Propriétés/Effets

Code ATC: J01XX08
Mécanisme d'action et pharmacodynamique
Microbiologie
Le linézolide est une substance synthétique pourvue d'un effet antibactérien qui appartient à une nouvelle classe d'antibiotiques dénommée oxazolidinones. Le linézolide agit in vitro contre les bactéries aérobies Gram positives et contre des micro-organismes anaérobies. Il bloque la synthèse protéique bactérienne par un mécanisme d'action d'un nouveau type. Il se lie aux ribosomes bactériens et inhibe la formation du complexe d'initiation 70S fonctionnel, et bloque par conséquent une étape essentielle du processus de translation. Il développe un effet bactériostatique contre les entérocoques et les staphylocoques et une action bactéricide contre la plupart des souches de streptocoques.
Valeurs-limite
Les valeurs-limite des CMI suivantes distinguent les souches isolées sensibles des souches résistantes (selon l'EUCAST [European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing]):
Sensibles: CMI ≤4 µg/ml
Résistantes: CMI >4 µg/ml
Sensibilité
La prévalence d'une résistance peut présenter des variabilités géographiques et temporelles pour certaines souches. Les données relatives à une résistance locale sont par conséquent précieuses, spécialement en cas de traitement d'infections graves. En conséquence, l'information suivante doit être considérée uniquement comme un point de départ quant à la vraisemblance de la sensibilité des micro-organismes. De plus n'y figurent que des micro-organismes entrant en ligne de compte pour les indications reconnues. La classification des germes repose sur des données in vitro concernant des micro-organismes pertinents pour les indications reconnues. Les micro-organismes pour lesquels l'efficacité clinique est établie sont marqués d'un astérisque (*):

Résistance
Le mécanisme d'action du linézolide se distingue de celui des autres classes d'antibiotiques (par exemple aminosides, bêta-lactames, antagonistes de l'acide folique, glycoprotéines, lincosamines, quinolones, rifamycine, streptogramine, tétracyclines et chloramphénicol). En conséquence, une résistance croisée entre le linézolide et ces classes d'antibiotiques est improbable. Le linézolide est actif contre des germes pathogènes sensibles ou résistants à ces antibiotiques.
Au cours des études cliniques, une résistance au linézolide s'est développée chez 6 patients infectés par E. faecium (4 patients recevaient 200 mg toutes les 12 heures, soit moins que la dose recommandée, et 2 patients recevaient 600 mg toutes les 12 heures). Dans un programme de «compassionate use», des résistances se sont développées chez 8 patients infectés par E. faecium et chez un patient infecté par E. faecalis. Tous les patients étaient encore porteurs de matériel médical ou présentaient des abcès non traités. In vitro, une résistance au linézolide est apparue avec une fréquence de 1× 10-9 à 1× 10-11. Des études in vitro ont montré que des mutations ponctuelles au niveau de l'ARN ribosomal 23 S sont associées à une résistance au linézolide. Aucune résistance n'a été observée au cours des études cliniques où les patients étaient infectés par des staphylocoques ou des streptocoques, y compris S. pneumoniae.
Etudes cliniques
Infections par des entérocoques résistants à la vancomycine
Une étude multicentrique randomisée en double aveugle a inclus 145 patients adultes souffrant d'une infection documentée ou présumée à entérocoques résistants à la vancomycine et a comparé l'administration de Linezolid Pfizer hautement dosé (600 mg toutes les 12 heures par i.v. ou oralement) à celle de Linezolid Pfizer faiblement dosé (200 mg toutes les 12 heures par i.v. ou oralement) durant 7 à 28 jours. Un traitement concomitant par l'aztréonam ou les aminosides était autorisé.
Taux de guérison chez les patients ITT atteints d'une infection documentée par des entérocoques résistants à la vancomycine (ITT: intent-to-treat)

* Y compris sources d'infection comme abcès hépatique, septicémie d'origine biliaire, vésicule biliaire nécrotique, abcès péricolique, pancréatite et infections dues à des cathéters.
Pneumonie nosocomiale
Des patients adultes atteints d'une pneumonie nosocomiale documentée cliniquement et radiologiquement ont été inclus dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle. Les patients ont été traités durant 7 à 21 jours. Un groupe a reçu 600 mg de Linezolid Pfizer i.v. toutes les 12 heures et l'autre groupe 1 g de vancomycine i.v. toutes les 12 heures. Les deux groupes ont reçu un traitement associé à base d'aztréonam (1 à 2 g i.v. toutes les 8 heures) qui pouvait être poursuivi en cas d'indication clinique. 396 patients ont été inclus dans l'étude, dont 225 au total ont pu être évalués. Le taux de guérison chez les patients traités par le linézolide a atteint 57% et 60% chez ceux traités par la vancomycine. Pour les pneumonies qui se sont développées chez les patients intubés («ventilator-associated»), des taux de guérison de 47% ont été déterminés chez les patients traités par le linézolide et de 40% chez les patients traités par la vancomycine.
Infections compliquées de la peau et des tissus mous
819 patients adultes souffrant d'une infection compliquée de la peau et des tissus mous documentée cliniquement ont été inclus dans une étude comparative multicentrique randomisée en double aveugle et avec double placebo. A la médication i.v. de l'étude a succédé une administration orale durant 10 à 21 jours au total. Un groupe a reçu 600 mg de Linezolid Pfizer i.v. toutes les 12 heures, puis 600 mg sous forme de comprimés filmés Linezolid Pfizer toutes les 12 heures, l'autre groupe a reçu 2 g d'oxacilline i.v. toutes les 6 heures puis 500 mg de dicloxacilline oralement toutes les 6 heures. En cas d'indication clinique, il était possible d'introduire un traitement associé à base d'aztréonam. Un total de 487 patients a pu faire l'objet d'une évaluation clinique. Le taux de guérison a atteint 90% chez les patients traités par le linézolide et 85% chez les patients traités par l'oxacilline. Le taux de guérison dans l'analyse MITT (modified intent-to-treat) a atteint 86% chez les patients traités par le linézolide et 82% chez les patients traités par l'oxacilline. Le tableau suivant montre les taux de guérison répartis selon les agents pathogènes responsables pour les patients ayant pu faire l'objet d'une évaluation microbiologique.

Dans une étude randomisée ouverte réalisée sur 460 patients hospitalisés souffrant d'une infection documentée ou supposée à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (MRSA), un groupe de patients a reçu 600 mg de Linezolid Pfizer i.v. toutes les 12 heures, puis 600 mg sous forme de comprimés filmés Linezolid Pfizer toutes les 12 heures. L'autre groupe a reçu 1 g de vancomycine toutes les 12 heures. Les deux groupes ont été traités durant 7 à 28 jours et pouvaient recevoir un traitement associé à base d'aztréonam ou de gentamicine en cas d'indication clinique. Le taux de guérison chez les patients atteints d'infections de la peau et des tissus mous dues à un MRSA ayant pu faire l'objet d'une évaluation microbiologique a atteint 26/33 (79%) pour les patients traités par le linézolide et 24/33 (73%) pour les patients traités par la vancomycine.