Mises en garde et précautions

Effets indésirables d'origine immunologique
Des effets indésirables d'origine immunologique, y compris des cas graves et des cas à l'issue fatale, se sont produits chez des patients traités par le pembrolizumab. Des effets indésirables d'origine immunologique peuvent également se produire après l'arrêt du traitement.
Dans les études cliniques, la plupart des effets indésirables d'origine immunologique étaient réversibles et ont pu être traités par une interruption du pembrolizumab, l'administration de corticostéroïdes et/ou des mesures de soutien. Des effets indésirables d'origine immunologique concernant plus d'un système d'organes peuvent apparaître simultanément.
En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient d'évaluer convenablement la situation pour confirmer l'étiologie ou éliminer d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu et une corticothérapie doit être envisagée. En cas de régression au grade ≤1, une diminution progressive de la corticothérapie peut être initiée et doit être poursuivie sur une période d'au moins 1 mois. Sur la base de données limitées issues d'études cliniques menées chez des patients chez lesquels les effets indésirables d'origine immunologique n'ont pas pu être contrôlés par des corticostéroïdes, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée. Le traitement par le pembrolizumab peut être repris si l'effet indésirable est stabilisé au grade ≤1 après une réduction progressive de la corticothérapie. En cas de réapparition d'un effet indésirable sévère, le pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Des cas de pneumopathie inflammatoire, y compris avec des issues fatales, ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter les symptômes de pneumopathie inflammatoire. Toute suspicion de pneumopathie inflammatoire doit être confirmée par une évaluation radiologique. Les autres causes possibles doivent être exclues. En cas d'événements de grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de pneumopathie inflammatoire modérée (grade 2), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu. En cas de pneumopathie inflammatoire sévère (grade 3), engageant le pronostic vital (grade 4) ou modérée récidivante (grade 2), le traitement par le pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
Colite d'origine immunologique
Des cas de diarrhée sévère et de colite ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter les symptômes de colite, y compris une diarrhée, et les autres causes possibles doivent être exclues. En cas d'événements de grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de colite modérée (grade 2) ou sévère (grade 3), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu. En cas de colite engageant le pronostic vital (grade 4), le pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
Hépatite d'origine immunologique
Des cas d'hépatite ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction hépatique (à l'instauration du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) et les symptômes d'une hépatite. Les autres causes possibles doivent être exclues. Des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 0,5-1 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent pour les événements de grade 2, et dose initiale de 1–2 mg/kg/jour pour les événements de grade 3 ou supérieur, suivie d'une phase de diminution progressive) et, selon la sévérité de l'augmentation des enzymes hépatiques, le pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
Néphrite d'origine immunologique
Des cas de néphrite ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction rénale et les autres causes possibles de néphrite doivent être exclues. En cas d'événements de grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de néphrite modérée (grade 2), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu. En cas de néphrite sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), le traitement par le pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
Endocrinopathies d'origine immunologique
Des cas d'insuffisance surrénalienne (primaire et secondaire) ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab. Des cas d'hypophysite ont aussi été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des symptômes d'une insuffisance surrénalienne et d'une hypophysite (y compris un hypopituitarisme) et d'autres causes doivent être exclues. Des corticostéroïdes doivent être administrés pour traiter l'insuffisance surrénalienne, et d'autres traitements hormonaux substitutifs doivent être administrés s'ils sont cliniquement indiqués. En cas d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite modérée (grade 2), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu. En cas d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»). Chez les patients atteints de TNBC traités par pembrolizumab dans le cadre du traitement néoadjuvant, le taux de cortisol doit être surveillé au début du traitement, avant la chirurgie prévue et si cela est cliniquement indiqué.
Des cas de diabète de type 1, y compris d'acidocétose diabétique, ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter une hyperglycémie ou d'autres symptômes du diabète. De l'insuline doit être administrée en cas de diabète de type 1. En cas d'hyperglycémie sévère, le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu jusqu'à ce que le contrôle métabolique soit atteint.
Des cas de troubles thyroïdiens, y compris d'hyperthyroïdie, d'hypothyroïdie et de thyroïdite, ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab. Ces troubles pouvant survenir à tout moment durant le traitement, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction thyroïdienne (lors de l'instauration du traitement, régulièrement pendant le traitement et si cela est indiqué d'après l'évaluation clinique) et des signes et symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie peut être prise en charge avec un traitement hormonal substitutif, sans interruption du traitement et sans corticostéroïdes. L'hyperthyroïdie peut être prise en charge de façon symptomatique. En cas d'hyperthyroïdie sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), le pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).
