Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Leucémie lymphoïde chronique
Le profil global de sécurité de Venclyxto repose sur les données de 758 patients atteints de LLC traités dans le cadre d'essais cliniques avec la combinaison vénétoclax/obinutuzumab, la combinaison de vénétoclax et de rituximab ou avec du vénétoclax en monothérapie. L'analyse de sécurité a inclus les patients de deux études de phase III (MURANO), de deux études de phase II (M13-982 et M14-032) et d'une étude de phase I (M12-175). CLL14 était une étude contrôlée randomisée dans laquelle 212 patients atteints d'une LLC non précédemment traitée et de comorbidités supplémentaires ont reçu du vénétoclax en association avec de l'obinutuzumab. MURANO était une étude contrôlée randomisée dans laquelle 194 patients porteurs d'une LLC déjà traitée ont reçu du vénétoclax en association avec du rituximab. Dans les études de phase II et de phase I, 352 patients atteints de LLC ont été traités avec du vénétoclax en monothérapie; 212 d'entre eux présentaient une délétion 17p, 148 étaient en échec de traitement par un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur des cellules B et 5 étaient naïfs de traitement (voir «Efficacité clinique»).
Les effets secondaires les plus fréquents (≥20 %, tous grades) parmi les patients traités avec l'obinutuzumab étaient la neutropénie, des diarrhées et des thrombocytopénies. Les effets secondaires les plus fréquents (≥20 %, tous grades) parmi les patients traités avec Venclyxto dans l'étude en combinaison avec le rituximab étaient la neutropénie, des diarrhées et des infections des voies respiratoires supérieures. Dans les études de monothérapie, les effets secondaires les plus fréquents (≥20 %) étaient la neutropénie/une baisse du nombre de neutrophiles, la diarrhée, la nausée, une anémie/une baisse du taux d'hémoglobine, l'infection des voies respiratoires supérieures et la fatigue.
Les effets secondaires graves les plus fréquemment rapportés (≥2 %) parmi les patients traités avec la combinaison Venclyxto/obinutuzumab dans l'étude CLL14, avec la combinaison Venclyxto/rituximab dans l'étude MURANO ou traités avec Venclyxto en monothérapie étaient les pneumoniesb (CLL14 6,1 %; MURANO 9,3 %; monothérapie 9,1 %), la septicémieb (CLL14 3,8 %; MURANO <1 %; monothérapie 5,4 %), la neutropénie fébrile (CLL14 5,2 %; MURANO 3,6 %; monothérapie 6,0 %) et le SLT (CLL14 <1 %, MURANO 2,1 %; monothérapie 1,4 %).
Leucémie myéloïde aiguë
Le profil global de sécurité de Venclyxto repose sur les données de 622 patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) nouvellement diagnostiquée traités dans le cadre d'études cliniques par la combinaison de vénétoclax et d'azacitidine ou de décitabine (dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, VIALE-A, et d'une étude de phase I non randomisée, M14-358) ou en association avec de la cytarabine faiblement dosée (dans le cadre d'une étude de phase III randomisée, VIALE-C et d'une étude de phase I non randomisée, M14-387).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥30 % quelle que soit l'étude) de tous grades observés chez les patients traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine ou la décitabine étaient la thrombopénie/la diminution du nombre de plaquettes (71 %), la neutropénie fébrile (65 %), les nausées (65 %), la diarrhée (61 %), l'hémorragieb (58 %), la neutropénie/la diminution du nombre de neutrophiles (46 %), la fatigue (45 %), la pneumonieb (45 %), les étourdissements/la syncopeb (42 %), les vomissements (39 %), l'hypokaliémie (35 %), l'hypotension (35 %), la perte d'appétit (32 %) et les céphalées (32 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥30 % quelle que soit l'étude) de tous grades observés chez les patients traités par vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée étaient les nausées (70 %), l'hémorragieb (62 %), la thrombopénie/la diminution du nombre de plaquettes (61 %), la neutropénie/la diminution du nombre de neutrophiles (53 %), la diarrhée (50 %), l'hypokaliémie (49 %), la neutropénie fébrile (44 %), la fatigue (43 %), la perte d'appétit (37 %), l'anémie/la baisse du taux d'hémoglobine (32 %) et les vomissements (30 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥5 % quelle que soit l'étude) observés chez les patients traités par Venclyxto en association avec l'azacitidine ou la décitabine étaient la neutropénie fébrile (42 %), la pneumonie (29 %), le sepsisb (16 %), la bactériémie (16 %), l'hémorragieb (9 %). Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥5 % quelle que soit l'étude) observés chez les patients traités par Venclyxto en association avec la cytarabine faiblement dosée étaient la pneumonieb (18 %), la neutropénie fébrile (28 %), l'hémorragieb (16 %) et le sepsis (13 %).
