Composition

Principes actifs
Vénétoclax.
Excipients
Noyau du comprimé: copovidone K28, polysorbate 80 (E433), silice colloïdale anhydre (E551), hydrogénophosphate de calcium anhydre, fumarate de stéaryle sodique (équivalent à 0,03 mg, 0,15 mg ou 0,31 mg de sodium par comprimé pelliculé de 10 mg, 50 mg ou 100 mg).
Pelliculage du comprimé: poly(alcool vinylique), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge et noir (E172; uniquement dans les comprimés pelliculés à 50 mg).

Indications/Possibilités d’emploi

Leucémie lymphoïde chronique
Venclyxto est indiqué en association avec l'obinutuzumab pour le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traitée et présentant des comorbidités supplémentaires (voir «Propriétés/Effets»).
Venclyxto est indiqué en association avec le rituximab pour le traitement des patients adultes atteints d'une LLC ayant reçu au moins un traitement antérieur.
Venclyxto est indiqué en monothérapie pour le traitement de la LLC en présence d'une délétion 17p ou d'une mutation TP53 chez les patients adultes en échec de traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur des cellules B.
Leucémie myéloïde aiguë
Venclyxto est utilisé en association avec de l'azacitidine ou de la décitabine ou de la cytarabine faiblement dosée chez les patients adultes chez qui une leucémie myéloïde aiguë (LMA) a été nouvellement diagnostiquée et chez qui une chimiothérapie intensive n'est pas envisageable. Les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) sont exclus (voir également «Efficacité clinique» et «Posologie/Mode d'emploi»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par le vénétoclax doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
Posologie
Leucémie lymphoïde chronique
Schéma de titration de dose
La dose initiale est de 20 mg de vénétoclax une fois par jour pendant 7 jours. La dose doit être augmentée progressivement sur une période de 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne de 400 mg, comme indiqué dans le Tableau 1.
Tableau 1. Schéma de titration de dose chez les patients présentant une LLC

Le schéma de titration de dose sur 5 semaines est conçu pour réduire progressivement la masse tumorale (réduction tumorale) et diminuer ainsi le risque de syndrome de lyse tumorale (SLT).
Venclyxto en association avec l'obinutuzumab
Venclyxto est utilisé sur un total de 12 cycles, chaque cycle comptant 28 jours: 6 cycles en association avec l'obinutuzumab suivis de 6 cycles de Venclyxto en monothérapie (voir les particularités du régime combiné sous la rubrique «Propriétés/Effets»).
L'utilisation de l'obinutuzumab doit commencer le jour 1 du cycle 1 avec une dose de 100 mg, suivie de 900 mg le jour 1 ou le jour 2. Une dose de 1000 mg doit être administrée aux jours 8 et 15 du cycle 1 et au jour 1 de chaque cycle suivant de 28 jours (sur un total de 6 cycles).
Pour en savoir plus sur la posologie, se reporter aux informations professionnelles de l'obinutuzumab.
Le schéma de titration de la dose de Venclyxto sur 5 semaines (tableau 1) doit commencer au jour 22 du premier cycle et se poursuivre jusqu'au jour 28 du deuxième cycle.
Au terme de l'augmentation progressive de la dose, la dose recommandée pour Venclyxto est de 400 mg une fois par jour à partir du jour 1 du cycle 3 d'obinutuzumab jusqu'au dernier jour du cycle 12.
Dose post-titration pour le Venclyxto en association avec le rituximab
La dose recommandée de Venclyxto en association avec le rituximab est de 400 mg une fois par jour (voir les particularités du schéma d'administration de la combinaison sous la rubrique «Propriétés/Effets»).
Le rituximab doit être administré après que le patient a terminé le schéma de titration de dose et qu'il a reçu la dose quotidienne recommandée de 400 mg de Venclyxto pendant 7 jours.
Venclyxto doit être pris pendant 24 mois à partir du Cycle 1 Jour 1 du rituximab (voir «Propriétés/Effets»).
En ce qui concerne la posologie du rituximab, voir «Études cliniques» et l'information professionnelle sur le rituximab.
Dose post-titration pour le Venclyxto en monothérapie
La dose recommandée de Venclyxto est de 400 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance du patient.
Leucémie myéloïde aiguë
Schéma posologique
La dose de Venclyxto dépend de la substance associée. Le schéma posologique recommandé pour Venclyxto (y compris le schéma de titration de dose) et le dosage respectif des substances associées sont représentés au Tableau 2.
Tableau 2. Schéma posologique de Venclyxto et des substances associées chez les patients présentant une LMA

Le traitement par Venclyxto peut être interrompu si nécessaire aux fins de prise en charge des toxicités hématologiques et de reconstitution de la numération globulaire (voir le Tableau 6).
Pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle relative à l'azacitidine, à la décitabine ou à la cytarabine faiblement dosée.
Le traitement par Venclyxto en association avec de l'azacitidine ou de la décitabine ou de la cytarabine faiblement dosée doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Prévention du syndrome de lyse tumorale (SLT)
Les patients traités par Venclyxto peuvent développer un SLT. Consulter la rubrique correspondante plus bas dans le texte pour des informations plus détaillées concernant la prise en charge selon l'indication. Les patients doivent faire évaluer leur risque de SLT. Afin de réduire le risque de SLT, les patients doivent être suffisamment hydratés et recevoir des substances anti-hyperuricémiques avant la première dose de Venclyxto.
Leucémie lymphoïde chronique
Venclyxto peut provoquer une réduction tumorale rapide. Un risque de syndrome de lyse tumorale (SLT) existe donc pendant la phase de titration initiale de 5 semaines. Des modifications des taux d'électrolytes évocatrices d'un SLT nécessitant une prise en charge urgente peuvent survenir dès les 6 à 8 heures suivant la première dose de vénétoclax et à chaque augmentation de dose.
Le risque de SLT existe en permanence et repose sur plusieurs facteurs, notamment la masse tumorale et les comorbidités; en particulier, une insuffisance rénale (clairance de la créatinine [ClCr] <80 ml/min) augmente encore le risque. Une splénomégalie peut également contribuer à augmenter le risque. Le risque peut diminuer au fur et à mesure de la réduction de la masse tumorale sous traitement par vénétoclax (voir «Mises en garde et précautions»).
Avant l'instauration du traitement par Venclyxto, une évaluation de la masse tumorale, incluant un examen radiologique (p.ex. TDM), doit être réalisée chez tous les patients. Les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphate, calcium et créatinine) doivent être évalués et les anomalies préexistantes corrigées.
Les mesures recommandées en prévention du SLT pendant le traitement par Venclyxto, qui se basent sur la détermination de la masse tumorale à partir de données issues d'études cliniques, sont décrites au Tableau 3. Pour les patients traités en ambulatoire ainsi qu'en stationnaire, il convient de tenir compte des différentes comorbidités présentes afin de garantir une prévention et une observation adaptées au risque.
Tableau 3: Mesures recommandées en prévention du SLT basées sur la masse tumorale chez les patients atteints d'une LLC

Leucémie myéloïde aiguë
La titration de la dose quotidienne de Venclyxto est obtenue avec l'azacitidine ou la décitabine pendant 3 jours ou avec la cytarabine faiblement dosée pendant 4 jours (voir le Tableau 2).
Les mesures préventives mentionnées ci-dessous doivent être respectées:
·Avant le début du traitement par Venclyxto, tous les patients doivent présenter une numération des leucocytes <25 x 109/L et une cytoréduction peut s'avérer nécessaire.
·Avant l'administration de la première dose de Venclyxto et pendant la phase de titration de la dose, les patients doivent être suffisamment hydratés et recevoir des substances anti-hyperuricémiques.
·Un contrôle des valeurs de laboratoire (potassium, acide urique, phosphore, calcium et créatinine) doit être effectué avant le début du traitement par Venclyxto et les écarts déjà existants doivent être corrigés.
·Les valeurs de laboratoire doivent être surveillées avant la première dose ainsi que pendant la titration de la dose, 6 à 8 heures après chaque nouvelle dose et 24 heures après que la dose finale a été atteinte, afin de détecter toute survenue éventuelle d'un SLT.
·Chez les patients présentant des facteurs de risque de SLT (p.ex. en cas de cellules blastiques circulantes, charge leucémique élevée de la moelle osseuse, augmentation des valeurs de lacticodéshydrogénase (LDH) avant le traitement ou fonction rénale réduite), des mesures supplémentaires doivent être envisagées, notamment une surveillance accrue des valeurs de laboratoire et une réduction de la dose initiale de Venclyxto.
Ajustements posologiques en cas de syndrome de lyse tumorale et d'autres toxicités
Leucémie lymphoïde chronique
Une interruption du traitement par Venclyxto peut être indiquée. Voir les ajustements de la posologie recommandés en cas de toxicités pendant le traitement par Venclyxto aux Tableaux 4 et 5.
Tableau 4: Ajustement de la posologie recommandé en cas de toxicitésa pendant le traitement par Venclyxto chez les patients avec LLC

Tableau 5: Réduction de la dose en cas de SLT ou d'autres toxicités sous traitement par Venclyxto chez les patients avec LLC

Le risque de SLT doit être réévalué chez les patients dont le traitement a été interrompu pendant plus d'une semaine au cours des 5 premières semaines de titration de dose ou pendant plus de 2 semaines après la fin de la phase de titration de dose, afin de déterminer s'il faut reprendre le traitement à une dose réduite (p.ex. certains ou tous les paliers de la phase de titration; voir le Tableau 1).
Leucémie myéloïde aiguë
L'hémogramme doit être régulièrement surveillé pendant la phase de régression des cytopénies. L'ajustement posologique et l'interruption du traitement en raison de cytopénies dépendent de l'état de rémission. Le Tableau 6 décrit les directives relatives à l'ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables.
Tableau 6. Ajustement de la posologie recommandée en cas de toxicités pendant le traitement de la LMA par Venclyxto

