Mises en garde et précautions

Myopathie/Rhabdomyolyse
Comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, la simvastatine provoque occasionnellement une myopathie se manifestant sous la forme de douleurs musculaires, de faiblesse musculaire ou de sensibilité musculaire, en présence d'un taux accru (10 fois la limite supérieure de la norme) de créatine kinase (CK).
Une myopathie peut parfois survenir sous forme de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë due à une myoglobinurie, rarement avec une issue fatale. Le risque de myopathie est accru lors d'une forte activité inhibitrice plasmatique de la HMG-CoA-réductase (c'est-à-dire en cas de concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et de simvastatine acide), qui peut être due en partie aux interactions avec des médicaments qui interfèrent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou ses voies de transporteurs (voir «Interactions»).
Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu ezétimibe/simvastatine 10/20 mg par jour (n=4650) ou un placebo (n=4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous ezétimibe/simvastatine et de 0,1% sous placebo.
La prescription de médicaments contenant des statines à des patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse requiert une prudence particulière. Une détermination du taux de créatine kinase devrait être réalisée avant le début du traitement avec des médicaments qui contiennent des statines dans les situations suivantes:
·Insuffisance rénale
·Hypothyroïdie non contrôlée
·Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
·Dépendance à l'alcool
·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
·Sexe féminin
Dans ces situations, le risque d'un traitement devrait être considéré dans l'optique du bénéfice escompté et une surveillance clinique est recommandée.
Le traitement ne doit pas être instauré en présence de valeurs initiales de CK significativement élevées (>5 fois la limite supérieure de la norme, LSN).
Tous les patients qui commencent un traitement avec Ezétimibe Simvastatine Sandoz ou chez lesquels la dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz doit être augmentée doivent être informés du risque de myopathie et incités à annoncer immédiatement toute manifestation éventuelle de signes comme une myalgie inexpliquée, une sensibilité de la musculature ou une faiblesse musculaire.
En cas de diagnostic ou de suspicion de myopathie, le traitement d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz doit être interrompu immédiatement. Ces symptômes et un taux de CK >10x LSN sont des indices de myopathie. Dans la plupart des cas, les symptômes musculaires et les taux de CK régressent si le traitement est interrompu immédiatement (voir «Effets indésirables»).
Des contrôles périodiques de la CK doivent être envisagés chez les patients qui débutent un traitement avec Ezétimibe Simvastatine Sandoz ou chez lesquels la dose doit être augmentée. Des dosages périodiques de la CK sont recommandés chez les patients avec titrage de la dose à 10/80 mg. Ces examens ne sont toutefois pas à même de garantir que l'apparition d'une myopathie puisse être évitée.
La CK ne devrait pas être mesurée après un effort physique ou en présence d'une autre cause plausible d'une hausse de la CK, car ces circonstances rendent plus difficile l'interprétation des résultats des mesures. Si les valeurs initiales de CK sont significativement augmentées (>5x LSN), la mesure devra être répétée en l'espace de 5 à 7 jours afin de confirmer les résultats.
En cas de myalgies, de faiblesse musculaire ou de crampes musculaires apparaissant chez un patient traité avec Ezétimibe Simvastatine Sandoz, il faut mesurer le taux de CK. Si ces valeurs sont significativement augmentées (>5x LSN), le traitement doit être interrompu.
Si les symptômes musculaires sont sévères et occasionnent des troubles quotidiens, une interruption du traitement devra être envisagée même si les taux de CK se situent dans la fourchette des valeurs ≤5x LSN.
Si les symptômes régressent complètement et si les taux de CK reviennent à la normale, une reprise du traitement par Ezétimibe Simvastatine Sandoz ou un traitement par un autre médicament contenant une statine à la dose la plus faible possible peuvent être envisagés sous une surveillance étroite du patient.
Parmi les patients ayant développé une rhabdomyolyse sous une thérapie de simvastatine, un grand nombre présentait des facteurs aggravants dans les antécédents, y compris une insuffisance rénale, généralement comme conséquence d'un diabète sucré prolongé. Ces patients requièrent une surveillance plus étroite. Le traitement par Ezétimibe Simvastatine Sandoz devrait être suspendu temporairement quelques jours avant une intervention chirurgicale élective majeure, ainsi que lors de l'apparition d'un problème médical ou chirurgical significatif.
Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, le risque de myopathie/rhabdomyolyse est dépendant de la dose. Dans une base de données d'études cliniques incluant 41'413 patients traités à la simvastatine, dont 24'747 patients (environ 60%) inclus dans des études avec une durée de suivi médiane d'au moins 4 ans, l'incidence de myopathies était d'environ 0,03% avec la dose de 20 mg par jour, de 0,08% avec 40 mg par jour et de 0,61% avec 80 mg par jour. Les patients inclus dans ces études étaient surveillés soigneusement et certains médicaments susceptibles d'interagir avec le traitement étaient exclus.
