisation a été stratifiée selon le statut métastatique lors du diagnostic initial, la décision de l'investigateur concernant le traitement par le bévacizumab et le statut PD-L1 (CPS <1 vs CPS 1 à <10 vs CPS ≥10). Les patientes ont été randomisées (1:1) dans l'un des deux groupes suivants:
·groupe de traitement 1: pembrolizumab 200 mg plus chimiothérapie;
·groupe de traitement 2: placebo plus chimiothérapie.
Avant la randomisation, l'investigateur avait choisi l'un des quatre schémas thérapeutiques suivants:
1. Paclitaxel 175 mg/m2 + cisplatine 50 mg/m2
2. Paclitaxel 175 mg/m2 + cisplatine 50 mg/m2 + bévacizumab 15 mg/kg
3. Paclitaxel 175 mg/m2 + carboplatine ASC 5 mg/ml/min
4. Paclitaxel 175 mg/m2 + carboplatine ASC 5 mg/ml/min + bévacizumab 15 mg/kg
Tous les médicaments de l'étude étaient administrés en perfusion intraveineuse. Tous les traitements de l'étude étaient administrés au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines. Le cisplatine pouvait être administré au jour 2 de chaque cycle de 3 semaines. La possibilité d'utiliser le bévacizumab relevait de la décision de l'investigateur avant la randomisation. Le traitement par le pembrolizumab était poursuivi jusqu'à l'évolution de la maladie selon les critères RECIST v1.1 ou la survenue d'une toxicité intolérable, ou sur une durée maximale de 24 mois. Le traitement par le pembrolizumab pouvait être poursuivi au-delà de la progression de la maladie selon les critères RECIST si la patiente était cliniquement stable et si l'investigateur considérait qu'il y avait un bénéfice clinique. Le statut tumoral était évalué à la semaine 9, puis toutes les 9 semaines pendant la première année et toutes les 12 semaines par la suite.
Parmi les 617 patientes incluses, 548 (89%) présentaient des tumeurs exprimant PD-L1 avec un CPS ≥1. Sur ces 548 patientes incluses présentant des tumeurs qui exprimaient PD-L1, 273 ont été randomisées dans le groupe pembrolizumab en association à une chimiothérapie avec ou sans bévacizumab et 275 dans le groupe placebo en association à une chimiothérapie avec ou sans bévacizumab. Les caractéristiques à l'inclusion de ces 548 patientes étaient les suivantes: âge médian de 51 ans (de 22 à 82 ans), 16% étaient âgées de 65 ans ou plus. 59% étaient de type caucasien, 18% d'origine asiatique et 1% des patientes Noires. 37% étaient de type hispanique ou latino-américain. 56% avaient un statut de performance ECOG de 0 et 43% un statut de performance ECOG de 1. 63% ont reçu du bévacizumab dans le cadre de l'étude. 21% présentaient un adénocarcinome et 5% avaient une histologie adénosquameuse. Chez les patientes présentant un cancer persistant ou récidivant avec ou sans métastases à distance, 39% n'avaient reçu au préalable qu'une radiochimiothérapie et 17% avaient bénéficié d'une radiochimiothérapie associée à une chirurgie.
Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS évaluées par le médecin-investigateur selon les critères RECIST v1.1. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité incluaient notamment l'ORR et la DoR évaluées par l'investigateur selon les critères RECIST v1.1.
Lors d'une analyse intermédiaire prédéfinie, l'étude a montré des améliorations statistiquement significatives de l'OS et de la PFS chez les patientes avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) randomisées dans le groupe pembrolizumab en association à une chimiothérapie avec ou sans bévacizumab, par rapport au groupe placebo en association à une chimiothérapie avec ou sans bévacizumab. La durée médiane du suivi était de 17,2 mois (de 0,3 à 29,4 mois). Le hazard ratio de l'OS chez les patientes avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous pembrolizumab plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab par rapport aux patientes sous placebo plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab était de 0,64 (IC à 95%: 0,50; 0,81 p=0,0001, test du log-rank stratifié).
Le hazard ratio de la PFS chez les patientes avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous pembrolizumab plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab par rapport au placebo plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab était de 0,62 (IC à 95%: 0,50; 0,77; P<0,0001, test du log-rank stratifié).
