Mises en garde et précautions

Syndrome de lyse tumorale
Un syndrome de lyse tumorale, incluant des événements d'issue fatale et une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, a été observé pendant le traitement par Venclyxto chez les patients.
Venclyxto peut provoquer une réduction tumorale rapide. Un risque de SLT existe donc au début du traitement et pendant la phase de titration. Des modifications des taux d'électrolytes évocatrices d'un SLT nécessitant une prise en charge urgente peuvent survenir dès les 6 à 8 heures suivant la première dose de Venclyxto et à chaque augmentation de dose.
Le risque de SLT existe en permanence et repose sur plusieurs facteurs, notamment la masse tumorale et les comorbidités (en particulier, une insuffisance rénale) et la splénomégalie chez les patients atteints d'une LLC. Tous les patients doivent être évalués quant au risque et recevoir une prophylaxie appropriée du SLT, incluant hydratation et agents anti-hyperuricémiants. Les paramètres biochimiques sanguins doivent être surveillés et les anomalies traitées sans attendre. Des mesures plus intensives (hydratation par voie intraveineuse, contrôles fréquents, hospitalisation) doivent être prises si le risque global augmente. Le traitement devra être interrompu si nécessaire. En cas de reprise du traitement, il convient de respecter les indications d'ajustement posologique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente l'exposition au vénétoclax et peut accroître le risque de SLT en début de traitement et pendant la phase de titration de dose (voir «Contre-indications», «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»). Les inhibiteurs de la P-gp ou de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) peuvent également augmenter l'exposition au vénétoclax (voir «Interactions»).
Neutropénie
Une neutropénie de grade 3 ou 4 a été rapportée chez 56,6 % des patients atteints de LLC traités par Venclyxto dans l'étude en association avec l'obinutuzumab (CLL14), chez 63,9 des patients traités par Venclyxto dans l'étude en association avec le rituximab (GO28667/MURANO) et chez 48,0 % des patients dans les études en monothérapie.
Chez les patients présentant une LMA, le taux des granulocytes neutrophiles a baissé comparativement à la valeur initiale chez 95 % à 100 % des patients lors du traitement par Venclyxto en association avec l'azacitidine ou la décitabine ou la cytarabine faiblement dosée. Une nouvelle occurrence de neutropénie peut survenir au cours des cycles suivants du traitement.
L'hémogramme complet doit être surveillé pendant toute la durée du traitement. Des interruptions du traitement ou des réductions de la dose sont recommandées chez les patients présentant une neutropénie sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Infections graves
Des infections graves, notamment un sepsis et un événement avec une issue fatale, ont été observées chez des patients traités au Venclyxto (voir «Effets indésirables»).
Une surveillance des signes de fièvre et des autres symptômes d'une infection est nécessaire. Toute suspicion d'infection doit être traitée rapidement, notamment par des antimicrobiens, par une interruption ou une réduction de la dose, et par l'administration de facteurs de croissance (par exemple G-CSF) selon le cas.
Dans le groupe vénétoclax + obinutuzumab de l'étude en association avec l'obinutuzumab (CLL14; fin de l'acquisition des données: 14 novembre 2022), 56,6 % des patients ont présenté des infections de tous grades. Les infections les plus fréquentes chez les patients du groupe vénétoclax + obinutuzumab étaient des pneumonies, infections des voies respiratoires supérieures et rhinopharyngites. Des infections graves ont été rapportées chez 24,5 % des patients traités avec l'association Venclyxto + obinutuzumab, avec une issue fatale chez 11 patients (6 décès de septicémie, 2 de pneumonie [1 d'entre eux fait également partie des 6 personnes décédées des suites d'une septicémie], et un patient d'urosepticémie, un de COVID-19, un de pneumonie fongique et un d'une encéphalite).
Chez les patients présentant une LLC, qui ont été traités dans le bras vénétoclax + rituximab de l'étude en combinaison avec le rituximab (GO28667/MURANO), 74,7 % ont présenté des infections de tous grades. Les infections les plus fréquentes chez les patients du groupe vénétoclax + rituximab étaient des infections des voies respiratoires inférieures et supérieures. Des infections graves ont été rapportées chez 20,6 % des patients traités avec la combinaison Venclyxto + rituximab, avec une issue fatale dans 4 cas (3 décès de pneumonie et 1 de sepsis).
Dans les données de sécurité réunies relatives à l'administration de 400 mg de Venclyxto en monothérapie chez les patients présentant une LLC, des infections ont été rapportées dans 80,4 % des cas. Les infections les plus fréquentes étaient des infections des voies respiratoires supérieures (30,7 %), la pneumonie (12,8 %), la rhinopharyngite (11,1 %) et les infections des voies urinaires (9,4 %). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés en termes d'infections étaient la pneumonie (7,7 %) et les infections des voies respiratoires supérieures (1,4 %). Une relation de cause à effet avec Venclyxto ne peut pas être exclue. Des infections graves, y compris le sepsis, avec une issue fatale ont été observées.