Résumé des effets indésirablesa
Les effets indésirables (EI) rapportés sous Venclyxto sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. La fréquence est indiquée comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Très fréquents: pneumonieb (45,2 %), infection des voies respiratoires supérieures (30,7 %), infection des voies urinaires (19,4 %), sepsisb (18,0 %).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: thrombopénie/ nombre réduit de plaquettes (71,0 %), neutropénie/nombre réduit de neutrophiles (64,9 %), neutropénie fébrile (64,5 %), anémie/taux réduit d'hémoglobine (33,5 %), lymphopénie/nombre réduit de lymphocytes (11 %).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypokaliémie (48,8 %), perte d'appétit (36,6 %), hyperphosphatémie/augmentation du taux sanguin de phosphore (17,6 %), perte de poids (16,7 %), hypocalcémie/diminution du taux sanguin de calcium (12,3 %), hyperkaliémie/augmentation du taux sanguin de potassium (11,1 %).
Fréquents: syndrome de lyse tumorale, hyperuricémie/augmentation du taux sanguin d'acide urique.
Affections du système nerveux
Très fréquents: étourdissements/syncopeb (41,9 %), céphalées (32,3 %).
Affections vasculaires
Très fréquents: hémorragieb (62,2 %), hypotension (35,5 %).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: dyspnée (29,8 %).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (69,5 %), diarrhée (60,7 %), vomissements (38,7 %), douleurs abdominales (29,0 %), constipation (17,3 %), stomatite (16,1 %).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: augmentation du taux de bilirubine sanguine (23,2 %).
Fréquents: cholécystite/lithiase biliaireb.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgie (19,0 %).
Affections des reins et des voies urinaires
Fréquents: augmentation du taux de créatinine dans le sang.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (45,2 %), asthénie (15,5 %).
Des cas d'œdèmes périphériques ainsi que d'œdèmes généralisés ont été rapportés chez des patients traités par le vénétoclax.
a Comprend la fréquence la plus élevée rapportée dans le cadre des études cliniques et identifié comme effet indésirable pour l'indication (sur la base des études CLL14, MURANO, M13-982, M14-032, M12-175, M14-358, M14-387, VIALE-A et VIALE-C).
b Le terme comprend plusieurs effets indésirables.
Arrêt du traitement et réductions de dose en raison d'effets indésirables
Leucémie lymphoïde chronique
Dans l'étude CLL14 ou MURANO, 16 % des patients traités avec la combinaison de vénétoclax/obinutuzumab ou rituximab ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. Dans les études sur le vénétoclax en monothérapie, 10,5 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables.
Des réductions posologiques en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 21 % des patients traités par l'association du vénétoclax et du obinutuzumab dans l'étude CLL14, chez 15 % des patients traités par l'association du vénétoclax et du rituximab dans l'étude MURANO et 14,2 % des patients traités par vénétoclax dans les études en monothérapie. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose dans l'étude CLL14 étaient la neutropénie (13,2 %) et la neutropénie fébrile (1 %), la baisse du nombre de neutrophiles (1,9 %) et thrombocytopénie (1,9 %). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose dans l'étude MURANO étaient la neutropénie (8,2 %) et la neutropénie fébrile (1 %). Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose dans les études du vénétoclax en monothérapie étaient la neutropénie/la baisse du nombre de neutrophiles (5,4 %), la neutropénie fébrile (1,1 %), la diarrhée (1,1 %), la fatigue (0,9 %) et la pneumonie (0,9 %).
Des interruptions de l'administration en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 74 % des patients traités par l'association vénétoclax/obinutuzumab dans l'étude CLL14, et chez 71 % des patients traités par l'association vénétoclax/rituximab dans l'étude MURANO. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné une interruption de la posologie était la neutropénie (41 % et 43 %) dans l'étude CLL14 et l'étude MURANO.
Leucémie myéloïde aiguë
Vénétoclax en association avec l'azacitidine ou la décitabine
Parmi les patients qui étaient traités par vénétoclax en association avec l'azacitidine, 24 % ont arrêté le traitement dans le cadre de l'étude VIALE-A en raison d'effets indésirables et 25 % dans le cadre de l'étude M14-358. Une réduction de dose ou une interruption du traitement par vénétoclax en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 2 % et 72 % des patients dans l'étude VIALE-A et chez 1 % et 68 % des patients dans l'étude M14-358. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (>10 %) étaient la neutropénie fébrile, la neutropénie, la pneumonie et la thrombopénie.
