Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le pembrolizumab est le plus souvent associé à des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart de ces effets indésirables, y compris les effets indésirables graves, ont régressé après l'instauration d'un traitement médical adéquat ou après l'arrêt du pembrolizumab (voir «Effets indésirables, Effets indésirables d'origine immunologique»). Les fréquences indiquées pour les effets indésirables dans le tableau 2 ne sont éventuellement pas entièrement dues au pembrolizumab seul, mais peuvent aussi inclure l'implication de la maladie sous-jacente ou d'autres médicaments utilisés en association.
La sécurité du pembrolizumab en monothérapie a été évaluée chez 7631 patients atteints de différentes tumeurs et à quatre posologies différentes (2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines) dans le cadre d'études cliniques. Dans cette population de patients, la durée médiane du suivi était de 8,5 mois (de 1 jour à 39 mois) et les effets indésirables les plus fréquents avec le pembrolizumab étaient: fatigue/épuisement (31%), diarrhée (22%) et nausées (20%). La majorité des effets indésirables rapportés en monothérapie étaient d'une sévérité de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions graves liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»). L'incidence des effets indésirables d'origine immunologique était de 37% tous grades confondus et de 9% pour les grades 3-5 pour le pembrolizumab en monothérapie dans le cadre d'un traitement adjuvant et de 25% tous grades confondus et de 6% pour les grades 3-5 dans un contexte métastatique. Aucun nouvel effet indésirable d'origine immunologique n'a été constaté dans le cadre du traitement adjuvant.
La sécurité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie ou à une RCT a été évaluée dans des études cliniques chez 5711 patients atteints d'un CPNPC, d'un CETEC, d'un TNBC, d'un cancer du col de l'utérus, d'un carcinome gastrique, d'un carcinome des voies biliaires ou en association expérimentale qui ont reçu 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: anémie (53%), nausées (53%), diarrhée (35%), fatigue/épuisement (33%), constipation (31%), vomissements (28%), diminution du nombre de neutrophiles (28%), diminution de l'appétit (27%) et neutropénie (25%). Les incidences des effets indésirables de grade 3-5 sous traitement par le pembrolizumab en association étaient de 69% chez les patients atteints d'un CPNPC, de 85% chez les patients atteints d'un CETEC, de 80% chez les patientes atteintes d'un TNBC, de 77% chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus avec ou sans bévacizumab ou en association avec une RCT, de 74% chez les patients atteints d'un carcinome gastrique avec ou sans trastuzumab et de 85% chez les patients atteints d'un CVB.
Chez les patients atteints d'un carcinome gastrique traités par pembrolizumab en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, avec ou sans trastuzumab, la fréquence de l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) (24%) et de l'augmentation de la bilirubine dans le sang (14%) était accrue par rapport à l'ensemble de patients qui avaient été traités par le pembrolizumab en association avec la chimiothérapie (EPP: 6,5%, augmentation de la bilirubine dans le sang: 5,6%). Les fréquences d'EPP de grade 3-5 et de l'augmentation de la bilirubine dans le sang étaient respectivement de 2,6% et 2,3% chez les patients atteints d'un carcinome gastrique contre respectivement 0,7% et 1% chez l'ensemble des patients.
La sécurité du pembrolizumab en association à l'axitinib ou au lenvatinib lors d'un CCR avancé et en association au lenvatinib lors d'un CE avancé a été étudiée chez au total 1456 patients atteints d'un CCR avancé ou d'un CE avancé qui ont été traités dans le cadre d'études cliniques par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et soit 5 mg d'axitinib deux fois par jour, soit 20 mg de lenvatinib une fois par jour. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: diarrhée (58%), hypertension (54%), hypothyroïdie (46%), fatigue/épuisement (41%), diminution de l'appétit (40%), nausées (40%), arthralgie (30%), vomissements (28%), perte de poids (28%), dysphonie (28%), douleurs abdominales (28%), protéinurie (27%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (26%), rash cutané (26%), stomatite (25%), constipation (25%), douleurs musculosquelettiques (23%), céphalées (23%) et toux (21%). L'incidence des effets indésirables de grade 3-5 parmi les patients porteurs d'un CCR était de 80% sous pembrolizumab en association soit à l'axitinib, soit au lenvatinib. L'incidence des effets indésirables de grade 3-5 parmi les patients porteurs d'un CE était de 89% sous pembrolizumab en association au lenvatinib. Pour en savoir plus sur la sécurité de l'axitinib en cas d'élévation des enzymes hépatiques, voir «Mises en garde et précautions».
