Interactions

Le vénétoclax est métabolisé essentiellement par le CYP3A.
Agents pouvant augmenter les concentrations plasmatiques du vénétoclax
Inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP, à la dose de 400 mg une fois par jour pendant 7 jours chez 11 patients a mené à une augmentation de la Cmax et de l'ASC∞ du vénétoclax de 130 % et de 540 % respectivement. L'administration concomitante de ritonavir, un inhibiteur puissant du CYP3A, de la P-gp et de l'OATP1B1/B3, à la dose de 50 mg une fois par jour pendant 14 jours chez 6 volontaires sains a augmenté la Cmax et l'ASC∞ du vénétoclax de 140 % et de 690 % respectivement.
Comparativement à l'administration de seulement 400 mg de vénétoclax, l'utilisation concomitante de 300 mg de posaconazol, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, et de vénétoclax 50 mg et 100 mg sur 7 jours chez 12 patients présentant une LMA nouvellement diagnostiquée a mené à une Cmax de vénétoclax augmentée de 61 % et 86 % respectivement. L'ASC24 du vénétoclax était augmentée de 90 % et 144 % respectivement.
On s'attend à ce que l'administration concomitante du vénétoclax avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente l'ASC du vénétoclax de 480 % à 680 % en moyenne.
Chez les patients ayant besoin de l'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, ritonavir, clarithromycine, itraconazole, voriconazole, posaconazole) ou avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, fluconazole, vérapamil), Venclyxto doit être dosé conformément au Tableau 7.
Les patients doivent être surveillés plus étroitement pour détecter tout signe de toxicité; un nouvel ajustement posologique peut s'avérer nécessaire. La dose de Venclyxto qui était administrée avant l'instauration du traitement par l'inhibiteur du CYP3A doit être reprise 2 à 3 jours après l'arrêt de l'inhibiteur (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
La consommation de produits à base de pamplemousse, d'oranges amères ou de carambole doit être évitée pendant le traitement par Venclyxto, car ces produits contiennent des inhibiteurs du CYP3A.
Inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP
Le vénétoclax est un substrat de la P-gp et de la BCRP. L'administration concomitante d'une dose unique de 600 mg de rifampicine, un inhibiteur de la P-gp, chez 11 volontaires sains a mené à une augmentation de 106 % de la Cmax et de 78 % de l'ASC∞ du vénétoclax. L'utilisation concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP en début de traitement et pendant la phase de titration de dose doit être évitée. Si l'administration d'un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP est nécessaire, les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter tout signe de toxicité (voir «Mises en garde et précautions»).
Agents pouvant diminuer les concentrations plasmatiques du vénétoclax
Inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, à la dose de 600 mg par jour pendant 13 jours chez 10 volontaires sains a diminué la Cmax et l'ASC∞ du vénétoclax de 42 % et de 71 % respectivement. L'administration concomitante de Venclyxto avec des inducteurs puissants du CYP3A (p.ex. carbamazépine, phénytoïne, rifampicine) ou avec des inducteurs modérés du CYP3A (p.ex. bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) doit être évitée. Des traitements alternatifs ayant un moindre effet inducteur sur le CYP3A doivent être envisagés. L'utilisation de préparations à base de millepertuis est contre-indiquée au cours du traitement par Venclyxto, en raison d'une réduction potentielle de l'efficacité (voir «Contre-indications»).
Agents diminuant l'acidité gastrique
Selon une analyse pharmacocinétique de population, les agents diminuant l'acidité gastrique (p.ex. inhibiteurs de la pompe à protons, antihistaminiques H2, antiacides) n'ont pas d'effet sur la biodisponibilité du vénétoclax.
Chélateurs des acides biliaires
L'administration concomitante de chélateurs des acides biliaires (p.ex. colestyramine, colestipol) avec Venclyxto n'est pas recommandée, car elle pourrait réduire l'absorption du vénétoclax. Si un chélateur des acides biliaires est administré en même temps que Venclyxto, il faut tenir compte de l'information professionnelle du chélateur des acides biliaires afin de réduire le risque d'interaction. Venclyxto doit être administré au moins 4 à 6 heures après le chélateur.
Azithromycine
Aucun ajustement posologique n'est recommandé lors d'une co-administration de Venclyxto et d'azithromycine. Dans une étude d'évaluation des interactions médicamenteuses portant sur 12 volontaires sains, l'administration concomitante d'azithromycine à la dose de 500 mg le 1er jour, puis de 250 mg les 4 jours suivants a réduit la Cmax et l'ASC∞ du vénétoclax de 25 % à 35 %.
Agents dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par le vénétoclax
Warfarine
D'après les données d'une étude clinique sur les interactions médicamenteuses chez trois volontaires sains, il est recommandé de surveiller étroitement le rapport international normalisé (international normalized ratio, INR) chez les patients traités en concomitance par la warfarine et le vénétoclax.
Substrats de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1
Le vénétoclax est un inhibiteur de la P-gp, de la BCRP et de l'OATP1B1 in vitro. Dans une étude d'évaluation des interactions médicamenteuses portant sur 10 volontaires sains, l'administration concomitante d'une dose unique de 100 mg de vénétoclax avec 0,5 mg de digoxine, un substrat de la P-gp, a mené à une augmentation de la Cmax et de l'ASC∞ de la digoxine de 35 % et de 9 % respectivement. L'administration concomitante de substrats de la P-gp ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite (p.ex., digoxine, dabigatran, évérolimus, sirolimus) avec Venclyxto est déconseillée.
Si l'utilisation d'un substrat de la P-gp ou de la BCRP à marge thérapeutique étroite est nécessaire, celui-ci doit être utilisé avec prudence. S'il s'agit d'un substrat de la P-gp ou de la BCRP sensible à l'inhibition dans les voies gastro-intestinales (par exemple, dabigatran étexilate), l'intervalle entre son administration et celle de Venclyxto doit être le long possible afin de minimiser autant que possible une interaction potentielle.
Lors de l'utilisation concomitante d'une statine (substrat de l'OATP1B1) avec Venclyxto, une surveillance étroite de la toxicité liée aux statines est recommandée.