Chez les patients présentant une endocrinopathie sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4) qui régresse au grade 2 ou inférieur et est contrôlée par un traitement hormonal substitutif, la poursuite du traitement par le pembrolizumab peut être envisagée.
Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)
Une LHH est survenue chez des patients traités par Keytruda (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement mortel s'accompagnant d'une activation pathologique des défenses immunitaires. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, la LHH a fréquemment une évolution létale. Cette maladie se caractérise par des signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère tels que fièvre, rash cutané, hépatosplénomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, taux élevé de ferritine sérique, hypertriglycéridémie, ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent immédiatement être examinés et leur état doit être évalué en envisageant un éventuel diagnostic de LHH. L'administration de Keytruda doit être suspendue tant qu'une autre étiologie n'a pas pu être établie.
Réactions cutanées sévères
Des réactions cutanées sévères d'origine immunologique ont été rapportées chez des patients traités par Keytruda. Les patients doivent être surveillés par rapport à des réactions cutanées sévères suspectées et d'autres causes doivent être exclues. Selon la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par Keytruda doit être suspendu ou arrêté définitivement et une corticothérapie doit être mise en place (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par Keytruda. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SSJ ou de NET, le traitement par Keytruda doit être interrompu et le patient adressé à des spécialistes pour examen et traitement. Si le diagnostic de SSJ ou de NET est confirmé, le traitement par Keytruda doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Sous traitement par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, y compris le pembrolizumab, des cas de rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms; DRESS) ont été signalés. Bien que le lien de cause à effet entre l'administration de pembrolizumab et l'apparition d'un DRESS ne soit pas certain, il convient de surveiller l'apparition de symptômes d'un DRESS.
Autres effets indésirables d'origine immunologique
Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont également été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab: uvéite, myosite, myocardite, syndrome de Guillain-Barré, pancréatite, encéphalite, sarcoïdose, syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation), myélite, vascularite, cholangite sclérosante, hypoparathyroïdie, anémie hémolytique, gastrite, maladie cœliaque, insuffisance pancréatique exocrine et péricardite (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Des cas de ces effets indésirables d'origine immunologique, dont certains étaient graves ou fatals, ont été rapportés dans le cadre d'essais cliniques ou après la mise sur le marché.
De plus, des cas d'anémie aplastique ont été observés lors d'un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Les patients doivent être surveillés pour tout signe et symptôme évocateur de cet effet indésirable d'origine immunologique.
De rares cas de myotoxicité (p.ex. myosite; y compris d'issue fatale) ont été rapportés sous pembrolizumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, il doit faire l'objet d'une surveillance étroite et être adressé sans délai à un service spécialisé afin d'y être évalué et traité. En fonction de la sévérité de la myotoxicité, l'administration du pembrolizumab doit être reportée ou arrêtée (voir Tableau 1 sous «Posologie/Mode d'emploi»), et un traitement approprié instauré.
En fonction de la sévérité des effets indésirables, l'administration du pembrolizumab doit être suspendue ou arrêtée et/ou des corticostéroïdes doivent être administrés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Patients atteints d'une maladie auto-immune préexistante
Chez les patients atteints d'une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données d'études observationnelles suggèrent un risque accru d'événements indésirables d'origine immunitaire après un traitement par un inhibiteur de points de contrôle immunitaire par rapport aux patients sans MAI préexistante. De plus, des poussées de la MAI sous-jacente se produisaient fréquemment, mais elles étaient pour la plupart légères et faciles à traiter.
Effets indésirables chez les patients ayant subi une greffe
Des cas de rejet de greffe d'organe ont été rapportés au cours de la surveillance post-marketing chez des patients sous traitement par Keytruda. Le traitement par Keytruda peut éventuellement augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe. Le bénéfice du traitement par Keytruda doit donc être évalué au regard du risque de rejet de greffe d'organe chez ces patients.
Greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique après traitement par Keytruda
Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (graft-versus-host-disease ou GVHD) et de maladie veino-occlusive hépatique (MVO) ont été observés chez des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique qui ont subi une GCSH allogénique après un traitement préalable par Keytruda. Jusqu'à ce que d'autres données soient disponibles, le bénéfice potentiel d'une GCSH, d'une part, et la possible augmentation du risque de complications liées à la transplantation, d'autre part, devraient soigneusement être évalués au cas par cas.
GCSH allogénique avant le traitement par Keytruda
On a rapporté, chez des patients qui avaient des antécédents de GCSH allogénique, une GVHD aiguë, y compris une GVHD avec issue fatale, après traitement par Keytruda. Les patients qui ont fait une GVHD après la greffe sont susceptibles de présenter un risque accru d'un autre épisode de GVHD après le traitement par Keytruda. Le bénéfice d'un traitement par Keytruda doit être évalué face au risque d'une possible GVHD chez les patients qui ont des antécédents de GCSH allogénique.
Utilisation en adjuvant du pembrolizumab en monothérapie chez les patients atteints d'un mélanome de stade IIB ou IIC et chez les patients atteints de CPNPC au stade IB (T2a ≥4 cm), II ou IIIA
L'analyse de l'OS n'étant pas encore finalisée, un bénéfice de survie du traitement adjuvant par pembrolizumab par rapport au placebo dans cette situation n'a donc pas encore été démontré. Dans les études pivots Keynote-716 et Keynote-091, une incidence accrue d'effets indésirables d'origine immunologique a été constatée dans le groupe pembrolizumab comparé au groupe placebo (voir «Effets indésirables»). Les données ne permettent pas de conclure à l'impact de la thérapie adjuvante avec pembrolizumab sur une thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1 réadministrée ultérieurement en cas de récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité de résistances (acquises) à la thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1.
Utilisation d'un traitement néoadjuvant combiné avec du pembrolizumab suivi d'un traitement adjuvant par pembrolizumab en monothérapie chez des patients atteints de CPNPC et de TNBC
L'administration de pembrolizumab associé à la chimiothérapie a été associée à une augmentation du taux d'événements indésirables d'origine immunologique par rapport à la chimiothérapie seule (voir «Effets indésirables»). Le traitement adjuvant par pembrolizumab après un traitement néoadjuvant a été associé à une toxicité plus importante que celle du traitement adjuvant placebo.
Les données disponibles ne permettent pas de conclure à l'impact du pembrolizumab dans le cadre d'un schéma néoadjuvant/adjuvant sur une thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1 réadministrée ultérieurement en cas de récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité de résistances (acquises) à la thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1.
Utilisation du pembrolizumab en association avec une radiochimiothérapie à base de cisplatine chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque
L'étude Keynote-A18 n'a pas été conçue pour évaluer l'influence du pembrolizumab en association avec une radiochimiothérapie sur l'administration ultérieure de pembrolizumab en cas de récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité de résistances (acquises) à la thérapie systémique à base de pembrolizumab.
Enzymes hépatiques élevées lorsque Keytruda est associé à l'axitinib dans le traitement du CCR
Des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT sévères ou engageant le pronostic vital (grades 3 et 4) a été rapportées plus fréquemment qu'attendu chez des patients atteints d'un CCR avancé sous traitement par Keytruda associé à l'axitinib (voir «Effets indésirables»). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant l'instauration du traitement et régulièrement durant le traitement. Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques que celle effectuée lorsque les médicaments sont utilisés en monothérapie peut être envisagée. Les directives médicales pour le traitement par ces deux médicaments doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d'emploi»), en tenant compte de l'information professionnelle de l'axitinib.
Dans une étude clinique évaluant le pembrolizumab en association à l'axitinib chez des patients atteints d'un CCR qui n'avaient pas été traités précédemment, une augmentation des taux d'ALAT (20%) et d'ASAT (13%) sévère ou engageant le pronostic vital (grades 3 et 4) a été observée avec une incidence plus élevée que prévue. La durée médiane jusqu'à l'apparition d'un taux accru d'ALAT était de 2,3 mois (entre 7 jours et 19,8 mois). Chez les patients avec un taux d'ALAT ≥3 fois la LSN (augmentation modérée à engageant le pronostic vital [grades 2-4], n=116), une régression de l'élévation au grade 0-1 (augmentation légère) a été constatée dans 94% des cas. 59% des patients présentant un taux d'ALAT augmenté ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Parmi les patients dont les valeurs se sont améliorées, 92 (84%) ont de nouveau été traités soit par le pembrolizumab (3%) ou l'axitinib (31%) en monothérapie, soit par les deux substances (50%). Parmi ces patients, 55% n'ont pas eu de nouvelle augmentation du taux d'ALAT >3 fois la LSN, et parmi les patients ayant de nouveau présenté un taux d'ALAT >3 fois la LSN, tous se sont rétablis. Aucun événement hépatique mortel (de grade 5) n'est survenu.