Dans l'étude de phase III sur le pembrolizumab associé au lenvatinib, menée chez 352 patients atteints d'un CCR avancé, on a constaté une tendance à une moins bonne tolérance chez les patients âgés. Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'administration aux patients âgés. L'arrêt définitif du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux à cause d'un effet indésirable a été nécessaire chez 37% des patients qui recevaient le pembrolizumab en association au lenvatinib, chez 29% de ceux qui ne recevaient que le pembrolizumab, chez 26% de ceux qui recevaient seulement le lenvatinib et chez 13% de ceux qui recevaient les deux médicaments. Les effets indésirables les plus fréquents (≥2%) ayant mené à l'arrêt définitif du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments étaient une pneumopathie inflammatoire (3%), un infarctus du myocarde (3%), une toxicité hépatique (3%), une atteinte rénale aiguë (3%), un rash cutané (3%) et une diarrhée (2%). L'administration du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments a été interrompue à cause d'un effet indésirable chez 78% des patients qui recevaient le pembrolizumab en association au lenvatinib. Le traitement par le pembrolizumab a été interrompu chez 55% des patients et celui par les deux médicaments chez 39% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥3%) qui ont entraîné une interruption de l'administration du pembrolizumab étaient une diarrhée (10%), une toxicité hépatique (8%), une fatigue/un épuisement (7%), une élévation de la lipase (5%), une élévation de l'amylase (4%), des douleurs musculosquelettiques (3%), une hypertension artérielle (3%), un rash cutané (3%), une atteinte rénale aiguë (3%) et une diminution de l'appétit (3%). Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'ajustement posologique et l'arrêt de l'administration du lenvatinib chez les patients atteints de CCR.
Dans l'étude de phase III sur le pembrolizumab associé au lenvatinib, menée chez 406 patientes atteintes de CE avancé, un arrêt du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments en raison d'un effet indésirable (de grade 1 à 4) a été enregistré chez 30% des patientes (15% sous pembrolizumab et 11% sous les deux médicaments). Les effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné un arrêt du pembrolizumab étaient une diarrhée, une élévation du taux d'ALAT et une occlusion intestinale (1% dans chaque cas). Voir l'information professionnelle du lenvatinib pour plus de précisions sur l'arrêt du lenvatinib chez des patientes atteintes de CE (indication CE). L'administration du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments a dû être interrompue en raison d'un effet indésirable chez 69% des patientes (50% sous pembrolizumab et 31% sous les deux médicaments; voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les effets indésirables les plus fréquents (≥2%) qui ont entraîné une interruption de l'administration du pembrolizumab étaient une diarrhée (8%), une élévation du taux d'ALAT (3,9%), une hypertension (3,4%), une élévation du taux d'ASAT (3,2%), une perte d'appétit (2,2%), une fatigue/un épuisement (2,2%), une infection des voies urinaires (2,2%), une protéinurie (2,0%) et une asthénie (2,0%). Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication CE) pour plus de précisions sur l'ajustement posologique et l'interruption de l'administration du lenvatinib chez les patientes atteintes de CE. Sous le traitement par l'association pembrolizumab et lenvatinib pour le CE avancé, les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment que ce à quoi l'on aurait pu s'attendre pour les deux monothérapies: hypothyroïdie, anémie, infection des voies urinaires, élévations des taux d'ALAT et d'ASAT et hypomagnésémie.