Les analyses finales de l'OS et de la PFS étaient de nature descriptive, l'étude ayant montré à la fois une OS et une PFS statistiquement significatives lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie. L'analyse finale de l'OS a été réalisée chez les patientes présentant une expression de PD-L1 (CPS ≥1) avec un suivi médian de 21,3 mois après 354 événements patientes (153 sous pembrolizumab et 201 sous placebo, tous deux en association avec une chimiothérapie avec ou sans bévacizumab). Le hazard ratio de l'OS chez les patientes avec une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous pembrolizumab plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab par rapport aux patientes sous placebo plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab était de 0,60 (IC à 95%: 0,49; 0,74). L'OS médiane était de 28,6 mois (IC à 95%: 22,1; 38,0) pour le pembrolizumab et de 16,5 mois (IC à 95%: 14,5; 20,0) pour le placebo, tous deux en association à une chimiothérapie avec ou sans bévacizumab. Les taux d'OS à 12 et 24 mois étaient respectivement de 76% et 54% chez les patientes sous pembrolizumab plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab contre respectivement 63% et 39% chez les patientes sous placebo plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab.
L'analyse finale de la PFS a été réalisée sur la base de 391 événements patientes (171 sous pembrolizumab et 220 sous placebo, tous deux en association à une chimiothérapie avec ou sans bévacizumab). Le hazard ratio de la PFS chez les patientes présentant une expression de PD-L1 (CPS ≥1) sous pembrolizumab plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab par rapport aux patientes sous placebo plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab était de 0,58 (IC à 95%: 0,47; 0,71). La PFS médiane était de 10,5 mois (IC à 95%: 9,7; 12,3) pour le pembrolizumab et de 8,2 mois (IC à 95%: 6,3; 8,5) pour le placebo, tous deux en association à une chimiothérapie avec ou sans bévacizumab. Les taux de PFS à 12 et 24 mois étaient respectivement de 46% et 36% sous pembrolizumab plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab contre respectivement 34% et 19% sous placebo plus chimiothérapie avec ou sans bévacizumab.
Population pédiatrique
Lymphome de Hodgkin classique
Dans l'étude Keynote-051, 161 patients pédiatriques (62 enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans et 99 adolescents âgés de 12 à 17 ans) atteints d'un mélanome avancé ou de tumeurs solides PD-L1 positives avancées, récidivantes ou réfractaires, ou d'un lymphome ont reçu du pembrolizumab à raison de 2 mg/kg toutes les 3 semaines. Tous les patients ont reçu un nombre médian de 4 doses de pembrolizumab (entre 1 et 35 doses) et 138 patients (85,7%) ont reçu 2 doses de pembrolizumab ou plus. Les sujets inclus présentaient 28 types de tumeurs selon le diagnostic primaire. Les types histologiques les plus fréquents étaient: lymphome de Hodgkin (13,7%), glioblastome multiforme (9,3%), neuroblastome (6,2%), ostéosarcome (6,2%) et mélanome (5,6%). Sur les 161 patients, 137 ont été inclus avec des tumeurs solides, 22 avec un lymphome de Hodgkin et 2 avec d'autres lymphomes. Chez les 22 patients avec un lymphome de Hodgkin (âgés de 11 à 17 ans) pour lesquels aucune option thérapeutique satisfaisante n'était disponible, l'ORR (critère principal d'évaluation) selon les critères RECIST 1.1 (évaluée par le centre d'essai) était de 66,7% chez 15 patients (dont 1 patient avec une réponse complète et 9 patients avec une réponse partielle) et de 57,1% pour les sept autres patients évalués dans le cadre d'une BICR sur la base des critères IWG 2007 (les 4 patients présentaient une réponse partielle). Au moment de l'analyse, 14 événements de PFS (64%) ont été observés dans l'ensemble et la PFS médiane était de 8,3 mois (sur la base d'une estimation de Kaplan-Meier). Au total, un événement d'OS (5%) a été observé et l'OS médiane n'a pas été atteinte. Dans l'ensemble, la durée médiane du traitement était de 11 mois et la durée médiane du suivi de 24 mois. Aucun des patients traités par le pembrolizumab ne présentait une expression tumorale négative (<1%) confirmée de PD-L1. 23% des patients traités par le pembrolizumab ont reçu une GCS autologue et 9% des patients une GCS allogénique.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du pembrolizumab a été étudiée chez 2993 patients atteints de différents cancers, recevant des doses de 1 à 10 mg/kg toutes les 2 semaines, de 2 à 10 mg/kg toutes les 3 semaines ou de 200 mg toutes les 3 semaines. Il n'existe aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique du pembrolizumab entre les indications.
Absorption
Le pembrolizumab est administré par voie intraveineuse. La biodisponibilité est donc immédiate et complète.
Distribution
En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution du pembrolizumab à l'état d'équilibre est faible (~ 6,0 l; coefficient de variation [CV]: 20%). Le pembrolizumab ne se lie pas de manière notable aux protéines plasmatiques, ce qui est prévisible pour un anticorps.
Métabolisme
Le pembrolizumab est catabolisé par des voies non spécifiques; son métabolisme ne contribue pas à sa clairance.