Dans l'étude M14-358, 26 % des patients traités par vénétoclax en association avec la décitabine ont arrêté le traitement en raison d'effets secondaires. Une réduction de dose ou une interruption du traitement en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 6 % et 65 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (>5 %) étaient la neutropénie fébrile, la neutropénie/la diminution du nombre de neutrophiles, la pneumonie, la diminution du nombre de plaquettes et la diminution du nombre de globules blancs.
Vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée
Parmi les patients traités par vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée, 26 % ont arrêté le traitement dans le cadre de l'étude VIALE-C en raison d'effets indésirables et 33 % dans le cadre de l'étude M14-387. Une réduction de dose ou une interruption du traitement en raison d'effets indésirables a été réalisée chez 10 % et 63 % des patients dans l'étude VIALE-C et chez 7 % et 59 % dans l'étude M14-387. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont mené à une interruption du traitement par vénétoclax (>5 %) étaient la neutropénie, la thrombopénie, la pneumonie, la neutropénie fébrile et l'anémie.
Description des effets indésirables notables
Syndrome de lyse tumorale
Le syndrome de lyse tumorale (SLT) a été identifié comme étant un risque significatif au début du traitement par Venclyxto.
Leucémie lymphoïde chronique
Dans les premières études de recherche de dose de la phase I, qui avaient une phase de titration de dose plus courte (2 à 3 semaines) et une dose initiale plus élevée, l'incidence du SLT était de 13 % (10/77; 5 SLT biologiques, 5 SLT cliniques), avec 2 décès et 3 cas d'insuffisance rénale aiguë, dont un cas ayant exigé une dialyse.
Le risque de SLT a pu être réduit après révision du schéma posologique et modification des mesures de prophylaxie et de surveillance. Dans les études cliniques sur le vénétoclax, les patients avec un ganglion lymphatique mesurable ≥10 cm ou ceux avec une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l et un ganglion lymphatique mesurable ≥5 cm ont été hospitalisés pour assurer une hydratation et une surveillance plus intensives le premier jour d'administration des doses de 20 mg et 50 mg pendant la phase de titration de dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Dans les études M13-982 et M14-032, le taux de SLT était de 2,4 % parmi 168 patients atteints de LLC ayant commencé le traitement à la dose quotidienne de 20 mg et augmenté sur 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne de 400 mg. Tous les cas de SLT étaient des SLT biologiques (anomalies des paramètres biologiques correspondant à ≥2 des critères suivants en l'espace de 24 heures: potassium >6 mmol/l, acide urique >476 μmol/l, calcium <1,75 mmol/l ou phosphate >1,5 mmol/l; ou rapportées comme manifestation de SLT) et sont survenus chez des patients qui avaient un ou plusieurs ganglions lymphatiques ≥5 cm et/ou une numération lymphocytaire ≥25 x 109/l. Des SLT avec des conséquences cliniques telles qu'une insuffisance rénale aiguë, des arythmies cardiaques, des convulsions ou une mort subite n'ont pas été observés chez ces patients. Tous les patients présentaient une ClCr ≥50 ml/min.
Dans l'étude de phase III ouverte et randomisée (CLL14), l'incidence du SLT biologique était de 1,4 % (3/212) parmi les patients traités avec la combinaison vénétoclax + obinutuzumab. Tous les événements SLT ont régressé sans séquelles et n'ont pas entraîné l'arrêt de l'étude. L'administration d'obinutuzumab a été retardée dans deux cas en raison d'un événement SLT.
Dans l'étude de Phase III ouverte et randomisée (MURANO), l'incidence du SLT étant de 3 % (6/194) parmi les patients traités par l'association du vénétoclax + rituximab. Après le recrutement de 77 patients sur 389, le protocole a été modifié pour y introduire une prophylaxie du SLT et des mesures de surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Tous les SLT sont survenus pendant la phase de titration de Venclyxto et se sont résolus en deux jours. Les six patients concernés sont allés au terme de la phase de titration et ont atteint la dose quotidienne recommandée de 400 mg de Venclyxto. Aucun SLT cliniquement manifeste n'a été observé chez les patients ayant suivi le schéma posologique actuel pendant la phase de titration de 5 semaines et bénéficié d'une prophylaxie du SLT et d'une surveillance (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les anomalies de paramètres biologiques d'un grade ≥3 en lien avec le SLT étaient l'hyperkaliémie 1 %, l'hyperphosphatémie 1 % et l'hyperuricémie 1 %.