La sécurité du pembrolizumab en association avec l'enfortumab védotine en cas de carcinome urothélial non résécable ou métastatique a été évaluée chez 564 patients au total. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: neuropathie périphérique sensitive (53%), prurit (41%), fatigue/épuisement (40%), diarrhée (39%), alopécie (39%), éruption maculo-papuleuse (36%), perte de poids (36%), appétit diminué (34%), nausées (28%), constipation (27%), anémie (26%), dysgueusie (24%), infection des voies urinaires (23%). Chez ces patients, 75% des effets indésirables observés avec le pembrolizumab en association avec l'enfortumab védotine étaient de grade 3 à 5. Sous traitement associant le pembrolizumab à l'enfortumab védotine, des éruptions maculo-papuleuses (36% tous grades confondus; 10% de grade 3 ou supérieur), des pneumopathies inflammatoires ou pneumopathies interstitielles diffuses (10% tous grades confondus; 3,7% de grade 3 ou supérieur) et des neuropathies périphériques (53% tous grades confondus; 3,5% de grade 3 ou supérieur) ont été observées plus fréquemment que sous pembrolizumab en monothérapie.
Durant l'étude de phase III portant sur le pembrolizumab en association avec l'enfortumab védotine, menée auprès de 440 patients atteints de carcinome urothélial non résécable ou métastatique, 27% d'entre eux ont arrêté le pembrolizumab en raison d'un effet indésirable. Les principaux effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du pembrolizumab étaient: pneumopathies inflammatoires ou pneumopathies interstitielles diffuses (4,8%) et rash cutané (3,4%). 61% des patients ont interrompu le traitement par le pembrolizumab en raison d'un effet indésirable. Les principaux effets indésirables ayant entraîné l'interruption du traitement par le pembrolizumab (≥2%) étaient: rash cutané (17%), neuropathie périphérique (7%), COVID-19 (5%), diarrhée (4,3%), pneumopathie inflammatoire ou pneumopathie interstitielle diffuse (3,6%), neutropénie (3,4%), fatigue/épuisement (3%), augmentation de l'alanine aminotransférase (2,7%), hyperglycémie (2,5%), pneumonie (2%) et prurit (2%). Pour obtenir des informations complémentaires concernant la sécurité du pembrolizumab administré en association avec l'enfortumab védotine, consulter l'information professionnelle de l'enfortumab védotine.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques avec le pembrolizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou une RCT ou d'autres anticancéreux, ou après la mise sur le marché sont listés dans le tableau 2. Les effets indésirables connus pour survenir avec le pembrolizumab ou avec les composants du traitement en association administrés seuls peuvent éventuellement aussi apparaître pendant le traitement avec ces médicaments en association, même si ces effets n'ont pas été rapportés au cours des essais cliniques avec le traitement en association. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). À l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans un ordre décroissant en termes de sévérité.
Tableau 2: Effets indésirables chez les patients traités par le pembrolizumab*

* Il est possible que les fréquences d'effets indésirables figurant dans le Tableau 2 ne soient pas entièrement imputables au pembrolizumab seul, mais qu'elles puissent être dues partiellement à la maladie sous-jacente ou à d'autres médicaments utilisés en association.
π Effets indésirables relevés chez des patients traités par le pembrolizumab en association à l'axitinib ou au lenvatinib.
¥ Effets indésirables relevés chez des patients traités par le pembrolizumab en plus d'une chimiothérapie ou en plus d'une chimiothérapie et du trastuzumab.
