Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par le vénétoclax doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.
Posologie
Leucémie lymphoïde chronique
Schéma de titration de dose
La dose initiale est de 20 mg de vénétoclax une fois par jour pendant 7 jours. La dose doit être augmentée progressivement sur une période de 5 semaines jusqu'à la dose quotidienne de 400 mg, comme indiqué dans le Tableau 1.
Tableau 1. Schéma de titration de dose chez les patients présentant une LLC

Le schéma de titration de dose sur 5 semaines est conçu pour réduire progressivement la masse tumorale (réduction tumorale) et diminuer ainsi le risque de syndrome de lyse tumorale (SLT).
Venclyxto en association avec l'obinutuzumab
Venclyxto est utilisé sur un total de 12 cycles, chaque cycle comptant 28 jours: 6 cycles en association avec l'obinutuzumab suivis de 6 cycles de Venclyxto en monothérapie (voir les particularités du régime combiné sous la rubrique «Propriétés/Effets»).
L'utilisation de l'obinutuzumab doit commencer le jour 1 du cycle 1 avec une dose de 100 mg, suivie de 900 mg le jour 1 ou le jour 2. Une dose de 1000 mg doit être administrée aux jours 8 et 15 du cycle 1 et au jour 1 de chaque cycle suivant de 28 jours (sur un total de 6 cycles).
Pour en savoir plus sur la posologie, se reporter aux informations professionnelles de l'obinutuzumab.
Le schéma de titration de la dose de Venclyxto sur 5 semaines (tableau 1) doit commencer au jour 22 du premier cycle et se poursuivre jusqu'au jour 28 du deuxième cycle.
Au terme de l'augmentation progressive de la dose, la dose recommandée pour Venclyxto est de 400 mg une fois par jour à partir du jour 1 du cycle 3 d'obinutuzumab jusqu'au dernier jour du cycle 12.
Dose post-titration pour le Venclyxto en association avec le rituximab
La dose recommandée de Venclyxto en association avec le rituximab est de 400 mg une fois par jour (voir les particularités du schéma d'administration de la combinaison sous la rubrique «Propriétés/Effets»).
Le rituximab doit être administré après que le patient a terminé le schéma de titration de dose et qu'il a reçu la dose quotidienne recommandée de 400 mg de Venclyxto pendant 7 jours.
Venclyxto doit être pris pendant 24 mois à partir du Cycle 1 Jour 1 du rituximab (voir «Propriétés/Effets»).
En ce qui concerne la posologie du rituximab, voir «Études cliniques» et l'information professionnelle sur le rituximab.
Dose post-titration pour le Venclyxto en monothérapie
La dose recommandée de Venclyxto est de 400 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou intolérance du patient.
Leucémie myéloïde aiguë
Schéma posologique
La dose de Venclyxto dépend de la substance associée. Le schéma posologique recommandé pour Venclyxto (y compris le schéma de titration de dose) et le dosage respectif des substances associées sont représentés au Tableau 2.
Tableau 2. Schéma posologique de Venclyxto et des substances associées chez les patients présentant une LMA