Ajustements de la dose en cas d'administration avec des inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente l'exposition au vénétoclax et peut accroître le risque de SLT en début de traitement et pendant la phase de titration de dose ainsi que le risque d'autres toxicités (voir «Interactions»). Chez les patients présentant une LLC, la prise concomitante de Venclyxto et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée en début de traitement et pendant la phase de titration de la dose (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Mises en garde et précautions»). En cas de nécessité de l'utilisation d'un inhibiteur du CYP3A, on doit respecter chez tous les patients les recommandations concernant la prise en charge des interactions médicamenteuses qui sont récapitulées au Tableau 7.
Les patients doivent être surveillés plus étroitement pour détecter tout signe de toxicité; un nouvel ajustement posologique peut s'avérer nécessaire. La dose de Venclyxto qui était administrée avant l'instauration du traitement par l'inhibiteur du CYP3A doit être reprise 2 à 3 jours après l'arrêt de l'inhibiteur (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Tableau 7: Prise en charge d'éventuelles interactions entre Venclyxto et des inhibiteurs CYP3A

Omission de dose
En cas d'oubli d'une dose de Venclyxto moins de 8 heures après l'heure de prise habituelle, le patient doit prendre la dose oubliée le plus tôt possible le même jour. S'il s'est écoulé plus de 8 heures depuis l'heure de prise habituelle, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et reprendre le schéma d'administration habituel le lendemain.
En cas de vomissements après l'administration, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire le même jour. La prochaine dose prescrite doit être prise le lendemain à l'heure habituelle.
Groupes de patients particuliers
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (ClCr ≥15 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (ClCr <80 ml/min), une prophylaxie et une surveillance plus intensives peuvent être nécessaires pour réduire le risque de SLT lors de l'instauration du traitement et au cours de la phase de titration de dose (voir «Prévention du syndrome de lyse tumorale» ci-dessus). Pour en savoir plus sur les effets indésirables chez les patients atteints d'insuffisance rénale voir «Effets indésirables».
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée doivent être surveillés plus étroitement afin de détecter tout signe de toxicité lors de l'instauration du traitement et au cours de la phase de titration de dose.
Une réduction de la dose de 50 % tout au long du traitement est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère; ces patients doivent être surveillés plus étroitement afin de détecter tout signe de toxicité (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Propriétés/Effets»). Pour en savoir plus sur les effets indésirables chez les patients âgés voir «Effets indésirables». Les données disponibles sur le traitement des patients âgés de 75 ans et plus sont limitées.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Venclyxto n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 18 ans. On ne dispose pas de données à ce sujet.
Utilisation
Venclyxto comprimé pelliculé doit être administré par voie orale. Les patients doivent avaler les comprimés en entier avec de l'eau, à peu près à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être pris au cours d'un repas afin d'éviter le risque de diminution de l'efficacité (voir «Pharmacocinétique»). Les comprimés ne doivent pas être croqués, cassés, écrasés ou dissous avant d'être avalés.
Au cours de la phase de titration de dose, Venclyxto doit être pris le matin pour faciliter la surveillance des paramètres biologiques.
La consommation de produits à base de pamplemousse, d'oranges amères ou de carambole doit être évitée pendant le traitement par Venclyxto (voir «Interactions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition (voir «Composition»).
Chez les patients présentant une LLC, l'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée en début de traitement et pendant la phase de titration de dose (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Interactions»).
Chez tous les patients, l'administration concomitante avec des préparations à base de millepertuis, qui est un inducteur de la P-gp et un inducteur puissant du CYP3A, est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale, incluant des événements d'issue fatale et une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, a été observé pendant le traitement par Venclyxto chez les patients.
Venclyxto peut provoquer une réduction tumorale rapide. Un risque de SLT existe donc au début du traitement et pendant la phase de titration. Des modifications des taux d'électrolytes évocatrices d'un SLT nécessitant une prise en charge urgente peuvent survenir dès les 6 à 8 heures suivant la première dose de Venclyxto et à chaque augmentation de dose.
Le risque de SLT existe en permanence et repose sur plusieurs facteurs, notamment la masse tumorale et les comorbidités (en particulier, une insuffisance rénale) et la splénomégalie chez les patients atteints d'une LLC. Tous les patients doivent être évalués quant au risque et recevoir une prophylaxie appropriée du SLT, incluant hydratation et agents anti-hyperuricémiants. Les paramètres biochimiques sanguins doivent être surveillés et les anomalies traitées sans attendre. Des mesures plus intensives (hydratation par voie intraveineuse, contrôles fréquents, hospitalisation) doivent être prises si le risque global augmente. Le traitement devra être interrompu si nécessaire. En cas de reprise du traitement, il convient de respecter les indications d'ajustement posologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente l'exposition au vénétoclax et peut accroître le risque de SLT en début de traitement et pendant la phase de titration de dose (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»). Les inhibiteurs de la P-gp ou de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) peuvent également augmenter l'exposition au vénétoclax (voir «Interactions»).
Neutropénie
Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 56,6 % des patients atteints de LLC traités par Venclyxto dans l'étude en association avec l'obinutuzumab (CLL14), chez 63,9 des patients traités par Venclyxto dans l'étude en association avec le rituximab (GO28667/MURANO) et chez 48,0 % des patients dans les études en monothérapie.
Chez les patients présentant une LMA, le taux des granulocytes neutrophiles a baissé comparativement à la valeur initiale chez 95 % à 100 % des patients lors du traitement par Venclyxto en association avec l'azacitidine ou la décitabine ou la cytarabine faiblement dosée. Une nouvelle occurrence de neutropénie peut survenir au cours des cycles suivants du traitement.
L'hémogramme complet doit être surveillé pendant toute la durée du traitement. Des interruptions du traitement ou des réductions de la dose sont recommandées chez les patients présentant une neutropénie sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Infections graves
Des infections graves, notamment un sepsis et un événement avec une issue fatale, ont été observées chez des patients traités au Venclyxto (voir «Effets indésirables»).
Une surveillance des signes de fièvre et des autres symptômes d'une infection est nécessaire. Toute suspicion d'infection doit être traitée rapidement, notamment par des antimicrobiens, par une interruption ou une réduction de la dose, et par l'administration de facteurs de croissance (par exemple G-CSF) selon le cas.
Dans le groupe vénétoclax + obinutuzumab de l'étude en association avec l'obinutuzumab (CLL14; fin de l'acquisition des données: 14 novembre 2022), 56,6 % des patients ont présenté des infections de tous grades. Les infections les plus fréquentes chez les patients du groupe vénétoclax + obinutuzumab étaient des pneumonies, infections des voies respiratoires supérieures et rhinopharyngites. Des infections graves ont été rapportées chez 24,5 % des patients traités avec l'association Venclyxto + obinutuzumab, avec une issue fatale chez 11 patients (6 décès de septicémie, 2 de pneumonie [1 d'entre eux fait également partie des 6 personnes décédées des suites d'une septicémie], et un patient d'urosepticémie, un de COVID-19, un de pneumonie fongique et un d'une encéphalite).
Chez les patients présentant une LLC, qui ont été traités dans le bras vénétoclax + rituximab de l'étude en combinaison avec le rituximab (GO28667/MURANO), 74,7 % ont présenté des infections de tous grades. Les infections les plus fréquentes chez les patients du groupe vénétoclax + rituximab étaient des infections des voies respiratoires inférieures et supérieures. Des infections graves ont été rapportées chez 20,6 % des patients traités avec la combinaison Venclyxto + rituximab, avec une issue fatale dans 4 cas (3 décès de pneumonie et 1 de sepsis).
Dans les données de sécurité réunies relatives à l'administration de 400 mg de Venclyxto en monothérapie chez les patients présentant une LLC, des infections ont été rapportées dans 80,4 % des cas. Les infections les plus fréquentes étaient des infections des voies respiratoires supérieures (30,7 %), la pneumonie (12,8 %), la rhinopharyngite (11,1 %) et les infections des voies urinaires (9,4 %). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés en termes d'infections étaient la pneumonie (7,7 %) et les infections des voies respiratoires supérieures (1,4 %). Une relation de cause à effet avec Venclyxto ne peut pas être exclue. Des infections graves, y compris le sepsis, avec une issue fatale ont été observées.
Chez les patients présentant une LMA qui ont été traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine (VIALE-A), des infections sont survenues avec une fréquence de 84,5 %. Les infections les plus fréquentes étaient la pneumonie (34,3 %), l'infection des voies aériennes supérieures (9,2 %) et l'infection des voies urinaires (9,2 %). Des infections graves ont été rapportées chez 57,2 % des patients, s'agissant le plus fréquemment de pneumonie (23,3 %) et de sepsis (15,9 %). La fréquence des infections avec une issue fatale dans le cadre de l'étude VIALE-A était de 9,2 %. Dans l'étude M14-358, des infections avec une issue fatale sont survenues chez 6,0 % des patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine et chez 6,5 % des patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec la décitabine.
Chez les patients présentant une LMA qui étaient traités par Venclyxto en association avec la cytarabine faiblement dosée (VIALE-C), des infections sont survenues selon une fréquence de 64,8 %. Les infections les plus fréquentes étaient la pneumonie (30,3 %), le sepsis (14,8 %) et l'infection des voies urinaires (7 %). Des infections graves ont été rapportées chez 37,3 % des patients; les plus fréquentes étant la pneumonie (19,7 %) et le sepsis (2,73 %). La fréquence des infections avec une issue fatale était de 14,8 % dans le cadre de l'étude VIALE-C et de 7,3 % dans le cadre de l'étude M14-387.