† Cas signalés après la mise sur le marché (pour le rejet d'une greffe d'organe solide, voir aussi sous «Mises en garde et précautions»)
‡ Sur la base d'une requête standard incluant bradyarythmies et tachyarythmies
§ Les termes suivants désignent plutôt un groupe d'événements connexes dans le cadre d'une affection que des événements particuliers isolés:
·infections des voies respiratoires (rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, rhinite, sinusite)
·anémie hémolytique (anémie hémolytique auto-immune, anémie hémolytique à test de Coombs négatif)
·réactions liées à la perfusion (hypersensibilité au médicament, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde, hypersensibilité, réaction allergique liée à la perfusion, syndrome de libération de cytokine et maladie sérique)
·sarcoïdose (sarcoïdose cutanée et sarcoïdose pulmonaire)
·hypothyroïdie (myxœdème, hypothyroïdie d'origine immunologique et hypothyroïdie auto-immune)
·hyperthyroïdie (maladie de Graves)
·insuffisance surrénalienne (maladie d'Addison, insuffisance corticosurrénalienne aiguë, insuffisance corticosurrénalienne secondaire)
·hypophysite (hypopituitarisme, hypophysite lymphocytaire)
·thyroïdite (thyroïdite auto-immune, thyroïdite silencieuse, maladies de la thyroïde, thyroïdite aiguë et thyroïdite d'origine immunologique)
·diabète de type 1 (acidocétose diabétique)
·encéphalite (encéphalite auto-immune, encéphalite non infectieuse)
·syndrome de Guillain-Barré (neuropathie axonale et polyneuropathie démyélinisante)
·myélite (y compris myélite transverse)
·syndrome myasthénique (myasthénie grave, y compris exacerbation)
·méningite aseptique (méningite, méningite non infectieuse)
·uvéite (choriorétinite, iritis et iridocyclite)
·myocardite (myocardite auto-immune)
·péricardite (péricardite auto-immune, pleuropéricardite et myopéricardite)
·infarctus du myocarde (infarctus du myocarde aigu)
·hémorragie (hématome de la paroi abdominale, bleu au site d'administration, hémorragie surrénalienne, hémorragie anale, rupture d'anévrisme, bulle hémorragique, anémie par perte de sang, sang détectable dans l'urine, bleu au site du cathéter, hématome au site du cathéter, hémorragie cérébrale, hémorragie lors du coït, hémorragie conjonctivale, contusion, diarrhée hémorragique, diverticulite intestinale hémorragique, ecchymose, épistaxis, contusion oculaire, hémorragie oculaire, hémorragie gastrique, gastrite hémorragique, hémorragie gastro-intestinale, saignements gingivaux, hématémèse, hématochézie, hématome, hématurie, expectorations sanglantes, hémorragie intracrânienne, hémorragie des voies urinaires, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie hémorroïdaire, hémothorax, tendance accrue à avoir des bleus, hémorragie au site d'injection, hématome intra-abdominal, hémorragie tumorale intracrânienne, hémorragie intraventriculaire, hémorragie du côlon, hémorragie digestive basse, méléna, métrorragie, hémorragie buccale, contusion buccale, pétéchies, contusion après l'intervention, hémorragie après une intervention, purpura, rectorragie, hémorragie d'un ulcère rectal, hémorragie rénale, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie de l'intestin grêle, hémorragies linéaires sous l'ongle, hémorragie au site d'une stomie, hémorragie sous-arachnoïdienne, hématome sous-dural, purpura thrombotique thrombocytopénique, hématome traumatique, hémothorax traumatique, hémorragie tumorale, hémorragie digestive haute, recherche positive de sang occulte dans l'urine, hémorragie utérine, hémorragie vaginale, hémorragie de la plaie)
·vascularite (vascularite du système nerveux central, aortite, artérite à cellules géantes)
·pneumopathie inflammatoire (pneumopathie interstitielle, pneumonie organisée, pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique, pneumopathie d'origine immunologique et maladie pulmonaire auto-immune)