Le traitement par Venclyxto peut être interrompu si nécessaire aux fins de prise en charge des toxicités hématologiques et de reconstitution de la numération globulaire (voir le Tableau 6).
Pour de plus amples informations, voir l'information professionnelle relative à l'azacitidine, à la décitabine ou à la cytarabine faiblement dosée.
Le traitement par Venclyxto en association avec de l'azacitidine ou de la décitabine ou de la cytarabine faiblement dosée doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Prévention du syndrome de lyse tumorale (SLT)
Les patients traités par Venclyxto peuvent développer un SLT. Consulter la rubrique correspondante plus bas dans le texte pour des informations plus détaillées concernant la prise en charge selon l'indication. Les patients doivent faire évaluer leur risque de SLT. Afin de réduire le risque de SLT, les patients doivent être suffisamment hydratés et recevoir des substances anti-hyperuricémiques avant la première dose de Venclyxto.
Leucémie lymphoïde chronique
Venclyxto peut provoquer une réduction tumorale rapide. Un risque de syndrome de lyse tumorale (SLT) existe donc pendant la phase de titration initiale de 5 semaines. Des modifications des taux d'électrolytes évocatrices d'un SLT nécessitant une prise en charge urgente peuvent survenir dès les 6 à 8 heures suivant la première dose de vénétoclax et à chaque augmentation de dose.
Le risque de SLT existe en permanence et repose sur plusieurs facteurs, notamment la masse tumorale et les comorbidités; en particulier, une insuffisance rénale (clairance de la créatinine [ClCr] <80 ml/min) augmente encore le risque. Une splénomégalie peut également contribuer à augmenter le risque. Le risque peut diminuer au fur et à mesure de la réduction de la masse tumorale sous traitement par vénétoclax (voir «Mises en garde et précautions»).
Avant l'instauration du traitement par Venclyxto, une évaluation de la masse tumorale, incluant un examen radiologique (p.ex. TDM), doit être réalisée chez tous les patients. Les paramètres biochimiques sanguins (potassium, acide urique, phosphate, calcium et créatinine) doivent être évalués et les anomalies préexistantes corrigées.
Les mesures recommandées en prévention du SLT pendant le traitement par Venclyxto, qui se basent sur la détermination de la masse tumorale à partir de données issues d'études cliniques, sont décrites au Tableau 3. Pour les patients traités en ambulatoire ainsi qu'en stationnaire, il convient de tenir compte des différentes comorbidités présentes afin de garantir une prévention et une observation adaptées au risque.
Tableau 3: Mesures recommandées en prévention du SLT basées sur la masse tumorale chez les patients atteints d'une LLC

Leucémie myéloïde aiguë
La titration de la dose quotidienne de Venclyxto est obtenue avec l'azacitidine ou la décitabine pendant 3 jours ou avec la cytarabine faiblement dosée pendant 4 jours (voir le Tableau 2).
Les mesures préventives mentionnées ci-dessous doivent être respectées:
·Avant le début du traitement par Venclyxto, tous les patients doivent présenter une numération des leucocytes <25 x 109/L et une cytoréduction peut s'avérer nécessaire.
·Avant l'administration de la première dose de Venclyxto et pendant la phase de titration de la dose, les patients doivent être suffisamment hydratés et recevoir des substances anti-hyperuricémiques.
·Un contrôle des valeurs de laboratoire (potassium, acide urique, phosphore, calcium et créatinine) doit être effectué avant le début du traitement par Venclyxto et les écarts déjà existants doivent être corrigés.
·Les valeurs de laboratoire doivent être surveillées avant la première dose ainsi que pendant la titration de la dose, 6 à 8 heures après chaque nouvelle dose et 24 heures après que la dose finale a été atteinte, afin de détecter toute survenue éventuelle d'un SLT.
·Chez les patients présentant des facteurs de risque de SLT (p.ex. en cas de cellules blastiques circulantes, charge leucémique élevée de la moelle osseuse, augmentation des valeurs de lacticodéshydrogénase (LDH) avant le traitement ou fonction rénale réduite), des mesures supplémentaires doivent être envisagées, notamment une surveillance accrue des valeurs de laboratoire et une réduction de la dose initiale de Venclyxto.
Ajustements posologiques en cas de syndrome de lyse tumorale et d'autres toxicités
Leucémie lymphoïde chronique
Une interruption du traitement par Venclyxto peut être indiquée. Voir les ajustements de la posologie recommandés en cas de toxicités pendant le traitement par Venclyxto aux Tableaux 4 et 5.
Tableau 4: Ajustement de la posologie recommandé en cas de toxicitésa pendant le traitement par Venclyxto chez les patients avec LLC

Tableau 5: Réduction de la dose en cas de SLT ou d'autres toxicités sous traitement par Venclyxto chez les patients avec LLC