Suppression des lymphocytes B CD19+
En raison de son mécanisme d'action, Venclyxto induit une diminution du nombre de lymphocytes B CD19+ périphériques. Des infections parfois graves ont été observées dans le cadre des études cliniques réalisées avec Venclyxto chez des patients présentant une LLC récidivante/réfractaire et chez des patients présentant une LMA nouvellement diagnostiquée.
Cancers primaires secondaires
Dans le bras vénétoclax + obinutuzumab de l'étude Venclyxto en association avec l'obinutuzumab (BO25323/CLL14), 13,7 % des patients ont présenté des tumeurs malignes primaires secondaires. Des formes non mélanomateuses de cancer cutanés sont apparues chez 6,1 % des patients.
Dans le bras vénétoclax + rituximab de l'étude en combinaison avec le rituximab (GO28667/MURANO) chez des patients présentant une LLC, la fréquence des cancers primaires secondaires en analyse primaire était de 10,8 %, dont 6,7 % étaient des cancers cutanés non mélanocytaires (durée médiane de suivi de 24,8 mois). En analyse finale (durée médiane de suivi de 86,8 mois), l'incidence des tumeurs malignes primaires secondaires dans le bras vénétoclax + rituximab était de 18,0 %, dont 7,2 % étaient des formes non mélanocytaires de cancer de la peau.
Les données de sécurité réunies concernant l'administration de 400 mg de Venclyxto en monothérapie chez des patients présentant une LLC ont révélé l'apparition d'autres cancers chez 18,8 % d'entre eux, le plus souvent de forme de cancers cutanés. Des formes non mélanomateuses de cancer cutané sont survenues chez 9,4 % des patients et des cancers non cutanés ont été observés chez 9,4 % des patients. Une relation de cause à effet avec Venclyxto n'a pas pu être constatée. Les patients doivent être surveillés sur une éventuelle survenue d'un cancer cutané non mélanomateux. Des études de carcinogénicité n'ont pas été effectuées.
Chez les patients présentant une LMA qui étaient traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine dans le cadre de l'étude VIALE-A, les malignités secondaires les plus fréquentes étaient le carcinome basocellulaire (1,1 %) et le carcinome épidermoïde (0,7 %). Avec le traitement par Venclyxto en association avec la cytarabine faiblement dosée dans le cadre de l'étude VIALE-C, les malignités secondaires les plus fréquentes étaient le carcinome épidermoïde (0,7 %).
Vaccinations
La sécurité et l'efficacité de la vaccination par des vaccins vivants atténués pendant ou après le traitement par Venclyxto n'ont pas été étudiées. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant ou après le traitement, et ce, jusqu'à la reconstitution de la population lymphocytaire B.
Inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut entraîner une diminution de l'exposition au vénétoclax et par conséquent un risque de diminution de l'efficacité. L'utilisation concomitante de Venclyxto avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement fiable pendant le traitement par le vénétoclax (voir «Grossesse, allaitement»).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le vénétoclax est métabolisé essentiellement par le CYP3A.
Agents pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du vénétoclax
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP, à la dose de 400 mg une fois par jour pendant 7 jours chez 11 patients a mené à une augmentation de la Cmax et de l'ASC∞ du vénétoclax de 130 % et de 540 % respectivement. L'administration concomitante de ritonavir, un inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et de l'OATP1B1/B3, à la dose de 50 mg une fois par jour pendant 14 jours chez 6 volontaires sains a augmenté la Cmax et l'ASC∞ du vénétoclax de 140 % et de 690 % respectivement.
Comparativement à l'administration de seulement 400 mg de vénétoclax, l'utilisation concomitante de 300 mg de posaconazol, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, et de vénétoclax 50 mg et 100 mg sur 7 jours chez 12 patients présentant une LMA nouvellement diagnostiquée a mené à une Cmax de vénétoclax augmentée de 61 % et 86 % respectivement. L'ASC24 du vénétoclax était augmentée de 90 % et 144 % respectivement.
On s'attend à ce que l'administration concomitante du vénétoclax avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente l'ASC du vénétoclax de 480 % à 680 % en moyenne.
Chez les patients ayant besoin de l'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, ritonavir, clarithromycine, itraconazole, voriconazole, posaconazole) ou avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, fluconazole, vérapamil), Venclyxto doit être dosé conformément au Tableau 7.
Les patients doivent être surveillés plus étroitement pour détecter tout signe de toxicité; un nouvel ajustement posologique peut s'avérer nécessaire. La dose de Venclyxto qui était administrée avant l'instauration du traitement par l'inhibiteur du CYP3A doit être reprise 2 à 3 jours après l'arrêt de l'inhibiteur (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La consommation de produits à base de pamplemousse, d'oranges amères ou de carambole doit être évitée pendant le traitement par Venclyxto, car ces produits contiennent des inhibiteurs du CYP3A.
Inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP
Le vénétoclax est un substrat de la P-gp et de la BCRP. L'administration concomitante d'une dose unique de 600 mg de rifampicine, un inhibiteur de la P-gp, chez 11 volontaires sains a mené à une augmentation de 106 % de la Cmax et de 78 % de l'ASC∞ du vénétoclax. L'utilisation concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP en début de traitement et pendant la phase de titration de dose doit être évitée. Si l'administration d'un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP est nécessaire, les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter tout signe de toxicité (voir «Mises en garde et précautions»).
Agents pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du vénétoclax
Inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, à la dose de 600 mg par jour pendant 13 jours chez 10 volontaires sains a diminué la Cmax et l'ASC∞ du vénétoclax de 42 % et de 71 % respectivement. L'administration concomitante de Venclyxto avec des inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) ou avec des inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) doit être évitée. Des traitements alternatifs ayant un moindre effet inducteur sur le CYP3A doivent être envisagés. L'utilisation de préparations à base de millepertuis est contre-indiquée au cours du traitement par Venclyxto, en raison d'une réduction potentielle de l'efficacité (voir «Contre-indications»).
Agents diminuant l'acidité gastrique
Selon une analyse pharmacocinétique de population, les agents diminuant l'acidité gastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antihistaminiques H2, antiacides) n'ont pas d'effet sur la biodisponibilité du vénétoclax.
Chélateurs des acides biliaires
L'administration concomitante de chélateurs des acides biliaires (p.ex. colestyramine, colestipol) avec Venclyxto n'est pas recommandée, car elle pourrait réduire l'absorption du vénétoclax. Si un chélateur des acides biliaires est administré en même temps que Venclyxto, il faut tenir compte de l'information professionnelle du chélateur des acides biliaires afin de réduire le risque d'interaction. Venclyxto doit être administré au moins 4 à 6 heures après le chélateur.
Azithromycine
Aucun ajustement posologique n'est recommandé lors d'une co-administration de Venclyxto et d'azithromycine. Dans une étude d'évaluation des interactions médicamenteuses portant sur 12 volontaires sains, l'administration concomitante d'azithromycine à la dose de 500 mg le 1er jour, puis de 250 mg les 4 jours suivants a réduit la Cmax et l'ASC∞ du vénétoclax de 25 % à 35 %.
Agents dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par le vénétoclax
Warfarine
D'après les données d'une étude clinique sur les interactions médicamenteuses chez trois volontaires sains, il est recommandé de surveiller étroitement le rapport international normalisé (international normalized ratio, INR) chez les patients traités en concomitance par la warfarine et le vénétoclax.
Substrats de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1
Le vénétoclax est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1 in vitro. Dans une étude d'évaluation des interactions médicamenteuses portant sur 10 volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de vénétoclax avec 0,5 mg de digoxine, un substrat de la P-gp, a mené à une augmentation de la Cmax et de l'ASC∞ de la digoxine de 35 % et de 9 % respectivement. L'administration concomitante de substrats de la P-gp ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite (p.ex., digoxine, dabigatran, évérolimus, sirolimus) avec Venclyxto est déconseillée.
Si l'utilisation d'un substrat de la P-gp ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite est nécessaire, celui-ci doit être utilisé avec prudence. S'il s'agit d'un substrat de la P-gp ou de la BCRP sensible à l'inhibition dans les voies gastro-intestinales (par exemple, dabigatran étexilate), l'intervalle entre son administration et celle de Venclyxto doit être le long possible afin de minimiser autant que possible une interaction potentielle.
Lors de l'utilisation concomitante d'une statine (substrat de l'OATP1B1) avec Venclyxto, une surveillance étroite de la toxicité liée aux statines est recommandée.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes
Chez toutes les femmes en âge de procréer, il est recommandé de s'assurer que le test de grossesse est négatif avant de commencer le traitement par Venclyxto. Les femmes doivent éviter de commencer une grossesse au cours du traitement par Venclyxto et pendant au moins 30 jours après la fin du traitement. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement fiables pendant le traitement par Venclyxto et 30 jours après la fin du traitement. On ignore actuellement si le vénétoclax peut ou non diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, les femmes utilisant une contraception hormonale doivent recourir à une méthode de contraception mécanique complémentaire.
Grossesse
Sur la base des études de toxicité embryonnaire et fœtale chez l'animal (voir «Données précliniques»), le vénétoclax peut provoquer une toxicité fœtale en cas d'administration à une femme enceinte.
Il n'existe pas de données adéquates et bien contrôlées concernant l'utilisation du vénétoclax chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). L'utilisation de Venclyxto est déconseillée au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception hautement fiable.
Allaitement
On ignore si le vénétoclax ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne peut donc pas être exclu.
L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Venclyxto.
Fertilité masculine