·douleurs abdominales (troubles abdominaux, douleurs de l'abdomen supérieur et inférieur)
·inflammations buccales (ulcère aphteux, érosion gingivale, glossite, ulcération buccale, inflammation de la muqueuse, vésicules sur la muqueuse buccale, stomatite)
·colite (colite microscopique, entérocolite, entérocolite hémorragique, colite auto-immune et entérocolite d'origine immunologique)
·pancréatite (pancréatite auto-immune, pancréatite aiguë et pancréatite à médiation immunitaire)
·gastrite (gastrite érosive, gastrite hémorragique et gastrite à médiation immunitaire)
·douleurs dans la région de la bouche (douleurs gingivales, glossodynie, douleur orale, troubles dans l'oropharynx, trouble de la langue)
·ulcérations gastro-intestinales (ulcère gastrique et ulcère duodénal)
·hépatite (hépatite auto-immune, hépatite d'origine immunologique, atteinte hépatique d'origine médicamenteuse et hépatite aiguë)
·cholécystite (cholécystite, cholécystite aiguë)
·cholangite sclérosante (cholangite d'origine immunologique)
·encéphalopathie hépatique (encéphalopathie, encéphalopathie métabolique)
·atteinte hépatocellulaire (stéatose hépatique)
·rash cutané (rash cutané érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculeuse, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption vésiculaire et éruption génitale)
·prurit (urticaire, urticaire papuleuse et prurit génital)
·réactions cutanées sévères (rash exfoliatif, pemphigus et effets indésirables suivants de grade ≥3: vascularite cutanée, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite exfoliative généralisée, érythème polymorphe, lichen plan, lichen plan oral, pemphigoïde, prurit, prurit génital, rash cutané, rash cutané érythémateuse, éruption maculo-papuleuse, rash cutané prurigineuse, rash cutané pustuleuse, nécrose cutanée et rash cutané toxique)
·vitiligo (dépigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée et hypopigmentation de la paupière)
·kératose lichénoïde (lichen plan et lichen scléreux)
·douleurs musculosquelettiques (troubles musculosquelettiques, dorsalgie, raideur musculosquelettique, douleur thoracique musculosquelettique et torticolis)
·myosite (myalgies, myopathie, myosite nécrosante, pseudopolyarthrite rhizomélique et rhabdomyolyse)
·arthrite (gonflement articulaire, polyarthrite, épanchement articulaire, arthrite auto-immune et arthrite d'origine immunologique)
·ténosynovite (tendinite, synovite et douleurs tendineuses)
·néphrite (néphrite auto-immune, néphrite à médiation immunitaire, néphrite tubulo-interstitielle et insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë ou atteinte rénale aiguë avec signes de néphrite, syndrome néphrotique, glomérulonéphrite, glomérulonéphrite membraneuse et glomérulonéphrite aiguë)
·œdèmes (œdèmes périphériques, œdèmes généralisés, surcharge liquidienne, rétention liquidienne, œdèmes palpébraux et œdèmes de la lèvre, œdèmes du visage, œdèmes localisés et œdèmes périorbitaires)
¶ Des décès ont été rapportés dans le cadre des études cliniques ainsi que de la surveillance après la mise sur le marché.
Le profil de sécurité était globalement comparable chez tous les patients, quelle que soit la posologie.
Le profil de sécurité du pembrolizumab chez les patients atteints d'un LMPGBrr était globalement cohérent avec le profil de sécurité connu jusqu'à présent chez les patients atteints de mélanome ou de CPNPC, à l'exception d'une incidence plus élevée de cas de neutropénie très probablement due à un traitement myélotoxique antérieur et/ou à un traitement antérieur par le rituximab chez tous les patients, ainsi qu'une incidence plus élevée de cas de pyrexie, de dyspnée et de toux, qui est associée à la maladie sous-jacente.