Chez les patients présentant une LMA qui ont été traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine (VIALE-A), des infections sont survenues avec une fréquence de 84,5 %. Les infections les plus fréquentes étaient la pneumonie (34,3 %), l'infection des voies aériennes supérieures (9,2 %) et l'infection des voies urinaires (9,2 %). Des infections graves ont été rapportées chez 57,2 % des patients, s'agissant le plus fréquemment de pneumonie (23,3 %) et de sepsis (15,9 %). La fréquence des infections avec une issue fatale dans le cadre de l'étude VIALE-A était de 9,2 %. Dans l'étude M14-358, des infections avec une issue fatale sont survenues chez 6,0 % des patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine et chez 6,5 % des patients qui étaient traités par Venclyxto en association avec la décitabine.
Chez les patients présentant une LMA qui étaient traités par Venclyxto en association avec la cytarabine faiblement dosée (VIALE-C), des infections sont survenues selon une fréquence de 64,8 %. Les infections les plus fréquentes étaient la pneumonie (30,3 %), le sepsis (14,8 %) et l'infection des voies urinaires (7 %). Des infections graves ont été rapportées chez 37,3 % des patients; les plus fréquentes étant la pneumonie (19,7 %) et le sepsis (2,73 %). La fréquence des infections avec une issue fatale était de 14,8 % dans le cadre de l'étude VIALE-C et de 7,3 % dans le cadre de l'étude M14-387.
Suppression des lymphocytes B CD19+
En raison de son mécanisme d'action, Venclyxto induit une diminution du nombre de lymphocytes B CD19+ périphériques. Des infections parfois graves ont été observées dans le cadre des études cliniques réalisées avec Venclyxto chez des patients présentant une LLC récidivante/réfractaire et chez des patients présentant une LMA nouvellement diagnostiquée.
Cancers primaires secondaires
Dans le bras vénétoclax + obinutuzumab de l'étude Venclyxto en association avec l'obinutuzumab (BO25323/CLL14), 13,7 % des patients ont présenté des tumeurs malignes primaires secondaires. Des formes non mélanomateuses de cancer cutanés sont apparues chez 6,1 % des patients.
Dans le bras vénétoclax + rituximab de l'étude en combinaison avec le rituximab (GO28667/MURANO) chez des patients présentant une LLC, la fréquence des cancers primaires secondaires en analyse primaire était de 10,8 %, dont 6,7 % étaient des cancers cutanés non mélanocytaires (durée médiane de suivi de 24,8 mois). En analyse finale (durée médiane de suivi de 86,8 mois), l'incidence des tumeurs malignes primaires secondaires dans le bras vénétoclax + rituximab était de 18,0 %, dont 7,2 % étaient des formes non mélanocytaires de cancer de la peau.
Les données de sécurité réunies concernant l'administration de 400 mg de Venclyxto en monothérapie chez des patients présentant une LLC ont révélé l'apparition d'autres cancers chez 18,8 % d'entre eux, le plus souvent de forme de cancers cutanés. Des formes non mélanomateuses de cancer cutané sont survenues chez 9,4 % des patients et des cancers non cutanés ont été observés chez 9,4 % des patients. Une relation de cause à effet avec Venclyxto n'a pas pu être constatée. Les patients doivent être surveillés sur une éventuelle survenue d'un cancer cutané non mélanomateux. Des études de carcinogénicité n'ont pas été effectuées.
Chez les patients présentant une LMA qui étaient traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine dans le cadre de l'étude VIALE-A, les malignités secondaires les plus fréquentes étaient le carcinome basocellulaire (1,1 %) et le carcinome épidermoïde (0,7 %). Avec le traitement par Venclyxto en association avec la cytarabine faiblement dosée dans le cadre de l'étude VIALE-C, les malignités secondaires les plus fréquentes étaient le carcinome épidermoïde (0,7 %).
Vaccinations
La sécurité et l'efficacité de la vaccination par des vaccins vivants atténués pendant ou après le traitement par Venclyxto n'ont pas été étudiées. Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant ou après le traitement, et ce, jusqu'à la reconstitution de la population lymphocytaire B.
Inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 peut entraîner une diminution de l'exposition au vénétoclax et par conséquent un risque de diminution de l'efficacité. L'utilisation concomitante de Venclyxto avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception hautement fiable pendant le traitement par le vénétoclax (voir «Grossesse, allaitement»).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».