On ne dispose pas de données cliniques concernant les effets de Venclyxto sur la fertilité masculine. Une déplétion des cellules germinales testiculaires a été observée chez le chien à des expositions cliniquement significatives. On ignore si cet effet est réversible. D'après ces résultats, Venclyxto pourrait éventuellement nuire à la fertilité masculine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Venclyxto n'a aucun effet ou uniquement un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue et des étourdissements ont été rapportés chez des patients traités par Venclyxto. Cet effet doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Leucémie lymphoïde chronique
Le profil global de sécurité de Venclyxto repose sur les données de 758 patients atteints de LLC traités dans le cadre d'essais cliniques avec la combinaison vénétoclax/obinutuzumab, la combinaison de vénétoclax et de rituximab ou avec du vénétoclax en monothérapie. L'analyse de sécurité a inclus les patients de deux études de phase III (MURANO), de deux études de phase II (M13-982 et M14-032) et d'une étude de phase I (M12-175). CLL14 était une étude contrôlée randomisée dans laquelle 212 patients atteints d'une LLC non précédemment traitée et de comorbidités supplémentaires ont reçu du vénétoclax en association avec de l'obinutuzumab. MURANO était une étude contrôlée randomisée dans laquelle 194 patients porteurs d'une LLC déjà traitée ont reçu du vénétoclax en association avec du rituximab. Dans les études de phase II et de phase I, 352 patients atteints de LLC ont été traités avec du vénétoclax en monothérapie; 212 d'entre eux présentaient une délétion 17p, 148 étaient en échec de traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur des cellules B et 5 étaient naïfs de traitement (voir «Efficacité clinique»).
Les effets secondaires les plus fréquents (≥20 %, tous grades) parmi les patients traités avec l'obinutuzumab étaient la neutropénie, des diarrhées et des thrombocytopénies. Les effets secondaires les plus fréquents (≥20 %, tous grades) parmi les patients traités avec Venclyxto dans l'étude en combinaison avec le rituximab étaient la neutropénie, des diarrhées et des infections des voies respiratoires supérieures. Dans les études de monothérapie, les effets secondaires les plus fréquents (≥20 %) étaient la neutropénie/une baisse du nombre de neutrophiles, la diarrhée, la nausée, une anémie/une baisse du taux d'hémoglobine, l'infection des voies respiratoires supérieures et la fatigue.
Les effets secondaires graves les plus fréquemment rapportés (≥2 %) parmi les patients traités avec la combinaison Venclyxto/obinutuzumab dans l'étude CLL14, avec la combinaison Venclyxto/rituximab dans l'étude MURANO ou traités avec Venclyxto en monothérapie étaient les pneumoniesb (CLL14 6,1 %; MURANO 9,3 %; monothérapie 9,1 %), la septicémieb (CLL14 3,8 %; MURANO <1 %; monothérapie 5,4 %), la neutropénie fébrile (CLL14 5,2 %; MURANO 3,6 %; monothérapie 6,0 %) et le SLT (CLL14 <1 %, MURANO 2,1 %; monothérapie 1,4 %).
Leucémie myéloïde aiguë
Le profil global de sécurité de Venclyxto repose sur les données de 622 patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée traités dans le cadre d'études cliniques par la combinaison de vénétoclax et d'azacitidine ou de décitabine (dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, VIALE-A, et d'une étude de phase I non randomisée, M14-358) ou en association avec de la cytarabine faiblement dosée (dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, VIALE-C et d'une étude de phase I non randomisée, M14-387).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥30 % quelle que soit l'étude) de tous grades observés chez les patients traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine ou la décitabine étaient la thrombopénie/la diminution du nombre de plaquettes (71 %), la neutropénie fébrile (65 %), les nausées (65 %), la diarrhée (61 %), l'hémorragieb (58 %), la neutropénie/la diminution du nombre de neutrophiles (46 %), la fatigue (45 %), la pneumonieb (45 %), les étourdissements/la syncopeb (42 %), les vomissements (39 %), l'hypokaliémie (35 %), l'hypotension (35 %), la perte d'appétit (32 %) et les céphalées (32 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥30 % quelle que soit l'étude) de tous grades observés chez les patients traités par vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée étaient les nausées (70 %), l'hémorragieb (62 %), la thrombopénie/la diminution du nombre de plaquettes (61 %), la neutropénie/la diminution du nombre de neutrophiles (53 %), la diarrhée (50 %), l'hypokaliémie (49 %), la neutropénie fébrile (44 %), la fatigue (43 %), la perte d'appétit (37 %), l'anémie/la baisse du taux d'hémoglobine (32 %) et les vomissements (30 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥5 % quelle que soit l'étude) observés chez les patients traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine ou la décitabine étaient la neutropénie fébrile (42 %), la pneumonie (29 %), le sepsisb (16 %), la bactériémie (16 %), l'hémorragieb (9 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥5 % quelle que soit l'étude) observés chez les patients traités par Venclyxto en association avec la cytarabine faiblement dosée étaient la pneumonieb (18 %), la neutropénie fébrile (28 %), l'hémorragieb (16 %) et le sepsis (13 %).
Résumé des effets indésirablesa
Les effets indésirables (EI) rapportés sous Venclyxto sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Très fréquents: pneumonieb (45,2 %), infection des voies respiratoires supérieures (30,7 %), infection des voies urinaires (19,4 %), sepsisb (18,0 %).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: thrombopénie/ nombre réduit de plaquettes (71,0 %), neutropénie/nombre réduit de neutrophiles (64,9 %), neutropénie fébrile (64,5 %), anémie/taux réduit d'hémoglobine (33,5 %), lymphopénie/nombre réduit de lymphocytes (11 %).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypokaliémie (48,8 %), perte d'appétit (36,6 %), hyperphosphatémie/augmentation du taux sanguin de phosphore (17,6 %), perte de poids (16,7 %), hypocalcémie/diminution du taux sanguin de calcium (12,3 %), hyperkaliémie/augmentation du taux sanguin de potassium (11,1 %).
Fréquents: syndrome de lyse tumorale, hyperuricémie/augmentation du taux sanguin d'acide urique.
Affections du système nerveux
Très fréquents: étourdissements/syncopeb (41,9 %), céphalées (32,3 %).
Affections vasculaires
Très fréquents: hémorragieb (62,2 %), hypotension (35,5 %).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: dyspnée (29,8 %).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (69,5 %), diarrhée (60,7 %), vomissements (38,7 %), douleurs abdominales (29,0 %), constipation (17,3 %), stomatite (16,1 %).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: augmentation du taux de bilirubine sanguine (23,2 %).
Fréquents: cholécystite/lithiase biliaireb.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgie (19,0 %).
Affections des reins et des voies urinaires
Fréquents: augmentation du taux de créatinine dans le sang.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (45,2 %), asthénie (15,5 %).
Des cas d'œdèmes périphériques ainsi que d'œdèmes généralisés ont été rapportés chez des patients traités par le vénétoclax.
a Comprend la fréquence la plus élevée rapportée dans le cadre des études cliniques et identifié comme effet indésirable pour l'indication (sur la base des études CLL14, MURANO, M13-982, M14-032, M12-175, M14-358, M14-387, VIALE-A et VIALE-C).
b Le terme comprend plusieurs effets indésirables.
Arrêt du traitement et réductions de dose en raison d'effets indésirables
Leucémie lymphoïde chronique
Dans l'étude CLL14 ou MURANO, 16 % des patients traités avec la combinaison de vénétoclax/obinutuzumab ou rituximab ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. Dans les études sur le vénétoclax en monothérapie, 10,5 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables.
Des réductions posologiques en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 21 % des patients traités par l'association du vénétoclax et du obinutuzumab dans l'étude CLL14, chez 15 % des patients traités par l'association du vénétoclax et du rituximab dans l'étude MURANO et 14,2 % des patients traités par vénétoclax dans les études en monothérapie. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose dans l'étude CLL14 étaient la neutropénie (13,2 %) et la neutropénie fébrile (1 %), la baisse du nombre de neutrophiles (1,9 %) et thrombocytopénie (1,9 %). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose dans l'étude MURANO étaient la neutropénie (8,2 %) et la neutropénie fébrile (1 %). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose dans les études du vénétoclax en monothérapie étaient la neutropénie/la baisse du nombre de neutrophiles (5,4 %), la neutropénie fébrile (1,1 %), la diarrhée (1,1 %), la fatigue (0,9 %) et la pneumonie (0,9 %).
Des interruptions de l'administration en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 74 % des patients traités par l'association vénétoclax/obinutuzumab dans l'étude CLL14, et chez 71 % des patients traités par l'association vénétoclax/rituximab dans l'étude MURANO. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné une interruption de la posologie était la neutropénie (41 % et 43 %) dans l'étude CLL14 et l'étude MURANO.
Leucémie myéloïde aiguë
Vénétoclax en association avec l'azacitidine ou la décitabine
Parmi les patients qui étaient traités par vénétoclax en association avec l'azacitidine, 24 % ont arrêté le traitement dans le cadre de l'étude VIALE-A en raison d'effets indésirables et 25 % dans le cadre de l'étude M14-358. Une réduction de dose ou une interruption du traitement par vénétoclax en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 2 % et 72 % des patients dans l'étude VIALE-A et chez 1 % et 68 % des patients dans l'étude M14-358. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (>10 %) étaient la neutropénie fébrile, la neutropénie, la pneumonie et la thrombopénie.
Dans l'étude M14-358, 26 % des patients traités par vénétoclax en association avec la décitabine ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires. Une réduction de dose ou une interruption du traitement en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 6 % et 65 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (>5 %) étaient la neutropénie fébrile, la neutropénie/la diminution du nombre de neutrophiles, la pneumonie, la diminution du nombre de plaquettes et la diminution du nombre de globules blancs.
Vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée
Parmi les patients traités par vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée, 26 % ont arrêté le traitement dans le cadre de l'étude VIALE-C en raison d'effets indésirables et 33 % dans le cadre de l'étude M14-387. Une réduction de dose ou une interruption du traitement en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 10 % et 63 % des patients dans l'étude VIALE-C et chez 7 % et 59 % dans l'étude M14-387. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (>5 %) étaient la neutropénie, la thrombopénie, la pneumonie, la neutropénie fébrile et l'anémie.