Utilisation d’un traitement néoadjuvant combiné avec pembrolizumab suivi d’un traitement adjuvant en monothérapie par pembrolizumab chez des patients atteints de CPNPC résécable
Lors de la phase de traitement néoadjuvant de l’étude Keynote-671, la fréquence des événements indésirables graves (SAEs) était de 33,8% vs 29,1%, la fréquence des événements indésirables associés aux soins (TEAEs) de grade ≥3 était de 59,6% vs 50,4% et la fréquence des TEAEs de grade 5 était de 5,6% (n=22) vs 2,8% (n=11) chez les patients recevant le pembrolizumab et une chimiothérapie à base de cisplatine vs le placebo et une chimiothérapie à base de cisplatine. Lors des phases de traitement combiné, la fréquence des SAEs était de 41,7% vs 33,3%, la fréquence des TEAEs de grade ≥3 était de 64,9% vs 53,4% et la fréquence des TEAEs de grade 5 était de 6,6% (n=26) vs 3,8% (n=15) chez les patients recevant le pembrolizumab et une chimiothérapie à base de cisplatine, suivis du pembrolizumab, ou le placebo et une chimiothérapie à base de cisplatine, suivis du placebo.
Utilisation d’un traitement néoadjuvant combiné avec pembrolizumab suivi d’un traitement adjuvant en monothérapie par pembrolizumab chez des patients atteints de TNBC non métastatique, localement avancé et présentant un risque élevé de récidive
Lors de la phase de traitement néoadjuvant de l’étude Keynote-522, la fréquence des événements indésirables graves (SAEs) était de 40,2% vs 26,0%, la fréquence des événements indésirables associés aux soins (TEAEs) de grade ≥3 était de 80,1% vs 75,8% et la fréquence des TEAEs de grade 5 était de 0,6% (n=5) vs 0,3% (n=1) chez les patients recevant le pembrolizumab et la chimiothérapie vs le placebo et la chimiothérapie. Lors des phases de traitement combiné, la fréquence des SAEs était de 43,6% vs 28,5%, la fréquence des TEAEs de grade ≥3 de 82,4% vs 78,7% et la fréquence des TEAEs de grade 5 de 0,9% (n=7) vs 0,3% (n=1) chez les patients recevant le pembrolizumab et la chimiothérapie suivis du pembrolizumab vs le placebo et la chimiothérapie suivis du placebo.
Effets indésirables d'origine immunologique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)
Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique
Des cas de pneumopathie inflammatoire, y compris des cas de grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%) et 9 (0,1%) patients, ont été relevés chez 324 patients sous pembrolizumab (4,2%). Le délai d’apparition médian de la pneumopathie inflammatoire était de 3,9 mois (de 2 jours à 27,2 mois). La durée médiane était de 2,0 mois (de 1 jour à 51,0+ mois). Une pneumopathie inflammatoire est survenue plus fréquemment chez les patients ayant déjà subi antérieurement une radiothérapie thoracique (8,1%) que chez les patients sans radiothérapie thoracique préalable (3,9%). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à l’arrêt du pembrolizumab chez 131 patients (1,7%). La pneumopathie inflammatoire s’est résolue chez 190 patients, 6 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints de CPNPC, on a recensé une pneumopathie inflammatoire chez 230 patients (6,1%), y compris des cas de grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 103 (2,7%), 63 (1,7%), 17 (0,4%) et 10 (0,3%) patients. Chez les patients atteints de CPNPC localement avancés ou métastatiques qui avaient déjà subi antérieurement une radiothérapie thoracique, une pneumopathie inflammatoire est apparue chez 8,9% des patients. Chez les patients atteints de LHc, l’incidence de la pneumopathie inflammatoire (tous grades confondus) était comprise entre 5,2% et 10,8% pour les patients atteints de LHc inclus dans Keynote-087 (n=210) ou Keynote-204 (n=148).