Élimination
La clairance du pembrolizumab (CV%) est environ 23% plus faible (moyenne géométrique, 195 ml/jour [40%]) après l'atteinte de la variation maximale à l'état d'équilibre qu'après l'administration de la première dose (252 ml/jour [CV%: 37%]); cette diminution de la clairance dans le temps n'est pas considérée comme cliniquement significative. La moyenne géométrique (CV%) de la demi-vie terminale (t½) est de 22 jours (32%).
Les concentrations de pembrolizumab à l'état d'équilibre ont été atteintes après 16 semaines d'administration répétée dans le cadre d'un schéma prévoyant une administration toutes les 3 semaines, et le ratio d'accumulation systémique était de 2,1. La concentration maximale (Cmax), la concentration minimale (Cmin) et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps à l'état d'équilibre (AUCss) du pembrolizumab ont augmenté proportionnellement à la dose à la posologie de 2 à 10 mg/kg toutes les 3 semaines.
Groupes de patients particuliers
Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique du pembrolizumab ont été évalués dans le cadre d'analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur la clairance du pembrolizumab: âge (fourchette d'âge étudiée: de 15 à 94 ans), sexe, origine ethnique, insuffisance rénale légère à modérée, insuffisance hépatique légère ou modérée et charge tumorale. La relation entre le poids corporel et la clairance plaide en faveur de l'utilisation d'une dose fixe ou d'une dose basée sur le poids corporel pour assurer un contrôle adéquat et comparable de l'exposition. Les concentrations de pembrolizumab dans la population pédiatrique (2 à 17 ans), avec une posologie basée sur le poids de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, sont comparables à celles constatées chez l'adulte à la même dose.
Insuffisance rénale
L'impact d'une insuffisance rénale sur la clairance du pembrolizumab a été évalué dans le cadre d'analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance du pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients ayant une fonction rénale normale. Le pembrolizumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
L'effet d'une insuffisance hépatique sur la clairance du pembrolizumab a été évalué dans le cadre d'analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (selon les critères de l'US National Cancer Institute applicables aux troubles de la fonction hépatique) par rapport à des patients ayant une fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance du pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les patients ayant une fonction hépatique normale. L'analyse pharmacocinétique de patients présentant une insuffisance hépatique modérée repose sur des données limitées, issues de 20 patients. Le pembrolizumab n'a pas été étudié chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
La sécurité du pembrolizumab a été évaluée dans des études de toxicité chronique de 1 et 6 mois chez des singes Cynomolgus ayant reçu des doses intraveineuses de 6, 40 ou 200 mg/kg une fois par semaine dans l'étude de 1 mois, et une fois toutes les deux semaines dans celle de 6 mois, suivies d'une période sans traitement de 4 mois. Aucun résultat toxicologique significatif n'a été observé, et la dose sans effet nocif observé (no observable adverse effect level [NOAEL]) dans les deux études était ≥200 mg/kg, soit une exposition 19 fois et 94 fois plus élevée que l'exposition chez l'être humain à des doses de 10 et 2 mg/kg respectivement. Le multiple d'exposition entre l'exposition à la NOAEL et l'exposition à une dose de 200 mg chez l'être humain était de 74.
Mutagénicité / Carcinogénicité
Aucune étude sur le potentiel mutagène et carcinogène du pembrolizumab n'a été menée.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude sur la fertilité n'a été menée avec le pembrolizumab. Cependant, des études sur la toxicité d'une administration répétée d'une durée de 1 et de 6 mois n'ont mis en évidence aucun effet observable sur les organes de reproduction de singes mâles et femelles.
Aucune étude sur la toxicité pour la reproduction n'a été menée avec le pembrolizumab chez l'animal. La fonction centrale de la voie de signalisation PD-1/PD-L1 est de préserver la grossesse par le maintien de la tolérance immunitaire à l'égard du fœtus. Des modèles murins de grossesse ont mis en évidence que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 supprimait la tolérance à l'égard du fœtus et conduisait à une augmentation des pertes fœtales. Ces résultats indiquent que l'administration de Keytruda pendant la grossesse est susceptible d'avoir un effet nocif sur le fœtus et d'entraîner notamment une augmentation du nombre d'avortements spontanés ou de mortinaissances.