Description des effets indésirables notables
Syndrome de lyse tumorale
Le syndrome de lyse tumorale (SLT) a été identifié comme étant un risque significatif au début du traitement par Venclyxto.
Leucémie lymphoïde chronique
Dans les premières études de recherche de dose de la phase I, qui avaient une phase de titration de dose plus courte (2 à 3 semaines) et une dose initiale plus élevée, l'incidence du SLT était de 13 % (10/77; 5 SLT biologiques, 5 SLT cliniques), avec 2 décès et 3 cas d'insuffisance rénale aiguë, dont un cas ayant exigé une dialyse.
Le risque de SLT a pu être réduit après révision du schéma posologique et modification des mesures de prophylaxie et de surveillance. Dans les études cliniques sur le vénétoclax, les patients avec un ganglion lymphatique mesurable ≥10 cm ou ceux avec une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l et un ganglion lymphatique mesurable ≥5 cm ont été hospitalisés pour assurer une hydratation et une surveillance plus intensives le premier jour d'administration des doses de 20 mg et 50 mg pendant la phase de titration de dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans les études M13-982 et M14-032, le taux de SLT était de 2,4 % parmi 168 patients atteints de LLC ayant commencé le traitement à la dose quotidienne de 20 mg et augmenté sur 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne de 400 mg. Tous les cas de SLT étaient des SLT biologiques (anomalies des paramètres biologiques correspondant à ≥2 des critères suivants en l'espace de 24 heures: potassium >6 mmol/l, acide urique >476 μmol/l, calcium <1,75 mmol/l ou phosphate >1,5 mmol/l; ou rapportées comme manifestation de SLT) et sont survenus chez des patients qui avaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et/ou une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l. Des SLT avec des conséquences cliniques telles qu'une insuffisance rénale aiguë, des arythmies cardiaques, des convulsions ou une mort subite n'ont pas été observés chez ces patients. Tous les patients présentaient une ClCr ≥50 ml/min.
Dans l'étude de phase III ouverte et randomisée (CLL14), l'incidence du SLT biologique était de 1,4 % (3/212) parmi les patients traités avec la combinaison vénétoclax + obinutuzumab. Tous les événements SLT ont régressé sans séquelles et n'ont pas entraîné l'arrêt de l'étude. L'administration d'obinutuzumab a été retardée dans deux cas en raison d'un événement SLT.
Dans l'étude de Phase III ouverte et randomisée (MURANO), l'incidence du SLT étant de 3 % (6/194) parmi les patients traités par l'association du vénétoclax + rituximab. Après le recrutement de 77 patients sur 389, le protocole a été modifié pour y introduire une prophylaxie du SLT et des mesures de surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Tous les SLT sont survenus pendant la phase de titration de Venclyxto et se sont résolus en deux jours. Les six patients concernés sont allés au terme de la phase de titration et ont atteint la dose quotidienne recommandée de 400 mg de Venclyxto. Aucun SLT cliniquement manifeste n'a été observé chez les patients ayant suivi le schéma posologique actuel pendant la phase de titration de 5 semaines et bénéficié d'une prophylaxie du SLT et d'une surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les anomalies de paramètres biologiques d'un grade ≥3 en lien avec le SLT étaient l'hyperkaliémie 1 %, l'hyperphosphatémie 1 % et l'hyperuricémie 1 %.
Leucémie myéloïde aiguë
Dans l'étude de phase III randomisée (VIALE-A) avec vénétoclax en association avec l'azacitidine, l'incidence de SLT était de 1,1 % (3/283, 1 SLT clinique) et dans l'étude de phase III (VIALE-C) avec vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée, l'incidence de SLT était de 5,6 % (8/142, 4 SLT cliniques, dont 2 avec une issue fatale). Les études requéraient une réduction des globules blancs jusqu'à un nombre <25 x 109/L avant le début du traitement par vénétoclax et un schéma de titration de dose en plus des mesures préventives et de surveillance normalisées (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Tous les cas de SLT sont survenus au cours de la titration de la dose.
Dans l'étude M14-358 avec vénétoclax en association avec l'azacitidine ou la décitabine, aucun événement de STL détecté cliniquement ou par des analyses de laboratoire n'a été rapporté. Dans l'étude M14-387, la fréquence d'occurrence de SLT était de 2,4 % (2/82) dans le traitement par vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée.
Neutropénie
La neutropénie est un risque connu du traitement par Venclyxto.
Leucémie lymphoïde chronique
Dans l'étude CLL14, des neutropénie (de tous grades) sont survenues chez 58 % des patients du bras de traitement vénétoclax + obinutuzumab; l'administration du traitement a dû être interrompue chez 41 % des patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab et 2 % des patients traités avec du vénétoclax ont arrêté le traitement à cause d'une neutropénie. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 25 % des patients et une neutropénie de grade 4 a été rapportée chez 28 % des patients. La durée médiane des neutropénies de grade 3 et 4 était de 22 jours (intervalle: 2-363 jours). Au cours du traitement par vénétoclax + obinutuzumab, une neutropénie fébrile a été rapportée chez 6 % des patients, des infections de grade ≥3 chez 19 % et des infections graves chez 19 %.
Dans l'étude MURANO, des neutropénies (de tous grades) sont survenues chez 61 % des patients du bras de traitement vénétoclax + rituximab. L'administration du traitement a dû être interrompue chez 43 % des patients traités avec l'association du vénétoclax + rituximab et 3 % des patients traités avec du vénétoclax ont arrêté le traitement à cause d'une neutropénie. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 32 % des patients et une neutropénie de grade 4 chez 26 %. La durée médiane des neutropénies de grade 3 ou 4 était de 8 jours (intervalle: 1-712 jours). Au cours du traitement par le vénétoclax en association avec le rituximab, 4 % des patients ont présenté une neutropénie fébrile, 18 % des infections de grade ≥3 et 21 % des infections graves.
Leucémie myéloïde aiguë
Dans l'étude VIALE-A, une neutropénie de grade ≥3 a été observée chez 45 % des patients. Les fréquences suivantes ont été rapportées dans le bras vénétoclax et azacitidine comparativement au bras placebo et azacitidine: neutropénie fébrile 42 % vs 19 %, infections de grade ≥3 64 % vs 51 % et infections graves 57 % vs 44 %.
Dans l'étude M14-358, dans le bras vénétoclax et azacitidine, une neutropénie de tous grades a été rapportée chez 46 % des patients et une neutropénie de grade 3 ou 4 chez 46 % des patients. Dans le bras vénétoclax et décitabine, une neutropénie de tous grades a été rapportée chez 35 % des patients et une neutropénie de grade 3 ou 4 chez 35 % des patients.
Dans l'étude VIALE-C, une neutropénie de grade ≥3 a été rapportée chez 53 % des patients. Les fréquences suivantes ont été rapportées dans le bras vénétoclax et cytarabine faiblement dosée comparativement au bras placebo et cytarabine faiblement dosée: neutropénie fébrile 32 % vs 29 %, infections de grade ≥3 43 % vs 50 % et infections graves 37 % vs 37 %. Dans l'étude M14-387, une neutropénie de tous grades a été rapportée chez 46 % des patients et une neutropénie de grade 3 ou 4 chez 45 % des patients.
Insuffisance rénale
Dans l'étude CLL14, selon la fonction rénale (normale, légère, modérée), on a observé une augmentation des infections (46,5 %, 48,8 %, 62,8 %, en particulier des rhinopharyngites, des infections urinaires), des anémies (4,7 %, 12,5 %, 25,6 %) et des effets indésirables de la classe de systèmes d'organes «affections gastro-intestinales» (46,5 %, 50 %, 62,8 %) chez les patients traités par vénétoclax et obinutuzumab.
Patients âgés
Dans l'étude CLL14 chez des patients traités par vénétoclax et obinutuzumab, les effets indésirables, les EI de grade 3-4 et les EIG ont été détectés plus fréquemment chez les patients ≥65 ans que chez les patients <65 ans (97,2 % vs 80,6 %, 83,5 % vs 55,6 % et 54,5 % vs 22,2 %, respectivement).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique au vénétoclax. Les patients présentant un surdosage doivent être étroitement surveillés et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place. Au cours de la phase de titration de dose, l'administration du traitement doit être interrompue et les patients doivent faire l'objet d'un suivi attentif pour détecter tout signe ou symptôme de SLT (fièvre, frissons, nausées, vomissements, confusion mentale, essoufflement, convulsions, arythmie cardiaque, urines foncées ou troubles, fatigue inhabituelle, douleurs musculaires ou articulaires, douleurs abdominales et ballonnements) ou d'autres toxicités (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Compte tenu du large volume de distribution du vénétoclax et de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, la dialyse est peu susceptible de permettre une élimination significative du vénétoclax.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX52
Mécanisme d'action
Le vénétoclax est un puissant inhibiteur sélectif de la protéine anti-apoptotique BCL-2 (B-cell lymphoma 2). Une surexpression de BCL-2 a été mise en évidence dans les cellules de la LLC et de la LMA, où elle agit en tant que médiateur de la survie tumorale et a été associée à la résistance à la chimiothérapie. Le vénétoclax se lie directement au sillon de liaison du domaine BH3 de BCL-2, en déplaçant les protéines pro-apoptotiques contenant le motif BH3 telles que BIM. Il en résulte une perméabilisation de la membrane mitochondriale externe (MOMP, mitochondrial outer membrane permeabilization), une activation des caspases et une initiation de l'apoptose. Dans les études précliniques, le vénétoclax a montré une activité cytotoxique sur les cellules tumorales surexprimant BCL-2.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
L'effet de Venclyxto à des doses multiples allant jusqu'à 1'200 mg une fois par jour sur l'intervalle QTc a été évalué au cours d'une étude à bras unique menée en ouvert auprès de 176 patients. Venclyxto n'a eu aucun effet sur l'intervalle QTc et aucune relation n'a été établie entre l'exposition au vénétoclax et une modification de l'intervalle QTc.
Efficacité clinique
Leucémie lymphoïde chronique
Étude CLL14