Dans une étude clinique dans laquelle des patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde ont reçu 80 mg de simvastatine par jour (suivi d'une durée moyenne de 6,7 ans), l'incidence de myopathies était d'environ 1,0%, par rapport à 0,02% chez les patients traités avec la dose de 20 mg par jour. Environ la moitié des cas de myopathie ont été observés au cours de la première année de traitement. Dans chacune des années suivantes du traitement, l'incidence de myopathies a été d'environ 0,1%.
Chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, le risque de développer une myopathie est plus élevé qu'avec d'autres traitements à base de statines offrant une efficacité similaire pour baisser le taux de cholestérol LDL. La dose de 10/80 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne doit donc être utilisée que chez les patients prenant 10/80 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz de façon chronique sans signes de toxicité musculaire. Un traitement alternatif à base de statines-ézétimibe, présentant un faible potentiel d'interactions médicamenteuses, doit être utilisé chez les patients sous 10/80 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz chez lesquels il devient nécessaire d'utiliser une substance ayant un potentiel d'interactions (voir ci-dessous, sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
Dans une étude clinique avec traitement de patients à risque cardio-vasculaire élevé par 40 mg de simvastatine par jour (durée moyenne de suivi: 3,9 ans), l'incidence de myopathie était d'environ 0,05% chez les patients d'origine non chinoise (n=7367), par rapport à 0,24% chez les patients d'origine chinoise (n=5468). Les Chinois étant la seule population asiatique incluse dans cette étude clinique, l'Ezétimibe Simvastatine Sandoz doit être prescrit avec prudence et à la plus faible dose nécessaire chez les patients asiatiques.
Myopathie nécrosante immuno-médiée (IMNM)
De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont une faiblesse musculaire proximale persistante et des taux sériques élevés de créatine-kinase qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statines.
Fonction réduite des protéines de transport
En cas de fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP, l'exposition systémique à la simvastatine acide ainsi que le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peuvent être augmentés. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec la ciclosporine) ou chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T>C.
Les patients porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d'environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir «Pharmacocinétique»). S'il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être pris en considération lors de l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n'exclut pas la survenue d'une myopathie.
Interactions médicamenteuses
Étant donné qu'Ezétimibe Simvastatine Sandoz contient de la simvastatine, le risque d'une myopathie/rhabdomyolyse peut augmenter lors d'un emploi simultané d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz et des médicaments suivants (voir «Interactions»):
Médicaments contre-indiqués
Inhibiteurs puissants du CYP3A4: l'utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée. Si le traitement de courte durée par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable, le traitement par Ezétimibe Simvastatine Sandoz doit être suspendu pendant la durée de ces traitements (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Gemfibrozil, ciclosporine ou danazol: l'utilisation concomitante d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz et de ces médicaments est contre-indiquée (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
Autres médicaments
Acide fusidique: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statines), y compris Ezétimibe Simvastatine Sandoz, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris quelques décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Ezétimibe Simvastatine Sandoz doit être interrompu pendant un traitement systémique par acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par statines peut être poursuivi 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
Fibrates: la sécurité et l'efficacité de l'emploi d'ézétimibe/simvastatine en même temps que des fibrates (à l'exception du fénofibrate) n'ont pas fait l'objet d'études. L'emploi simultané d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz avec des fibrates n'est donc pas recommandé. L'utilisation concomitante de gemfibrozil est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Amiodarone: dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec de l'amiodarone (voir «Interactions»). Lors de l'emploi simultané d'amiodarone, la dose de 10/20 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz par jour ne devra pas être dépassée.
Bloqueurs des canaux calciques:
Vérapamil ou diltiazem: dans une étude clinique, un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec le diltiazem. Chez les patients recevant simultanément du vérapamil ou du diltiazem, la dose de 10/10 mg d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz par jour ne devra pas être dépassée (voir «Interactions», Autres interactions).
Amlodipine: dans une étude clinique, les patients traités simultanément à l'amlodipine et à la simvastatine 80 mg ont présenté un risque légèrement accru de myopathie (voir «Interactions», Autres interactions). Chez les patients prenant en même temps de l'amlodipine, la dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne devrait pas dépasser 10/20 mg par jour.
Lomitapide: chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote et avec administration concomitante de lomitapide, la dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne devrait pas dépasser 10/40 mg par jour (voir «Interactions», «autres interactions»).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4: les patients recevant simultanément Ezétimibe Simvastatine Sandoz et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz est élevée. Un ajustement de la posologie d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz peut éventuellement être nécessaire lors d'une utilisation concomitante d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz et d'un inhibiteur modéré du CYP3A4.
Inhibiteurs de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): l'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs de la BCRP (p.ex. l'elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. L'association d'elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n'a pas été étudiée; par conséquent, l'administration simultanée d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz avec des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir n'est pas recommandée (voir «Interactions», Autres interactions).