Colite d'origine immunologique
Des cas de colite, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 49 (0,6%), 82 (1,1%) et 6 (0,1%) patients, ont été enregistrés chez 158 patients recevant du pembrolizumab (2,1%). Le délai d'apparition médian de la colite était de 4,3 mois (de 2 jours à 24,3 mois). La durée médiane était de 1,1 mois (de 1 jour à 45,2 mois). Une colite a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 48 patients (0,6%). La colite s'est résolue chez 130 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints d'un CCR traités par pembrolizumab en monothérapie (n=153), l'incidence de la colite était de 6,5% (tous grades) avec 2,0% de grade 3 et 1,3% de grade 4.
Hépatite d'origine immunologique
Des cas d'hépatite, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 12 (0,2%), 55 (0,7%) et 8 (0,1%) patients, est survenue chez 80 patients recevant du pembrolizumab (1,0%). Le délai d'apparition médian de l'hépatite était de 3,5 mois (de 8 jours à 26,3 mois). La durée médiane était de 1,3 mois (de 1 jour à 29,0+ mois). Une hépatite a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 37 patients (0,5%). L'hépatite s'est résolue chez 60 patients.
Néphrite d'origine immunologique
Des cas de néphrite, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 11 (0,1%), 19 (0,2%) et 2 (<0,1%) patients, ont été rapportés chez 37 patients recevant du pembrolizumab en monothérapie (0,5%). Le délai d'apparition médian de la néphrite était de 4,2 mois (de 12 jours à 21,4 mois). La durée médiane était de 3,3 mois (de 6 jours à 28,2+ mois). Une néphrite a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 17 patients (0,2%). La néphrite s'est résolue chez 20 patients, 5 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints d'un CPNPC non épidermoïde traités par le pembrolizumab associé à une chimiothérapie par le pémétrexed et un sel de platine (n=488), l'incidence de la néphrite était de 1,4% (tous grades) avec 0,8% de grade 3 et 0,4% de grade 4.
Endocrinopathies d'origine immunologique
Des cas d'insuffisance surrénalienne, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 34 (0,4%), 31 (0,4%) et 4 (0,1%) patients, ont été enregistrés chez 74 patients recevant du pembrolizumab (1,0%). Le délai d'apparition médian de l'insuffisance surrénalienne était de 5,4 mois (de 1 jour à 23,7 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 3 jours à 40,1+ mois). Une insuffisance surrénalienne a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 13 patients (0,2%). L'insuffisance surrénalienne s'est résolue chez 17 patients, 11 patients ayant conservé des séquelles.
Une hypophysite, y compris de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 23 (0,3%), 24 (0,3%) et 1 (<0,1%) patients, est survenue chez 52 (0,7%) patients recevant du pembrolizumab. Le délai d'apparition médian de l'hypophysite était de 5,9 mois (de 1 jour à 17,7 mois). La durée médiane était de 3,6 mois (de 3 jours à 48,1+ mois). Une hypophysite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 14 patients (0,2%). L'hypophysite s'est résolue chez 15 patients, 8 patients ayant conservé des séquelles.
Des cas d'hyperthyroïdie, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 108 (1,4%) et 9 (0,1%) patients, ont été enregistrés chez 394 patients recevant du pembrolizumab (5,2%). Le délai d'apparition médian de l'hyperthyroïdie était de 1,4 mois (de 1 jour à 23,2 mois). La durée médiane était de 1,6 mois (de 4 jours à 43,1+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 4 patients (0,1%). L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 315 (79,9%) patients, 11 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients sous traitement adjuvant par pembrolizumab en monothérapie (n=2060), l'incidence de l'hyperthyroïdie était de 11,0%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque, traitées par pembrolizumab en association avec une RCT (n=528), l'incidence de l'hyperthyroïdie était de 11,4%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. De plus, l'incidence de la thyroïdite était de 2,1%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2.