La sécurité et l'efficacité du vénétoclax associé à l'obinutuzumab, en comparaison avec l'obinutuzumab associé au chlorambucil, chez des patients atteints de LLC non précédemment traitée et présentant des comorbidités (score total CIRS [Cumulative Illness Rating Scale] >6 ou clairance de la créatinine [CrCl] <70 ml/min) ont été évaluées dans une étude de phase III randomisée (1:1), multicentrique et ouverte. Avant l'utilisation de l'obinutuzumab, le risque de SLT des patients dans l'étude a été évalué et ils ont reçu une prophylaxie appropriée avant l'initiation du traitement par l'obinutuzumab. Tous les patients ont reçu 100 mg d'obinutuzumab au jour 1 du cycle 1, puis 900 mg pouvant être administrés au jour 1 ou 2, enfin des doses de 1 000 mg aux jours 8 et 15 du cycle 1 et au jour 1 de chaque cycle suivant, sur un total de 6 cycles. Le jour 22 du cycle 1, les patients du groupe vénétoclax + obinutuzumab ont entamé la phase de titration de la dose de vénétoclax de 5 semaines qui a duré jusqu'au jour 28 du cycle 2. Au terme de la phase de titration de la dose, les patients du cycle 3 ont continué à utiliser 400 mg de vénétoclax une fois par jour jusqu'au dernier jour du cycle 12. Chaque cycle a duré 28 jours. Les patients randomisés dans le bras obinutuzumab associé au chlorambucil ont reçu 0,5 mg/kg de chlorambucil par voie orale au jour 1 et au jour 15 des cycles 1-12. Au terme des 12 cycles de vénétoclax, les patients ont fait l'objet d'un suivi complémentaire eu égard à la progression de la maladie et à la survie globale.
Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les bras de l'étude. L'âge médian était de 72 ans (intervalle: 41 à 89 ans), 89 % étaient blancs, 67 % étaient des hommes; 36 % et 43 % étaient de stade Binet B et C, respectivement. Le score CIRS médian était de 8,0 (intervalles: 0 à 28) et 58 % des patients présentaient une clairance de la créatinine <70 ml/min. Une délétion 17p a été détectée chez 8 % des patients, des mutations TP53 chez 10 %, une délétion 11q chez 19 % et un gène IgVH non muté chez 57 %. La durée médiane de suivi était de 28 mois au moment de l'analyse (intervalle: 0 à 36 mois).
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (progression-free survival, PFS) estimée par les médecins investigateurs sur la base des directives du groupe de travail parrainé par le National Cancer Institute (NCI-WG) (2008), mises à jour par l'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL).
Au moment de l'analyse primaire (fin de l'acquisition des données le 17 août 2018), sur la base de l'évaluation des médecins investigateurs, 14 % (30/216) des patients du bras vénétoclax et obinutuzumab ont présenté un événement SSP sous la forme d'une progression de la maladie ou d'un décès, contre 36 % (77/216) dans le bras obinutuzumab et chlorambucil (hazard ratio [HR]: 0,35 [95 % intervalle de confiance [IC]: 0,23; 0,53]; P <0,0001, test du Log-Rank stratifié). La SSP médiane n'a été atteinte dans aucun des bras de traitement.
La survie sans progression a également été évaluée par un comité de revue indépendant (independent review committee, IRC) et correspondait à la SSP évaluée par les investigateurs.
Le taux de réponse global (overall response rate, ORR) évalué par l'investigateur était de 85 % (IC à 95 %: 79,2; 89,2) dans le bras vénétoclax et obinutuzumab et 71 % (IC à 95 %: 64,8; 77,2) dans le bras obinutuzumab et chlorambucil. Le taux de rémission complète (complete remission, CR) évalué par l'investigateur était de 46 % dans le bras vénétoclax et obinutuzumab et de 22 % dans le bras obinutuzumab et chlorambucil.
Analyse d'efficacité actualisée
L'efficacité a été évaluée après un suivi médiane de 76,4 mois (intervalle: 0,0 à 86,5 mois; fin de l'acquisition des données: 14 novembre 2022). La SSP médiane évaluée par l'investigateur était de 76,2 mois (IC à 95 %: 65,1; 83,3) dans le bras vénétoclax et obinutuzumab et de 36,4 mois (IC à 95 %: 34,1; 41,0) dans le bras obinutuzumab et chlorambucil (hazard ratio: 0,40 [IC à 95 %: 0,31; 0,52]).
La valeur médiane de survie globale n'a pas été atteinte dans les deux groupes. Les décès sont survenus chez 22,2 % (48/216) des patients dans le bras vénétoclax et obinutuzumab et chez 32,4 % (70/216) des patients dans le bras obinutuzumab et chlorambucil (HR stratifié 0,69 [IC à 95 %: 0,48; 1,01]).
Étude GO28667 (MURANO)
La sécurité et l'efficacité de Venclyxto associé au rituximab, en comparaison avec la bendamustine associée au rituximab, chez des patients souffrants de LLC ayant déjà bénéficié d'au moins une thérapie a été évaluée dans une étude de Phase III multicentrique, randomisée (1:1) et ouverte (MURANO). Les patients du bras vénétoclax + rituximab ont terminé le schéma de titration de dose de vénétoclax de 5 semaines et ont reçu 400 mg de Venclyxto par jour pendant 24 mois à partir du Cycle 1 Jour 1 du rituximab en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le rituximab a été administré après la phase de titration de 5 semaines, à raison de 375 mg/m2 durant le Cycle 1 et de 500 mg/m2 durant les Cycles 2 à 6. Chaque cycle durait 28 jours. Les patients affectés au bras bendamustine + rituximab ont reçu de la bendamustine à une dose de 70 mg/m2 aux Jours 1 et 2 pendant 6 cycles et du rituximab suivant le schéma décrit ci-dessus.
Au total, 389 patients ont été randomisés: 194 dans le bras de traitement vénétoclax + rituximab et 195 dans le bras bendamustine + rituximab. L'âge moyen était de 65 ans (intervalle: 22-85 ans); 73,8 % des patients étaient des hommes et 96,8 % étaient de race blanche. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 6,7 ans (intervalle: 0,3-29,5 ans). Le nombre médian de traitements antérieurs de la LLC était de 1 thérapie antérieure (intervalle: 1-5 thérapies antérieures); 94,3 % des patients avaient été traités auparavant avec un agent alkylant, 81,0 % avec un analogue de la purine (dont 55 % avec un régime FCR), 77,4 % avec des anticorps anti-CD20 et 2 % avec des inhibiteurs de la voie de signalisation des lymphocytes B. Le score de performances ECOG à l'inclusion était de 0 pour 56,4 % des patients et 1 pour 42,8 % d'entre eux. À l'inclusion, 46,6 % des patients présentaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et 67,6 % avaient une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l. 26,9 % des patients étaient porteurs d'une délétion 17p, 26,3 % d'une mutation TP53, 36,5 % (125/342) d'une délétion 11q et 68,3 % du gène IgVH non muté. La durée médiane de suivi était de 23,8 mois au moment de l'analyse (intervalle: 0,0-37,4 mois).
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) estimée par les médecins investigateurs selon les recommandations du NCI-WG (National Cancer Institute-Working Group) mises à jour par l'IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) (2008). Les données d'efficacité concernant la SSP au moment d'une analyse intermédiaire primaire initialement prévue (fin de l'acquisition des données le 8 mai 2017) ont montré une réduction statistiquement significative de 83 % du risque de progression ou de décès chez les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab (événements: 16,5 %) par rapport aux patients traités avec l'association bendamustine + rituximab (événements: 58,5 %) (Hazard Ratio: 0,17 [IC à 95 %: 0,11; 0,25]; P <0,0001). La SSP médiane dans le bras vénétoclax + rituximab n'a pas été atteinte, en comparaison avec une SSP médiane de 17 mois (IC à 95 %: 15,5; 21,6) dans le bras bendamustine + rituximab. Le taux de réponse global dans le bras vénétoclax + rituximab était de 93,3 % (IC à 95 %: 88,8; 96,4) et de 67,7 % (IC à 95 %: 60,6; 74,2) dans le bras bendamustine + rituximab. Au moment de l'analyse, la survie globale médiane n'avais pas été atteinte.
La SSP estimée à 12 mois dans le groupe vénétoclax + rituximab était de 92,7 % (IC à 95 %: 89,1; 96,4) et dans le groupe bendamustine + rituximab de 72,5 % (IC à 95 %: 65,9; 79,1). La SSP estimée à 24 mois dans le groupe vénétoclax + rituximab était de 84,9 % (IC à 95 %: 79,1; 90,6) et dans le groupe bendamustine + rituximab de 36,3 % (IC à 95 %: 28,5; 44,0).
Les résultats d'efficacité de l'analyse primaire définie (fin de la collecte des données le 8 mai 2017) ont aussi été évalués par un comité d'examen indépendant (independent review committee, IRC). L'évaluation a montré, pour les patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab, une réduction statistiquement significative de 81 % du risque de progression ou de décès (Hazard Ratio: 0,19 [IC à 95 %: 0,13; 0,28]; P <0,0001).
Analyse d'efficacité actualisée
Avec une durée médiane de suivi de 85,7 mois (intervalle: 0,0 à 99,2 mois; fin de l'acquisition des données le 3 août 2022), la survie sans progression (SSP) médiane évaluée par les médecins investigateurs était de 54,7 mois dans le bras vénétoclax + rituximab (IC à 95 %: 52,3; 59,9) et de 17,0 mois dans le bras bendamustine + rituximab (IC à 95 %: 15,5; 21,7) (HR stratifié: 0,23; IC à 95 %: 0,18; 0,29]).
Au total, 130 patients du bras vénétoclax + rituximab ont terminé les 2 ans de traitement par vénétoclax sans qu'aucune progression de la maladie ne soit observée.
La survie globale (SG) médiane n'a pas été atteinte dans le bras vénétoclax + rituximab et était de 87,8 mois dans le bras bendamustine + rituximab. Des décès sont survenus chez 30,9 % (60/194) des patients du bras vénétoclax + rituximab et chez 43,1 % (84/195) des patients du bras bendamustine + rituximab (HR stratifié: 0,53 [IC à 95 %: 0,37; 0,74]).
Étude M14-032
L'efficacité et la sécurité de Venclyxto chez les patients atteints de LLC et porteurs d'une délétion 17p/mutation TP53 préalablement traités et en échec de traitement par l'ibrutinib ou l'idélalisib ont été évaluées dans le cadre d'une étude ouverte de phase II multicentrique, non randomisée (M14-032). Les patients ont reçu le vénétoclax selon un schéma de titration de dose recommandé. Les patients ont ensuite poursuivi leur traitement par Venclyxto 400 mg une fois par jour jusqu'à progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
L'étude a inclus 58 patients porteurs d'une délétion 17p/mutation TP53 (46 après échec de l'ibrutinib et 12 après échec de l'idélalisib). L'évaluation des données d'efficacité a été effectuée par un comité d'examen indépendant (independent review committee, IRC). L' âge médian des patients était de 66 ans (extrêmes: 48-85 ans); 69 % étaient de sexe masculin et 91,4 % étaient caucasiens. Le délai médian écoulé depuis le diagnostic était de 7,0 ans (extrêmes: 0,6-18,5 ans, n = 44). À l'inclusion, 47 % des patients présentaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et 34 % présentaient une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l; 66 % de ces 58 patients avaient reçu auparavant un analogue nucléosidique et 69 % un agent alkylant, dont la bendamustine (31 %); 86 % étaient porteurs du gène IgVH non muté. Le nombre médian de traitements oncologiques antérieurs était de 4 (extrêmes: 1-15) chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par l'ibrutinib et de 3 (extrêmes: 1-9) chez ceux ayant reçu un traitement antérieur par l'idélalisib.
Au moment de l'évaluation (fin de l'acquisition des données le 31 janvier 2017), la durée médiane de traitement par Venclyxto était de 10,5 mois (extrêmes: 0,1-23,8 mois).
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par un IRC selon les recommandations du NCI-WG (National Cancer Institute-Working Group) mises à jour par l'IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia). La réponse a été évaluée à 8 et à 24 semaines et toutes les 12 semaines ensuite chez les patients de la cohorte principale, tandis que la maladie a été évaluée à 12 et à 36 semaines chez les patients de la cohorte d'expansion.
