Composition

Le gaz pour inhalation contient comme:
Principe actif: Monoxyde d'azote (NO).
Excipient: Azote.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Respadur A, 1000 ppm mole/mole: gaz pour inhalation en bouteille de 2 litres, 10 litres, 20 litres et 50 litres de gaz sous pression, remplie à 150 bar ou 200 bar.
Pression de remplissage de 150 bar
Une bouteille de gaz de 2 litres remplie à 150 bar apporte 295 litres de gaz à une pression de 1 bar à 15 °C.
Une bouteille de gaz de 10 litres remplie à 150 bar apporte 1476 litres de gaz à une pression de 1 bar à 15 °C.
Une bouteille de gaz de 20 litres remplie à 150 bar apporte 2951 litres de gaz à une pression de 1 bar à 15 °C.
Une bouteille de gaz de 50 litres remplie à 150 bar apporte 7378 litres de gaz à une pression de 1 bar à 15 °C.
Pression de remplissage de 200 bar
Une bouteille de gaz de 2 litres remplie à 200 bar apporte t 382 litres de gaz à une pression de 1 bar à 15 °C.
Une bouteille de gaz de 10 litres remplie à 200 bar apporte 1909 litres de gaz à une pression de 1 bar à 15 °C.
Une bouteille de gaz de 20 litres remplie à 200 bar apporte 3817 litres de gaz à une pression de 1 bar à 15 °C.
Une bouteille de gaz de 50 litres remplie à 200 bar apporte 9543 litres de gaz à une pression de 1 bar à 15 °C.

Indications/possibilités d’emploi

Respadur A est indiqué en association à la ventilation assistée et au traitement conventionnel
en traitement des nouveau-nés d'âge gestationnel ≥ 34 semaines, présentant une détresse respiratoire hypoxémiante sévère associée à des signes cliniques et échocardiographiques d'hypertension artérielle pulmonaire, dans le but d'améliorer l'oxygénation et éviter le recours à l'oxygénation par circulation extracorporelle.
Les études cliniques n'ont pas apporté la preuve de l'efficacité du monoxyde d'azote inhalé chez les nouveau-nés présentant une hernie diaphragmatique.