Des cas d'hypothyroïdie, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 687 (9,0%) et 8 (0,1%) patients, ont été observés chez 939 patients recevant du pembrolizumab (12,3%). Le délai d'apparition médian de l'hypothyroïdie était de 3,4 mois (de 1 jour à 25,9 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 63,0+ mois). Une hypothyroïdie a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 6 patients (0,1%). L'hypothyroïdie s'est résolue chez 200 (21,3%) patients, 16 patients ayant conservé des séquelles. Dans quelques études menées chez des patients atteints de CETEC sous pembrolizumab en monothérapie (n=909), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 16,1% (tous grades confondus), dont 0,3% de cas de grade 3. Chez les patients atteints de CETEC sous pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-FU (n=276), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 15,2%, tous les cas ayant été de grade 1 ou 2. Chez les patients atteints d'un LHc (n=389), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 17%, tous les cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patients sous traitement adjuvant par pembrolizumab en monothérapie (n=2060), l'incidence d'une hypothyroïdie était de 18,5%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque, traitées par pembrolizumab en association avec une RCT (n=528), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 19,3%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patients atteints d'un CCR avancé sous pembrolizumab associé au lenvatinib (n=497), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 45,1% (tous grades confondus), avec 1,0% de cas de grade 3. Chez les patientes atteintes de CE avancé sous pembrolizumab en association au lenvatinib (n=530), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 55,8%, avec 1,1% de cas de grade 3 ou 4.
Immunogénicité
Dans les études cliniques menées chez des patients traités par le pembrolizumab en monothérapie à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines, 36 (1,8%) des 2034 patients évaluables ont été testés positifs pour des anticorps anti-pembrolizumab liés au traitement, parmi lesquels 9 patients (0,4%) présentaient des anticorps neutralisants anti-pembrolizumab.
Les données sur l'immunogénicité dépendent en grande partie de la sensibilité et de la spécificité des tests utilisés et peuvent être influencées par différents facteurs tels que la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les interactions médicamenteuses, les traitements médicamenteux concomitants ainsi que les pathologies sous-jacentes. Pour toutes ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-Keytruda entre les différentes indications ou avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres protéines thérapeutiques prête à confusion.
Population pédiatrique
La sécurité du pembrolizumab en monothérapie a été évaluée à la posologie de 2 mg/kg administrés toutes les 3 semaines dans l'étude de phase I/II Keynote-051 réalisée chez 161 patients pédiatriques âgés de 9 mois à 17 ans qui présentaient un mélanome avancé, un lymphome ou des tumeurs solides avancées PD-L1 positives récidivantes ou réfractaires. La population atteinte de LHc (n=22) comprenait des patients âgés de 11 à 17 ans. Le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était généralement similaire à celui observé chez les adultes traités par le pembrolizumab. Les effets indésirables les plus fréquents (rapportés chez au moins 20% des patients pédiatriques) étaient: pyrexie (33%), vomissements (30%), céphalées (26%), douleurs abdominales (22%), anémie (21%), toux (21%) et constipation (20%). La majorité des effets indésirables rapportés en monothérapie étaient d'une sévérité de grade 1 ou 2. Au total, 76 (47,2%) patients présentaient 1 ou plusieurs effets indésirables de grade 3 à 5. Parmi ces patients, cinq (3,1%) ont présenté un ou plusieurs effets indésirables ayant entraîné le décès. Les effets indésirables survenus avec une fréquence ≥10% plus élevée chez les patients pédiatriques inclus dans Keynote-051 que chez les adultes comprenaient: pyrexie, vomissements, douleurs abdominales, céphalées et diminution du nombre de lymphocytes/globules blancs. Les fréquences sont basées sur tous les effets indésirables rapportés, quelle que soit l'évaluation de la causalité par l'investigateur. L'incidence de l'immunogénicité après le traitement par le pembrolizumab chez les enfants est comparable à celle après le traitement par le pembrolizumab chez les adultes, à savoir de 0% et 1,8%.
Patients présentant une insuffisance hépatique modérée
Les données de sécurité sur le pembrolizumab en cas d'insuffisance hépatique modérée sont limitées (n=20). Le profil de sécurité du pembrolizumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée était généralement conforme au profil de sécurité établi du pembrolizumab.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.