Pharmacocinétique

Absorption
Après des administrations orales répétées, la concentration plasmatique maximale de vénétoclax est atteinte 5 à 8 heures post-dose. L'ASC à l'état d'équilibre du vénétoclax augmente proportionnellement dans la plage de doses de 150 à 800 mg. Après administration d'une dose de 400 mg une fois par jour avec un repas hypolipidique, la Cmax moyenne du vénétoclax à l'état d'équilibre (± écart-type) était de 2,1 ± 1,1 μg/ml et son ASC24 de 32,8 ± 16,9 μg•h/ml.
Effet des aliments
Par rapport à l'administration à jeun, l'exposition au vénétoclax augmente d'environ 3,4 fois après administration avec un repas hypolipidique, et de 5,1 à 5,3 fois après administration avec un repas hyperlipidique. Il est recommandé de prendre le vénétoclax au cours d'un repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Distribution
Le vénétoclax se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines, la fraction libre dans le plasma étant <0,01 % aux concentrations de 1 à 30 µM (0,87 à 26 µg/ml). Le rapport moyen entre les concentrations sanguines et plasmatiques était de 0,57. Selon une analyse de population, le volume apparent de distribution (VDss/F) estimé du vénétoclax est de 261 à 312 litres.
Métabolisme
Des études in vitro ont montré que le vénétoclax est métabolisé principalement par l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. M27 a été identifié comme le principal métabolite dans le plasma, avec une activité inhibitrice contre BCL-2 au moins 58 fois plus faible que celle du vénétoclax in vitro.
Études d'interaction in vitro
Administration concomitante avec des substrats des CYP et des UGT
Des études in vitro indiquent que le vénétoclax aux concentrations cliniquement significatives n'est pas un inhibiteur ou un inducteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4. Le vénétoclax est un inhibiteur faible des CYP2C8, CYP2C9 et UGT1A1 in vitro, mais une inhibition cliniquement significative est improbable. Le vénétoclax n'est pas un inhibiteur des UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7.
Administration concomitante avec des substrats/inhibiteurs des transporteurs
Le vénétoclax est un substrat et un inhibiteur de la P-gp et de la BCRP et un inhibiteur faible d'OATP1B1 in vitro. Un effet inhibiteur du vénétoclax sur OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ou MATE2K est improbable aux concentrations cliniquement significatives.
Élimination
Selon une analyse de population, la demi-vie d'élimination terminale estimée du vénétoclax est d'environ 26 heures. Le vénétoclax présente une accumulation faible, avec un coefficient d'accumulation de 1,30 à 1,44. Après administration orale d'une dose unique de 200 mg de vénétoclax radio-marqué au [14C] chez des sujets sains, >99,9 % de la dose ont été excrétés dans les fèces et <0,1 % de la dose a été éliminé dans les urines en 9 jours. Le pourcentage de vénétoclax sous forme inchangée excrété dans les fèces représentait 20,8 % de la dose radioactive administrée. La pharmacocinétique du vénétoclax ne change pas avec le temps.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 321 sujets présentant une insuffisance rénale légère (ClCr ≥60 et <90 ml/min), 219 sujets présentant une insuffisance rénale modérée (ClCr ≥30 et <60 ml/min), 6 sujets présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr ≥15 et <30 ml/min) et 224 sujets dotés d'une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min), les expositions au vénétoclax étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et les sujets ayant une fonction rénale normale. La pharmacocinétique du vénétoclax n'a été étudiée ni chez les sujets avec une ClCr <15 ml/min ni chez les patients sous dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance hépatique
Selon une analyse pharmacocinétique de population qui incluait 88 sujets présentant une insuffisance hépatique légère, 10 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et 453 sujets dotés d'une fonction hépatique normale, les expositions au vénétoclax étaient similaires chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et les sujets ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique légère était définie comme un taux de bilirubine totale normal et un taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN (limite supérieure de la normale) ou un taux de bilirubine totale >1,0–1,5 x la LSN, l'insuffisance hépatique modérée comme un taux de bilirubine totale >1,5–3,0 x la LSN et l'insuffisance hépatique sévère comme un taux de bilirubine totale >3,0 x la LSN.
Dans une étude spécifique sur les insuffisances hépatiques, la Cmax et l'ASC du vénétoclax chez des personnes atteintes d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) étaient semblables aux valeurs de personnes présentant une fonction hépatique normale. Chez les personnes atteintes d'une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), les Cmax moyennes étaient semblables aux valeurs de personnes présentant une fonction hépatique normale, mais l'ASC du vénétoclax était 2,3 à 2,7 fois plus élevée que chez les personnes présentant une fonction hépatique normale (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Effets de l'âge, du sexe, de l'ethnicité et du poids
Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, on peut considérer que l'âge, le sexe, l'ethnicité et le poids n'ont pas d'influence sur la clairance du vénétoclax.