Anticoagulants: lors d'un traitement simultané à la warfarine ou à d'autres antagonistes de la vitamine K (tels que Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick ou l'INR devraient être déterminés à intervalles rapprochés (voir «Interactions»).
Niacine (≥1 g par jour): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une utilisation concomitante de simvastatine et de niacine devrait donc être soigneusement mis en balance avec les risques potentiels d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante d'ézétimibe/simvastatine et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques (voir «Interactions», Autres interactions).
Daptomycine: des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été observés lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase et de daptomycine. La prudence est de mise lors de la prescription d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase avec de la daptomycine, car chacun de ces deux médicaments administré seul peut provoquer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse. Il est généralement recommandé d'arrêter temporairement ézétimibe/simvastatine chez les patients traités par la daptomycine (voir «Interactions», Autres interactions).
Ticagrelor: la prise concomitante d'ézétimibe/simvastatine de plus de 10/40 mg par jour avec le ticagrelor n'est pas recommandée.
Jus de pamplemousse
Vu les interactions possibles (inhibition du CYP3A4), les patients doivent être instruits de ne pas boire de jus de pamplemousse (voir «Interactions», Autres interactions).
Myasthénie et myasthénie oculaire
Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir «Effets indésirables»). Ezétimibe Simvastatine Sandoz doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée.
Enzymes hépatiques
Des augmentations des transaminases (≥3x LSN) ont été observées dans le cadre d'études contrôlées sur l'association d'ézétimibe avec une statine.
Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu ézétimibe/simvastatine 10/20 mg par jour (n=4650) ou un placebo (n=4620). L'incidence de valeurs de transaminases augmentées de façon répétée (à >3x la LSN) a été de 0,7% sous ézétimibe/simvastatine et de 0,6% sous placebo.
Des contrôles de la fonction hépatique sont recommandés avant le début du traitement ainsi que chaque fois qu'il existe une indication clinique. Chez les patients qui passent à la dose de 10/80 mg, des déterminations supplémentaires avant le passage à la dose de 10/80 mg, 3 mois après l'augmentation de la dose et, par la suite, à des intervalles réguliers (par exemple tous les six mois) sont indiquées durant la première année de traitement. Chez les patients qui, durant le traitement, développent des augmentations des transaminases sériques, les déterminations doivent être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés. Dans les cas où les augmentations des transaminases progressent, en particulier si elles atteignent des valeurs égales au triple de la limite supérieure de la norme et s'y maintiennent, le médicament doit être arrêté. Il faut tenir compte du fait que l'ALAT peut provenir du muscle et que des valeurs d'ALAT et de CK augmentées simultanément peuvent indiquer une myopathie (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance hépatique mortelle ou non mortelle chez des patients sous statines, y compris sous simvastatine. Le traitement par Ezétimibe Simvastatine Sandoz doit être interrompu immédiatement si des atteintes hépatiques sévères accompagnées de symptômes cliniques et/ou d'hyperbilirubinémie ou d'ictère se développent au cours du traitement par Ezétimibe Simvastatine Sandoz. Le traitement par Ezétimibe Simvastatine Sandoz ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie n'est constatée.
L'emploi d'Ezétimibe Simvastatine Sandoz requiert une prudence particulière chez les patients qui consomment de grandes quantités d'alcool et/ou dont l'anamnèse fait état d'une affection hépatique. Les affections hépatiques aiguës ou les augmentations persistantes inexpliquées des transaminases constituent des contre-indications.
Insuffisance hépatique
En raison de l'absence de données sur les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, Ezétimibe Simvastatine Sandoz n'est pas recommandé chez ces patients (voir «Pharmacocinétique» et «Contre-indications»).
Diabète sucré
Il existe certains indices suggérant un effet de classe des statines dans le sens d'une augmentation de la glycémie. Chez certains patients qui présentent un risque élevé de développer un diabète à l'avenir, cet effet peut provoquer un degré d'hyperglycémie exigeant un traitement antidiabétique adéquat. Cela ne doit toutefois pas conduire à l'arrêt d'utilisation des statines, étant donné que la réduction du risque vasculaire grâce aux statines l'emporte sur le risque de diabète. Les patients à risque de diabète (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC >30 kg/m², taux accru de triglycérides, hypertension artérielle) doivent être surveillés quant aux manifestations cliniques et aux paramètres biochimiques (voir «Effets indésirables»).
Yeux
En l'absence de tout traitement médicamenteux, on doit s'attendre – suite au processus de vieillissement des yeux – à une prévalence accrue d'opacifications du cristallin. Les données actuellement disponibles d'études cliniques contrôlées à long terme sur la simvastatine ne fournissent aucun indice d'effets défavorables de la simvastatine sur le cristallin chez l'homme.
Excipients présentant un intérêt particulier
Les comprimés de Ezétimibe Simvastatine Sandoz contiennent du lactose. Les patients souffrant d'intolérance au galactose, d'intolérance au lactose ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».