Posologie/mode d’emploi

Toute prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin ayant l'expérience des soins intensifs chez les nouveau-nés. La prescription sera limitée aux services de néonatologie dans lesquels une formation ainsi qu'une supervision adaptées à l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote sont assurées (voir «Mode d'administration»). Respadur A doit être administré uniquement sur prescription d'un spécialiste en néonatologie.
Respadur A sera utilisé chez les nouveau-nés chez qui la nécessité d'une assistance respiratoire de plus de 24 heures est pressentie. Respadur A doit être envisagé uniquement après optimisation de l'assistance respiratoire. Ceci suppose le réglage pressions/volume courant optimal et l'optimisation du recrutement alvéolaire (surfactant, ventilation haute fréquence et ventilation avec pression positive en fin d'expiration).
Posologie
La dose maximale recommandée d'Respadur A est de 20 ppm et cette dose ne devra pas être dépassée dans la mesure où un effet similaire est susceptible d'être obtenu avec une dose maximale plus faible. Lors des essais cliniques pivots, la dose initiale était de 20 ppm. La dose sera rapidement diminuée par paliers à 5 ppm, dans la mesure du possible dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement, si l'oxygénation artérielle se maintient à cette dose. La dose sera maintenue à 5 ppm jusqu'à ce que la FiO2 (fraction d'oxygène dans l'air inspiré) nécessaire pour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0.60.
Le traitement peut être maintenu pendant 96 heures ou jusqu'à restauration de la saturation en oxygène et possibilité d'envisager une épreuve de sevrage de Respadur A. La durée du traitement est variable, mais dans la plupart des cas elle n'excède pas quatre jours et ne devrait pas excéder 14 jours. En cas d'absence de réponse au monoxyde d'azote inhalé, voir section «Mises en garde et précautions».
Sevrage
Une épreuve de sevrage de Respadur A sera envisagée dès que la nécessité d'une assistance respiratoire diminue ou après 96 heures de traitement. Le traitement sera alors diminué à 1 ppm pour une durée de 30 minutes à une heure. Si l'oxygénation se maintient à la dose de 1 ppm de Respadur A, la FiO2 sera augmentée de 0,1, et Respadur A sera interrompu en surveillant étroitement l'état clinique et l'oxygénation artérielle du nouveau-né.
Si l'oxygénation se dégrade de plus de 0,2, la dose de Respadur A sera réaugmentée à 5 ppm et l'interruption du traitement par Respadur A ne sera réenvisagé qu'après 12 à 24 heures. Si le sevrage de Respadur A est impossible après 4 jours de traitement, il convient d'entreprendre des investigations complémentaires à la recherche d'une pathologie intercurrente.
Mode d'administration
Le monoxyde d'azote est administré par ventilation mécanique après dilution dans un mélange air/oxygène, à l'aide d'un système d'administration de monoxyde d'azote (marqué CE).
Le système d'administration doit permettre l'inhalation d'une concentration constante de Respadur A, quel que soit le respirateur.
Avec un ventilateur néonatal à débit continu, cet objectif peut être atteint en administrant Respadur A à un faible débit dans le circuit inspiratoire. La ventilation du nouveau-né avec un débit discontinu peut favoriser les pics de la concentration en monoxyde d'azote inhalé. Le système d'administration du monoxyde d'azote avec les ventilateurs à débit discontinu doit permettre d'éviter la survenue des pics de concentration en monoxyde d'azote.
La concentration de Respadur A inspiré doit être mesurée en continu dans le circuit inspiratoire à proximité du patient. La concentration en dioxyde d'azote (NO2) et la FiO2 doivent également être mesurées au même site à l'aide d'équipements de surveillance calibrés et agréés (marqués CE). Pour la sécurité du patient, des seuils d'alerte doivent être réglés pour Respadur A (± 2 ppm de la dose prescrite) et FiO2 (± 0.05). La pression dans la bouteille de Respadur A doit être affichée afin de prévoir le remplacement rapide d'une bouteille vide pour parer à une interruption brutale du traitement; des bouteilles de rechange doivent être tenues à disposition à proximité. Respadur A peut être utilisé lors d'une ventilation manuelle au cours de l'aspiration, du transport du patient ou du massage cardiaque.
Il convient de prévoir l'accès à un système d'administration du monoxyde d'azote de réserve et à une alimentation par batterie en cas de défaillance du système d'administration ou de panne d'alimentation électrique. L'alimentation électrique de l'équipement de contrôle doit être indépendante de celle du système d'administration du monoxyde d'azote.
Conformément à la réglementation du travail en Suisse, la valeur limite d'exposition (exposition moyenne) du personnel est de 25 ppm pendant 8 heures (30 mg/m3) pour le monoxyde d'azote et de 3 ppm (6 mg/m3) pour le dioxyde d'azote (NO2).
Formation à l'administration
Les principaux éléments pour la formation du personnel hospitalier sont les suivants:
Installation et branchement:
- Installation de la bouteille et branchement au circuit de respiration du patient ventilé.
Utilisation:
- Listage des vérifications à effectuer avant utilisation (série d'actions à effectuer avant la mise en route du traitement de chaque patient, afin de s'assurer que le système fonctionne correctement et que le circuit est purgé de tout NO2).
- Réglage du dispositif pour l'administration de monoxyde d'azote à la concentration adaptée.
- Réglage des moniteurs NO, NO2 et O2 pour les seuils d'alerte minimaux et maximaux.
- Utilisation du système d'administration manuelle de secours.
- Procédures pour l'échange correct des bouteilles et du système de purge.
- Alarmes en cas de défaillance.
- Calibrage des moniteurs NO, NO2 et O2.
- Procédures mensuelles de contrôle des performances du système.
Surveillance de la formation de méthémoglobine
Il est établi que les nouveau-nés présentent une activité réduite de la MetHb-réductase par rapport aux adultes. La méthémoglobinémie devra être mesurée dans l'heure suivant le début du traitement par Respadur A. La méthode de dosage utilisé devra permettre de distinguer avec fiabilité l'hémoglobine fœtale de la méthémoglobine. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2.5 %, la dose de Respadur A doit être réduite et l'administration d'un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagée. Bien qu'une augmentation significative de la méthémoglobine soit peu fréquente si le taux initial est faible, il est préférable de renouveler les dosages de la méthémoglobinémie tous les un ou deux jours.
Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (voir aussi «Interactions»).
Surveillance de la formation de dioxyde d'azote
Pour chaque patient, immédiatement avant la mise en route du traitement, il conviendra de procéder aux mesures visant à purger le système du NO2. La concentration de NO2 devra rester aussi basse que possible sans dépasser 0.5 ppm. Si la concentration en NO2 dépasse 0.5 ppm, le système d'administration doit être contrôlé pour détecter un éventuel dysfonctionnement, l'analyseur de NO2 doit être recalibré et la dose de Respadur A et/ou la FiO2 devront être réduits si possible. S'il apparaît une modification inattendue de la concentration de Respadur A, le dispositif d'administration doit être contrôlé pour détecter tout dysfonctionnement et l'analyseur doit être recalibré.