Leucémie myéloïde aiguë
Dans l'étude de phase III randomisée (VIALE-A) avec vénétoclax en association avec l'azacitidine, l'incidence de SLT était de 1,1 % (3/283, 1 SLT clinique) et dans l'étude de phase III (VIALE-C) avec vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée, l'incidence de SLT était de 5,6 % (8/142, 4 SLT cliniques, dont 2 avec une issue fatale). Les études requéraient une réduction des globules blancs jusqu'à un nombre <25 x 109/L avant le début du traitement par vénétoclax et un schéma de titration de dose en plus des mesures préventives et de surveillance normalisées (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Tous les cas de SLT sont survenus au cours de la titration de la dose.
Dans l'étude M14-358 avec vénétoclax en association avec l'azacitidine ou la décitabine, aucun événement de STL détecté cliniquement ou par des analyses de laboratoire n'a été rapporté. Dans l'étude M14-387, la fréquence d'occurrence de SLT était de 2,4 % (2/82) dans le traitement par vénétoclax en association avec la cytarabine faiblement dosée.
Neutropénie
La neutropénie est un risque connu du traitement par Venclyxto.
Leucémie lymphoïde chronique
Dans l'étude CLL14, des neutropénie (de tous grades) sont survenues chez 58 % des patients du bras de traitement vénétoclax + obinutuzumab; l'administration du traitement a dû être interrompue chez 41 % des patients traités avec l'association vénétoclax + rituximab et 2 % des patients traités avec du vénétoclax ont arrêté le traitement à cause d'une neutropénie. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 25 % des patients et une neutropénie de grade 4 a été rapportée chez 28 % des patients. La durée médiane des neutropénies de grade 3 et 4 était de 22 jours (intervalle: 2-363 jours). Au cours du traitement par vénétoclax + obinutuzumab, une neutropénie fébrile a été rapportée chez 6 % des patients, des infections de grade ≥3 chez 19 % et des infections graves chez 19 %.
Dans l'étude MURANO, des neutropénies (de tous grades) sont survenues chez 61 % des patients du bras de traitement vénétoclax + rituximab. L'administration du traitement a dû être interrompue chez 43 % des patients traités avec l'association du vénétoclax + rituximab et 3 % des patients traités avec du vénétoclax ont arrêté le traitement à cause d'une neutropénie. Une neutropénie de grade 3 a été rapportée chez 32 % des patients et une neutropénie de grade 4 chez 26 %. La durée médiane des neutropénies de grade 3 ou 4 était de 8 jours (intervalle: 1-712 jours). Au cours du traitement par le vénétoclax en association avec le rituximab, 4 % des patients ont présenté une neutropénie fébrile, 18 % des infections de grade ≥3 et 21 % des infections graves.
Leucémie myéloïde aiguë
Dans l'étude VIALE-A, une neutropénie de grade ≥3 a été observée chez 45 % des patients. Les fréquences suivantes ont été rapportées dans le bras vénétoclax et azacitidine comparativement au bras placebo et azacitidine: neutropénie fébrile 42 % vs 19 %, infections de grade ≥3 64 % vs 51 % et infections graves 57 % vs 44 %.
Dans l'étude M14-358, dans le bras vénétoclax et azacitidine, une neutropénie de tous grades a été rapportée chez 46 % des patients et une neutropénie de grade 3 ou 4 chez 46 % des patients. Dans le bras vénétoclax et décitabine, une neutropénie de tous grades a été rapportée chez 35 % des patients et une neutropénie de grade 3 ou 4 chez 35 % des patients.
Dans l'étude VIALE-C, une neutropénie de grade ≥3 a été rapportée chez 53 % des patients. Les fréquences suivantes ont été rapportées dans le bras vénétoclax et cytarabine faiblement dosée comparativement au bras placebo et cytarabine faiblement dosée: neutropénie fébrile 32 % vs 29 %, infections de grade ≥3 43 % vs 50 % et infections graves 37 % vs 37 %. Dans l'étude M14-387, une neutropénie de tous grades a été rapportée chez 46 % des patients et une neutropénie de grade 3 ou 4 chez 45 % des patients.
Insuffisance rénale
Dans l'étude CLL14, selon la fonction rénale (normale, légère, modérée), on a observé une augmentation des infections (46,5 %, 48,8 %, 62,8 %, en particulier des rhinopharyngites, des infections urinaires), des anémies (4,7 %, 12,5 %, 25,6 %) et des effets indésirables de la classe de systèmes d'organes «affections gastro-intestinales» (46,5 %, 50 %, 62,8 %) chez les patients traités par vénétoclax et obinutuzumab.
Patients âgés
Dans l'étude CLL14 chez des patients traités par vénétoclax et obinutuzumab, les effets indésirables, les EI de grade 3-4 et les EIG ont été détectés plus fréquemment chez les patients ≥65 ans que chez les patients <65 ans (97,2 % vs 80,6 %, 83,5 % vs 55,6 % et 54,5 % vs 22,2 %, respectivement).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.