Analyse d'efficacité actualisée
Les données cumulatives d'efficacité après traitement par Venclyxto pour l'ensemble des 58 patients présentant une délétion 17p et/ou une mutation TP53 avec échec du traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur cellulaire B sont présentées avec une fin de l'acquisition de données au 30 mars 2018 et une durée médiane de traitement par Venclyxto de 16,5 mois (extrêmes: 0,1 à 37,5 mois).
Le TRG évalué par l'IRC était de 69 % (IC à 95 %: 55,5; 80,5) avec une rémission complète (RC) de 3,4 %. La durée médiane jusqu'à la première réponse était de 2,5 mois (extrêmes: 1,5 à 5,5 mois). La survie sans progression (SSP) médiane était de 21,8 mois (IC à 95 %: 13,6; non estimable). Le valeur médian de survie globale n'a pas été atteinte.
Leucémie myéloïde aiguë
VIALE-A
VIALE-A était une étude randomisée (2:1) de phase III, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo qui étudiait l'efficacité et la sécurité de Venclyxto en association avec l'azacitidine par rapport à un placebo en association avec l'azacitidine chez des patients présentant une LMA nouvellement diagnostiquée, chez qui une chimiothérapie intensive n'était pas envisageable.
Après une phase réussie de titration de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»), les patients de l'étude VIALE-A ont reçu aux jours 1 à 28 Venclyxto 400 mg ou un placebo une fois par jour par voie orale en même temps que de l'azacitidine 75 mg/m², soit par voie intraveineuse, soit par voie sous-cutanée, aux jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours en commençant le jour 1 du cycle 1. Au cours de la phase de titration de la dose, les patients ont reçu une prophylaxie du SLT et ont été hospitalisés en vue de leur surveillance. Dès qu'une rémission était confirmée par examen de moelle osseuse, définie comme un taux de cellules blastiques leucémiques inférieur à 5 % avec une cytopénie après le premier cycle, le traitement par Venclyxto ou placebo était interrompu jusqu'à 14 jours ou jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (NAN) soit ≥500/μL et le nombre de plaquettes ≥50 × 103/μL. Le traitement par azacitidine a été repris le jour même, comme le traitement par Venclyxto ou placebo après l'interruption. Les patients ont reçu d'autres cycles de traitement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Au total, 431 patients ont été randomisés: 286 dans le bras Venclyxto + azacitidine et 145 dans le bras placebo + azacitidine. Au total, l'âge médian était de 76 ans (intervalle: 49 à 91 ans), 76 % étaient d'origine caucasienne, 60 % étaient des hommes et le score d'état général de l'ECOG à l'inclusion était de 0 ou 1 pour 55 % des patients, 2 pour 40 % et 3 pour 5 % d'entre eux. 75 % des patients présentaient une LMA de novo et 25 % une LMA secondaire. À l'inclusion, 29 % des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse <30 %, 22 % des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse ≥30 % – <50 % et 49 % d'entre eux un nombre ≥50 %. 63 % des patients, respectivement 37 % des patients, présentaient un risque cytogénétique intermédiaire ou élevé. Les mutations suivantes ont été identifiées: une mutation TP53 chez 21 % (52/249), mutation IDH1 ou IDH2 chez 24 % (89/372), 9 % (34/372) avec IDH1; 16 % (58/372) avec IDH2, 16 % (51/314) avec FLT3 et 18 % (44/249) avec NPM1.
Les deux critères d'évaluation primaires de l'étude étaient la survie globale (SG) et la rémission complète composite (Composite Complete Remission) (rémission complète + rémission complète avec récupération incomplète de la moelle osseuse [RC+RCi]). La durée de suivi médiane totale pour la SG au moment de l'analyse était de 20,5 mois (intervalle: <0,1 à 30,7 mois).
Le traitement par Venclyxto + azacitidine a montré une réduction de 34 % du risque de décès en comparaison avec celui par placebo + azacitidine (Hazard Ratio: 0,66 [IC à 95 %: 0,52; 0,85] P <0,001). La SG médiane pour le traitement par Venclyxto + azacitidine était de 14,7 mois (IC à 95 %: 11,9; 18,7) en comparaison avec 9,6 mois (IC à 95 %: 7,4; 12,7) pour le traitement par placebo + azacitidine. Le taux de RC + RCi dans le bras Venclyxto + azacitidine était de 65 % (IC à 95 %: 57; 73; N = 147, P <0,001) présentait une supériorité statistiquement significative à celui de 25 % (IC à 95 %: 16; 36; N = 79) du bras placebo + azacitidine au moment d'une analyse intermédiaire des 226 premiers patients randomisés avec une durée de suivi de 6 mois.
D'autres critères d'évaluation secondaires importants, qui étaient statistiquement significatifs dans le traitement par Venclyxto + azacitidine versus celui par placebo + azacitidine, étaient: le taux de RC (37 % vs 18 %; P <0,001), le taux d'indépendance de la transfusion de plaquettes après l'inclusion (69 % vs 50 %; P <0,001), le taux d'indépendance de la transfusion de globules rouges après l'inclusion (60 % vs 35 %; P <0,001) et la survie sans événement (Hazard Ratio: 0,63 [IC à 95 %: 0,50; 0,80]; P <0,001).
M14-358
L'étude M14-358 était une étude clinique non randomisée de Venclyxto en association avec l'azacitidine (N = 84) ou la décitabine (N = 31) chez des patients chez qui une LMA avait été nouvellement diagnostiquée et chez qui une chimiothérapie intensive n'était pas envisageable. Après une phase réussie de titration de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»), les patients ont reçu du Venclyxto 400 mg une fois par jour par voie orale en association avec soit de l'azacitidine (75 mg/m², soit par voie intraveineuse, soit par voie sous-cutanée aux jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours en commençant le jour 1 du cycle 1), soit de la décitabine (20 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1 à 5 de chaque cycle de 28 jours en commençant le jour 1 du cycle 1).
La durée de suivi médiane pour Venclyxto + azacitidine était de 28,9 mois (intervalle: 0,4 à 42,0 mois) et de 40,4 mois (intervalle: 0,7 à 42,7 mois) pour Venclyxto + décitabine.
L'âge médian des patients traités par Venclyxto + azacitidine était de 75 ans (intervalle: 61 à 90 ans), 85 % étaient d'origine caucasienne, 61 % étaient des hommes et 69 % avaient obtenu un score de performances ECOG de 0 ou 1. Le taux de RC+RCi était de 71 % (IC à 95 %: 61; 81) et la survie globale médiane était de 16,4 mois (IC à 95 %: 11,3; 24,5 mois). Chez les patients traités par Venclyxto + décitabine, l'âge médian était de 72 ans (intervalle: 65 à 86 ans), 87 % étaient d'origine caucasienne, 48 % étaient des hommes et 87 % avaient obtenu un score de performances ECOG de 0 ou 1. Le taux de RC+RCi était de 74 % (IC à 95 %: 55; 88). La survie globale (SG) médiane était de 16,2 mois (IC à 95 %: 9,1; 27,8 mois).
VIALE-C
VIALE-C était une étude randomisée (2:1) de phase III, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo qui étudiait l'efficacité et la sécurité de Venclyxto en association avec la cytarabine faiblement dosée chez des patients présentant une LMA nouvellement diagnostiquée, chez qui une chimiothérapie intensive n'était pas envisageable.
Après une phase réussie de titration de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»), les patients de l'étude VIALE-C ont reçu du Venclyxto 600 mg ou un placebo une fois par jour par voie orale aux jours 1 à 28 en association avec de la cytarabine faiblement dosée 20 mg/m² une fois par jour par voie sous-cutanée aux jours 1 à 10. Dès qu'une rémission était confirmée par examen de la moelle osseuse, définie comme un taux de cellules blastiques leucémiques inférieur à 5 %, le traitement par Venclyxto ou placebo était interrompu jusqu'à 14 jours ou jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles (NAN) soit ≥500/μL et le nombre de plaquettes ≥25 × 103/μL. Les patients ont reçu d'autres cycles de traitement jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Au total, 211 patients ont été randomisés: 143 dans le bras Venclyxto en association avec de la cytarabine faiblement dosée et 68 dans le bras placebo en association avec de la cytarabine faiblement dosée. L'âge médian était de 76 ans (intervalle: 36 à 93 ans), 55 % étaient des hommes, 71 % étaient d'origine caucasienne, et le score d'état général de l'ECOG à l'inclusion était de 0 ou 1 pour 51 % des patients, 2 pour 42 % et 3 pour 7 % d'entre eux. 62 % des patients présentaient une LMA de novo et 38 % une LMA secondaire. À l'inclusion, 27 % des patients présentaient un nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse ≥30 % – <50 % et 44 % un nombre ≥50 %. 63 % des patients, respectivement 32 % des patients, présentaient un risque cytogénétique intermédiaire ou élevé. Les mutations suivantes ont été identifiées parmi les échantillons de 164 patients: mutation TP53 chez 19 % (31), mutation IDH1 ou IDH2 chez 20 % (33), 18 % (29) avec FLT3 et 15 % (25) avec NPM1.
Au moment de l'analyse primaire de la SG, les patients avaient eu une durée de suivi médiane de 12 mois (intervalle: 0,1 à 17,6 mois). La SG médiane dans le bras vénétoclax + cytarabine faiblement dosée était de 7,2 mois (IC à 95 %: 5,6; 10,1) et dans le bras placebo + cytarabine faiblement dosée de 4,1 mois (IC à 95 %: 3,1; 8,8) (HR: 0,75 (IC à 95 %: 0,52; 1,07; P = 0,114). Le taux de RC+RCi dans le bras Venclyxto + cytarabine faiblement dosée était de 48 % (IC à 95 %; 39; 56; N = 143) et 13 % (IC à 95 %; 6; 24; N = 68) dans le bras placebo + cytarabine faiblement dosée.
Patients âgés
Parmi les 194 patients porteurs d'une LLC précédemment traités qui avaient reçu du vénétoclax en association avec du rituximab, 50 % étaient âgés de 65 ans ou plus.
Parmi les 48 patients porteurs d'une délétion 17p/mutation TP53 en échec de traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur des cellules B et inclus dans l'évaluation de l'efficacité de l'étude M14-032, 63 % (30/48) étaient âgés de 65 ans ou plus.
Sur les 296 patients ayant fait l'objet d'une évaluation de l'innocuité dans les 3 études en ouvert en monothérapie, 57 % (168/296) étaient âgés de 65 ans ou plus.
Parmi les 283 patients chez qui une LMA avait été nouvellement diagnostiquée qui étaient traités dans le cadre de l'étude VIALE-A (bras Venclyxto + azacitidine), 96 % d'entre eux étaient âgés de 65 ans ou plus et 60 % d'entre eux étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi les 84 patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec de l'azacitidine dans le cadre de l'étude M14-358, 96 % d'entre eux étaient âgés de 65 ans ou plus et 50 % d'entre eux étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi les 31 patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec de la décitabine dans le cadre de l'étude M14-358, 100 % d'entre eux étaient âgés de 65 ans ou plus et 26 % d'entre eux étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi les 142 patients qui étaient traités dans le cadre de l'étude VIALE-C (bras Venclyxto + cytarabine faiblement dosée), 92 % d'entre eux étaient âgés de 65 ans ou plus et 57 % d'entre eux étaient âgés de 75 ans ou plus.

