Pharmacocinétique

Absorption
Ézétimibe
Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d'ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte après 1─2 heures pour le glucuronide d'ézétimibe et après 4─12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses appropriées pour les injections.
Une prise simultanée de nourriture (repas à haute teneur en graisses ou repas sans graisses) n'a eu aucune influence sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe, utilisé sous forme de comprimés de 10 mg.
Simvastatine
Après administration par voie orale, moins de 5% de la dose est disponible au niveau systémique sous forme de bêta-hydroxyacide (métabolite), ce qui concorde avec l'effet de premier passage marqué dans le foie. Les principaux métabolites de la simvastatine pouvant être détectés dans le plasma humain sont le métabolite béta-hydroxyacide et 4 autres métabolites actifs.
Les résultats d'études pharmacocinétiques avec administration d'une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré que l'administration répétée du médicament n'entraîne pas d'accumulation. Dans ces études pharmacocinétiques, les concentrations plasmatiques maximales des inhibiteurs ont été atteintes 1,3 à 2,4 heures après l'administration de la dose.
Le profil plasmatique des inhibiteurs actifs ainsi que de l'ensemble des inhibiteurs n'a pas été influencé par la prise de simvastatine immédiatement avant un repas test par rapport à la prise à jeun.
Distribution
Ézétimibe
Chez l'homme, l'ézétimibe est lié à hauteur de 99,7% aux protéines plasmatiques, le glucuronide d'ézétimibe à hauteur de 88-92%.
Simvastatine
La simvastatine et le bêta-hydroxyacide se lient aux protéines plasmatiques chez l'homme (95%).
Métabolisme
Ézétimibe
L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et au niveau du foie par glucuroconjugaison (une réaction de phase II) puis éliminé par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l'ézétimibe représentant env. 10-20% et le glucuronide d'ézétimibe env. 80-90% de la concentration plasmatique totale. L'ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe clair en faveur d'un cycle entéro-hépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et du glucuronide d'ézétimibe est d'environ 22 heures.
Simvastatine
La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4, mais n'exerce pas d'activité inhibitrice sur le CYP3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en diminuant l'élimination de la simvastatine.
La simvastatine est une lactone inactive qui est rapidement hydrolysée in vivo en bêta-hydroxyacide correspondant, un puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase.
Élimination
Ézétimibe
Après administration orale d'une dose radiomarquée de 20 mg de [14C]-ézétimibe à des volontaires, environ 93% de la radioactivité totale est retrouvée dans le plasma sous forme d'ézétimibe total. Sur une période d'observation de 10 jours, environ 78% de la dose radioactive administrée ont été retrouvés dans les fèces et 11% dans l'urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.
Simvastatine
Après l'administration par voie orale de simvastatine radiomarquée à des volontaires, 13% de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 60% dans les fèces en l'espace de 96 heures. Cette dernière quantité concerne aussi bien la fraction absorbée, éliminée par voie biliaire, que la fraction non absorbée. Seuls 0,3% en moyenne d'une dose i.v. ont été éliminés dans l'urine sous forme d'inhibiteurs après l'injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide. La demi-vie du métabolite bêta-hydroxyacide après injection intraveineuse est de 1,9 heure en moyenne.
La simvastatine acide est activement absorbée dans les hépatocytes via la protéine de transport OATP1B1.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Ézétimibe
L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10-18 ans) sont similaires à ceux de l'adulte. Il n'existe pas de différence entre les adolescents et les adultes en ce qui concerne la pharmacocinétique de l'ézétimibe total. Il n'existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans. L'expérience clinique concernant le traitement des enfants et adolescents (9-17 ans) se limite aux cas de patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote ou de sitostérolémie.
Simvastatine
On ne dispose pas de données cliniques sur les enfants âgés de moins de 10 ans.
Patients âgés
Ézétimibe
Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les patients âgés (≥65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l'ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients plus âgés, mais aucune étude clinique spécifique n'a été réalisée chez des patients plus âgés atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
Simvastatine
Une étude pharmacocinétique a constaté chez des patients âgés (70 à 78 ans) un niveau accru d'environ 45% de l'activité plasmatique moyenne de la statine par rapport aux patients âgés de 18 à 30 ans.
Troubles de la fonction hépatique
Ézétimibe
Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l'AUC pour l'ézétimibe total était environ 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d'une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total au premier et au quatorzième jour était environ 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n'est normalement nécessaire. Étant donné que les suites d'une exposition accrue à l'ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l'ézétimibe n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Simvastatine
On ne dispose d'aucune information pharmacocinétique sur la simvastatine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Ézétimibe
Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe à des patients (n=8) atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min), l'AUC moyenne pour l'ézétimibe total était augmentée d'environ 1,5 fois en comparaison avec celle des volontaires sains (n=9).
Au cours de cette étude, un patient (après transplantation rénale, sous traitements médicamenteux multiples dont la ciclosporine) a présenté une exposition 12 fois supérieure à l'ézétimibe total.
Simvastatine
Au cours d'une étude clinique, des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) présentaient, après une administration d'une dose unique d'un inhibiteur apparenté de la HMG-CoA réductase, des taux plasmatiques des inhibiteurs totaux approximativement deux fois plus élevés que ceux mesurés chez les volontaires sains.
Sexe
Ézétimibe
La concentration plasmatique d'ézétimibe total est légèrement plus élevée (<20%) chez les femmes que chez les hommes. La diminution de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité sous le traitement d'ézétimibe sont similaires chez les hommes et les femmes. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.
Groupe ethnique
Ézétimibe
La méta-analyse des études de pharmacocinétique n'a pas montré de différences en termes de pharmacocinétique entre les Noirs et les Caucasiens.
Polymorphisme SLCO1B1
Simvastatine
Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (AUC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18% de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).