Le risque de SLT doit être réévalué chez les patients dont le traitement a été interrompu pendant plus d'une semaine au cours des 5 premières semaines de titration de dose ou pendant plus de 2 semaines après la fin de la phase de titration de dose, afin de déterminer s'il faut reprendre le traitement à une dose réduite (p.ex. certains ou tous les paliers de la phase de titration; voir le Tableau 1).
Leucémie myéloïde aiguë
L'hémogramme doit être régulièrement surveillé pendant la phase de régression des cytopénies. L'ajustement posologique et l'interruption du traitement en raison de cytopénies dépendent de l'état de rémission. Le Tableau 6 décrit les directives relatives à l'ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables.
Tableau 6. Ajustement de la posologie recommandée en cas de toxicités pendant le traitement de la LMA par Venclyxto

Ajustements de la dose en cas d'administration avec des inhibiteurs du CYP3A
L'administration concomitante de Venclyxto avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente l'exposition au vénétoclax et peut accroître le risque de SLT en début de traitement et pendant la phase de titration de dose ainsi que le risque d'autres toxicités (voir «Interactions»). Chez les patients présentant une LLC, la prise concomitante de Venclyxto et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée en début de traitement et pendant la phase de titration de la dose (voir «Contre-indications», «Interactions» et «Mises en garde et précautions»). En cas de nécessité de l'utilisation d'un inhibiteur du CYP3A, on doit respecter chez tous les patients les recommandations concernant la prise en charge des interactions médicamenteuses qui sont récapitulées au Tableau 7.
Les patients doivent être surveillés plus étroitement pour détecter tout signe de toxicité; un nouvel ajustement posologique peut s'avérer nécessaire. La dose de Venclyxto qui était administrée avant l'instauration du traitement par l'inhibiteur du CYP3A doit être reprise 2 à 3 jours après l'arrêt de l'inhibiteur (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Tableau 7: Prise en charge d'éventuelles interactions entre Venclyxto et des inhibiteurs CYP3A

Omission de dose
En cas d'oubli d'une dose de Venclyxto moins de 8 heures après l'heure de prise habituelle, le patient doit prendre la dose oubliée le plus tôt possible le même jour. S'il s'est écoulé plus de 8 heures depuis l'heure de prise habituelle, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et reprendre le schéma d'administration habituel le lendemain.
En cas de vomissements après l'administration, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire le même jour. La prochaine dose prescrite doit être prise le lendemain à l'heure habituelle.
Groupes de patients particuliers
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (ClCr ≥15 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une diminution de la fonction rénale (ClCr <80 ml/min), une prophylaxie et une surveillance plus intensives peuvent être nécessaires pour réduire le risque de SLT lors de l'instauration du traitement et au cours de la phase de titration de dose (voir «Prévention du syndrome de lyse tumorale» ci-dessus). Pour en savoir plus sur les effets indésirables chez les patients atteints d'insuffisance rénale voir «Effets indésirables».
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée doivent être surveillés plus étroitement afin de détecter tout signe de toxicité lors de l'instauration du traitement et au cours de la phase de titration de dose.
Une réduction de la dose de 50 % tout au long du traitement est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère; ces patients doivent être surveillés plus étroitement afin de détecter tout signe de toxicité (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Propriétés/Effets»). Pour en savoir plus sur les effets indésirables chez les patients âgés voir «Effets indésirables». Les données disponibles sur le traitement des patients âgés de 75 ans et plus sont limitées.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Venclyxto n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 18 ans. On ne dispose pas de données à ce sujet.
Utilisation
Venclyxto comprimé pelliculé doit être administré par voie orale. Les patients doivent avaler les comprimés en entier avec de l'eau, à peu près à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être pris au cours d'un repas afin d'éviter le risque de diminution de l'efficacité (voir «Pharmacocinétique»). Les comprimés ne doivent pas être croqués, cassés, écrasés ou dissous avant d'être avalés.
Au cours de la phase de titration de dose, Venclyxto doit être pris le matin pour faciliter la surveillance des paramètres biologiques.
La consommation de produits à base de pamplemousse, d'oranges amères ou de carambole doit être évitée pendant le traitement par Venclyxto (voir «Interactions»).