Pharmacocinétique

Absorption
Après des administrations orales répétées, la concentration plasmatique maximale de vénétoclax est atteinte 5 à 8 heures post-dose. L'ASC à l'état d'équilibre du vénétoclax augmente proportionnellement dans la plage de doses de 150 à 800 mg. Après administration d'une dose de 400 mg une fois par jour avec un repas hypolipidique, la Cmax moyenne du vénétoclax à l'état d'équilibre (± écart-type) était de 2,1 ± 1,1 μg/ml et son ASC24 de 32,8 ± 16,9 μg•h/ml.
Effet des aliments
Par rapport à l'administration à jeun, l'exposition au vénétoclax augmente d'environ 3,4 fois après administration avec un repas hypolipidique, et de 5,1 à 5,3 fois après administration avec un repas hyperlipidique. Il est recommandé de prendre le vénétoclax au cours d'un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Le vénétoclax se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines, la fraction libre dans le plasma étant <0,01 % aux concentrations de 1 à 30 µM (0,87 à 26 µg/ml). Le rapport moyen entre les concentrations sanguines et plasmatiques était de 0,57. Selon une analyse de population, le volume apparent de distribution (VDss/F) estimé du vénétoclax est de 261 à 312 litres.
Métabolisme
Des études in vitro ont montré que le vénétoclax est métabolisé principalement par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. M27 a été identifié comme le principal métabolite dans le plasma, avec une activité inhibitrice contre BCL-2 au moins 58 fois plus faible que celle du vénétoclax in vitro.
Études d'interaction in vitro
Administration concomitante avec des substrats des CYP et des UGT
Des études in vitro indiquent que le vénétoclax aux concentrations cliniquement significatives n'est pas un inhibiteur ou un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4. Le vénétoclax est un inhibiteur faible des CYP2C8, CYP2C9 et UGT1A1 in vitro, mais une inhibition cliniquement significative est improbable. Le vénétoclax n'est pas un inhibiteur des UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7.
Administration concomitante avec des substrats/inhibiteurs des transporteurs
Le vénétoclax est un substrat et un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP et un inhibiteur faible d'OATP1B1 in vitro. Un effet inhibiteur du vénétoclax sur OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2K est improbable aux concentrations cliniquement significatives.
Élimination
Selon une analyse de population, la demi-vie d'élimination terminale estimée du vénétoclax est d'environ 26 heures. Le vénétoclax présente une accumulation faible, avec un coefficient d'accumulation de 1,30 à 1,44. Après administration orale d'une dose unique de 200 mg de vénétoclax radio-marqué au [14C] chez des sujets sains, >99,9 % de la dose ont été excrétés dans les fèces et <0,1 % de la dose a été éliminé dans les urines en 9 jours. Le pourcentage de vénétoclax sous forme inchangée excrété dans les fèces représentait 20,8 % de la dose radioactive administrée. La pharmacocinétique du vénétoclax ne change pas avec le temps.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 321 sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr ≥60 et <90 ml/min), 219 sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr ≥30 et <60 ml/min), 6 sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr ≥15 et <30 ml/min) et 224 sujets dotés d'une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min), les expositions au vénétoclax étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et les sujets ayant une fonction rénale normale. La pharmacocinétique du vénétoclax n'a été étudiée ni chez les sujets avec une ClCr <15 ml/min ni chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance hépatique
Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 88 sujets présentant une insuffisance hépatique légère, 10 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et 453 sujets dotés d'une fonction hépatique normale, les expositions au vénétoclax étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et les sujets ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique légère était définie comme un taux de bilirubine totale normal et un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN (limite supérieure de la normale) ou un taux de bilirubine totale >1,0–1,5 x la LSN, l'insuffisance hépatique modérée comme un taux de bilirubine totale >1,5–3,0 x la LSN et l'insuffisance hépatique sévère comme un taux de bilirubine totale >3,0 x la LSN.
Dans une étude spécifique sur les insuffisances hépatiques, la Cmax et l'ASC du vénétoclax chez des personnes atteintes d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) étaient semblables aux valeurs de personnes présentant une fonction hépatique normale. Chez les personnes atteintes d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), les Cmax moyennes étaient semblables aux valeurs de personnes présentant une fonction hépatique normale, mais l'ASC du vénétoclax était 2,3 à 2,7 fois plus élevée que chez les personnes présentant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Effets de l'âge, du sexe, de l'ethnicité et du poids
Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, on peut considérer que l'âge, le sexe, l'ethnicité et le poids n'ont pas d'influence sur la clairance du vénétoclax.

Données précliniques

Les toxicités observées dans les expérimentations animales avec le vénétoclax comprenaient des réductions dose-dépendantes du nombre de lymphocytes et du volume érythrocytaire. Les deux effets étaient réversibles après l'arrêt du traitement par le vénétoclax, avec un rétablissement du nombre de lymphocytes 18 semaines après le traitement. Les lymphocytes B et T étaient affectés, mais les diminutions les plus significatives concernaient les lymphocytes B.
Le vénétoclax a également provoqué une nécrose de cellules individuelles dans différents tissus, dont la vésicule biliaire et le pancréas exocrine, sans signes de rupture de l'intégrité tissulaire ou de dysfonctionnement de l'organe. Ces anomalies étaient d'ampleur minime à légère.
Après environ 3 mois d'administration quotidienne chez le chien, le vénétoclax a induit un blanchiment progressif du pelage, dû à une diminution du nombre de pigments de mélanine dans le poil.
Carcinogénicité/génotoxicité
Le vénétoclax et le métabolite humain majeur M27 n'ont pas été cancérogènes dans une étude de carcinogénicité de 6 mois sur des souris transgéniques (Tg.rasH2) à des doses orales de vénétoclax atteignant 400 mg/kg/jour et à un niveau de dose unique de M27 de 250/mg/kg/jour. Les marges d'exposition (AUC) étaient, par rapport à l'AUC clinique de 400 mg/jour, ont été multipliées par 2 environ pour le vénétoclax et par 5,8 environ pour M27.
Le vénétoclax ne s'est pas révélé génotoxique dans un essai de mutagénicité sur cellules bactériennes, dans un test d'aberrations chromosomiques in vitro et dans un test du micronoyau effectué in vivo chez la souris. Le métabolite M27 n'a pas montré de génotoxicité dans les tests de mutagénicité sur cellules bactériennes et les tests d'aberrations chromosomiques.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet sur la fertilité n'a été observé au cours des études de la fertilité et du développement embryonnaire précoce effectuées chez la souris mâle et femelle. Une toxicité testiculaire (perte de cellules germinales) a été observée au cours des études de toxicité générale chez le chien à des expositions représentant 0,5 à 18 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg. Ces anomalies n'étaient pas réversibles après une phase de 4 semaines sans traitement.
Dans des études sur le développement embryo-fœtal, chez la souris, le vénétoclax a été associé à une augmentation des pertes post-implantatoires et à une diminution du poids des fœtus à des expositions représentant 1,2 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg. M27 a été associée à une perte post-implantatoire et à une résorption à une exposition représentant environ 9 fois l'AUC de M27 présente chez les humains à une dose de 400 mg de vénétoclax. Chez le lapin, le vénétoclax a induit une toxicité maternelle, mais pas de toxicité fœtale, à des expositions représentant 0,2 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

66235 (Swissmedic)

Présentation

Venclyxto comprimé pelliculé est présenté dans des plaquettes thermoformées en PVC/PE/PCTFE avec pellicule en aluminium contenant 1, 2 ou 4 comprimés pelliculés.
Venclyxto 10 mg, comprimés (A)
Disponibles en boîtes de 10 ou de 14 comprimés pelliculés.
Venclyxto 50 mg, comprimés (A)
Disponibles en boîtes de 5 ou de 7 comprimés pelliculés.
Venclyxto 100 mg, comprimés (A)
Disponibles en boîtes de 7 ou de 14 comprimés pelliculés ou en boîtes de 112 comprimés pelliculés (4 x 28).

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham

Mise à jour de l’information

Juin 2024