Données précliniques

Les toxicités observées dans les expérimentations animales avec le vénétoclax comprenaient des réductions dose-dépendantes du nombre de lymphocytes et du volume érythrocytaire. Les deux effets étaient réversibles après l'arrêt du traitement par le vénétoclax, avec un rétablissement du nombre de lymphocytes 18 semaines après le traitement. Les lymphocytes B et T étaient affectés, mais les diminutions les plus significatives concernaient les lymphocytes B.
Le vénétoclax a également provoqué une nécrose de cellules individuelles dans différents tissus, dont la vésicule biliaire et le pancréas exocrine, sans signes de rupture de l'intégrité tissulaire ou de dysfonctionnement de l'organe. Ces anomalies étaient d'ampleur minime à légère.
Après environ 3 mois d'administration quotidienne chez le chien, le vénétoclax a induit un blanchiment progressif du pelage, dû à une diminution du nombre de pigments de mélanine dans le poil.
Carcinogénicité/génotoxicité
Le vénétoclax et le métabolite humain majeur M27 n'ont pas été cancérogènes dans une étude de carcinogénicité de 6 mois sur des souris transgéniques (Tg.rasH2) à des doses orales de vénétoclax atteignant 400 mg/kg/jour et à un niveau de dose unique de M27 de 250/mg/kg/jour. Les marges d'exposition (AUC) étaient, par rapport à l'AUC clinique de 400 mg/jour, ont été multipliées par 2 environ pour le vénétoclax et par 5,8 environ pour M27.
Le vénétoclax ne s'est pas révélé génotoxique dans un essai de mutagénicité sur cellules bactériennes, dans un test d'aberrations chromosomiques in vitro et dans un test du micronoyau effectué in vivo chez la souris. Le métabolite M27 n'a pas montré de génotoxicité dans les tests de mutagénicité sur cellules bactériennes et les tests d'aberrations chromosomiques.
Toxicité sur la reproduction
Aucun effet sur la fertilité n'a été observé au cours des études de la fertilité et du développement embryonnaire précoce effectuées chez la souris mâle et femelle. Une toxicité testiculaire (perte de cellules germinales) a été observée au cours des études de toxicité générale chez le chien à des expositions représentant 0,5 à 18 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg. Ces anomalies n'étaient pas réversibles après une phase de 4 semaines sans traitement.
Dans des études sur le développement embryo-fœtal, chez la souris, le vénétoclax a été associé à une augmentation des pertes post-implantatoires et à une diminution du poids des fœtus à des expositions représentant 1,2 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg. M27 a été associée à une perte post-implantatoire et à une résorption à une exposition représentant environ 9 fois l'AUC de M27 présente chez les humains à une dose de 400 mg de vénétoclax. Chez le lapin, le vénétoclax a induit une toxicité maternelle, mais pas de toxicité fœtale, à des expositions représentant 0,2 fois l'exposition (ASC) chez l'homme à une dose de 400 mg.