Infarctus du myocarde lors de l'emploi de Keytruda en association avec le lenvatinib en cas de CCR
Des infarctus du myocarde ont été rapportés sous Keytruda en association au lenvatinib chez des patients atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé. Cet effet indésirable connu du lenvatinib en monothérapie est survenu avec une fréquence similaire à celle observée avec le lenvatinib en monothérapie (voir la rubrique «Effets indésirables» et l'information professionnelle du lenvatinib).
Augmentation de la mortalité chez les patients atteints de myélome multiple lors de l'administration de Keytruda en plus d'un analogue de la thalidomide et de la dexaméthasone
Dans deux études cliniques randomisées menées chez des patients atteints de myélome multiple, l'adjonction de Keytruda à un traitement par un analogue de la thalidomide et la dexaméthasone, une utilisation pour laquelle aucun anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 n'est indiqué, a entraîné une augmentation de la mortalité. Le traitement de patients atteints de myélome multiple par un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 associé à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone n'est pas recommandé en dehors d'études cliniques contrôlées.
Keytruda en association avec le trastuzumab dans le carcinome gastrique
Lorsque Keytruda est administré en association avec le trastuzumab et une chimiothérapie chez des patients atteints d'un carcinome gastrique, des effets indésirables ont été signalés avec une fréquence similaire à celle observée pour le trastuzumab en association avec une chimiothérapie (pour les mises en garde et précautions spécifiques au trastuzumab, voir l'information professionnelle du trastuzumab).
Traitements antérieurs dans le carcinome gastrique et de la JOG
Les patients qui ont reçu un traitement préalable par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire ont été exclus de l'étude et on ne dispose pas de données sur les patients qui ont reçu un tel traitement dans un contexte adjuvant et qui ont ainsi à nouveau été traités dans un contexte métastatique.
Réactions liées à la perfusion
Des cas de réactions sévères liées à la perfusion, y compris d'hypersensibilité et d'anaphylaxie, ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). En cas de réactions sévères liées à la perfusion, la perfusion doit être stoppée et le traitement par le pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients ayant présenté des réactions légères à modérées à la perfusion peuvent continuer à recevoir du pembrolizumab sous surveillance étroite. Une prémédication par des antipyrétiques ou des antihistaminiques pourra être envisagée.
Patients exclus des essais cliniques
Les patients présentant les maladies suivantes étaient exclus des essais cliniques: métastases actives dans le système nerveux central, statut de performance ECOG ≥2 (sauf en cas de carcinome urothélial et de CCR), infection par le VIH ou le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C, maladie auto-immune systémique active, pneumopathie interstitielle, pneumopathie inflammatoire antérieure ayant nécessité un traitement systémique par des corticostéroïdes, antécédent d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal, immunodéficience, traitement immunosuppresseur en cours, ainsi qu'antécédent d'effets indésirables sévères d'origine immunologique sous ipilimumab, définis comme toute toxicité de grade 4 ou de grade 3 ayant nécessité un traitement par des corticostéroïdes pendant plus de 12 semaines (>10 mg/jour de prednisone ou équivalent). Les patients atteints de maladies infectieuses actives ont été exclus des essais cliniques. Les patients présentant des anomalies cliniquement significatives de la fonction rénale (créatinine >1,5 fois la LSN) ou de la fonction hépatique (bilirubine >1,5 fois la LSN, ou ALAT/ASAT >2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques) avant le début du traitement ont été exclus des essais cliniques. Les informations concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance hépatique modérée à sévère sont donc limitées. Les patients avec un risque accru de perforation gastro-intestinale ont été exclus de l'étude concernant le CCR. Pour les autres critères d'exclusion spécifiques à certaines études cliniques, voir «Efficacité clinique».