Remarques particulières

Incompatibilités
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments exceptés ceux mentionnés à la rubrique «Remarques concernant la manipulation».
Stabilité
Keytruda ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Ne pas congeler. Ne pas secouer. Conserver hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
·Laissez revenir le flacon de Keytruda à température ambiante.
·Avant dilution, le flacon peut être conservé hors du réfrigérateur (à 25°C ou en dessous) jusqu'à 24 heures.
·Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'un changement de couleur. Keytruda est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Jetez le flacon si des particules sont visibles.
·Prélevez le volume nécessaire – jusqu'à 4 ml (100 mg) – de Keytruda et transférez-le dans une poche de perfusion contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de glucose (dextrose) à 5% pour préparer une solution diluée avec une concentration finale comprise entre 1 et 10 mg/ml. Mélangez la solution diluée en retournant avec précaution la poche.
·La stabilité chimique et physique de la solution diluée après préparation a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (à 25°C ou en dessous). D'un point de vue microbiologique, la solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. La solution diluée ne doit pas être congelée. Si l'administration n'a pas lieu immédiatement, l'utilisateur est responsable de la durée et des conditions de stockage. La durée de stockage ne doit pas dépasser 96 heures au total. Cette durée de 96 heures peut inclure jusqu'à 6 heures à température ambiante (à 25°C ou en dessous); le reste du temps, le médicament doit être conservé entre 2 et 8°C. En cas de réfrigération, il faut laisser les flacons et/ou les poches de perfusion revenir à température ambiante avant utilisation.
·Des particules protéiques translucides à blanches peuvent être visibles dans la solution diluée. La solution pour perfusion doit être administrée en 30 minutes par voie intraveineuse en utilisant un filtre en ligne ou additionnel, stérile, non pyrogène, d'une porosité comprise entre 0,2 et 5 µm, et à faible taux d'adsorption des protéines.
·Ne pas administrer d'autres médicaments par la même ligne de perfusion.
·Keytruda est à usage unique. Jetez tout médicament non utilisé restant dans le flacon.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

66231 (Swissmedic).

Présentation

2 flacons à 100 mg/4 ml (25 mg/ml) (A)

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG
Lucerne

Mise à jour de l’information

Janvier 2025
MK-3475-iv-KN671v01+v02 neo_adj NSCLC / RCN000025821-000026601-CH