Contre-indications

- Nouveau-nés dépendant d'un shunt droite-gauche, par exemple dans le cas d'un ventricule unique et d'une transposition ou shunt gauche-droit significatif.
- Nouveau-nés présentant une hypoplasie pulmonaire consécutive à une hernie diaphragmatique congénitale.

Mises en garde et précautions

Réponse insuffisante
Si la réponse clinique apparaît insuffisante 4 à 6 heures après le début du traitement par Respadur A, les éléments suivants sont à considérer. Si les patients doivent être dirigés vers un autre hôpital, il convient de s'assurer que du monoxyde d'azote est disponible durant le transport afin de prévenir une aggravation de leur état clinique par interruption brutale du traitement par Respadur A. La dégradation de l'état clinique ou l'absence de réponse au traitement doit faire envisager, en fonction de la situation et lorsque c'est possible, une oxygénation par circulation extracorporelle.
Population spéciale de patients
Lors des essais cliniques, l'efficacité du NO inhalé n'a pas été démontrée chez les patients présentant une hernie diaphragmatique congénitale.
Le traitement par le monoxyde d'azote inhalé peut aggraver une insuffisance cardiaque en présence d'un shunt gauche-droite. Ceci est dû à l'effet vasodilatateur pulmonaire indésirable du monoxyde d'azote inhalé, qui entraîne une nouvelle augmentation de l'hyperperfusion pulmonaire existante et, en conséquence, un risque d'insuffisance systolique ou diastolique. Avant l'administration de monoxyde d'azote, il est donc conseillé de pratiquer un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou de procéder à un examen échocardiographique de l'hémodynamique centrale. Le monoxyde d'azote inhalé doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de malformations cardiaques complexes pour lesquels une pression élevée dans l'artère pulmonaire joue un rôle critique sur la stabilisation hémodynamique.
Le monoxyde d'azote inhalé doit également être utilisé avec prudence chez les patients qui ont une fonction ventriculaire gauche restreinte et une pression capillaire pulmonaire (PCWP) déjà augmentée, car ces patients ont probablement un risque accru d'insuffisance cardiaque (p.ex. œdème pulmonaire).
Interruption du traitement
L'administration de Respadur A ne doit pas être interrompue brutalement, du fait du risque d'augmentation de la pression artérielle pulmonaire (PAP) et/ou de la diminution de l'oxygénation artérielle (PaO2) par effet rebond.
Une dégradation de l'oxygénation et une élévation de la PAP peuvent également survenir chez les nouveau-nés chez qui il n'a pas été observé de réponse clinique lors de l'administration de Respadur A.
Le sevrage du monoxyde d'azote inhalé doit être effectué avec précaution. En cas de transfert de patients traités par monoxyde d'azote inhalé vers un autre centre de soins, il conviendra de s'assurer du maintien d'une administration continue de monoxyde d'azote inhalé durant le transport. Le médecin doit avoir accès à un système de secours pour administration du monoxyde d'azote au lit du patient.
Formation de méthémoglobine
Une large proportion du monoxyde d'azote administré par voie inhalée diffuse par voie systémique. Les composés terminaux du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement la méthémoglobine et le nitrate. Les concentrations de méthémoglobine dans le sang doivent être surveillées (voir section «Posologie/Mode d’emploi: Surveillance de la formation de méthémoglobine»).
Formation de NO2
Du dioxyde d'azote (NO2) se forme rapidement dans les mélanges gazeux contenant du monoxyde d'azote et de l'oxygène (O2), ce qui peut provoquer une réaction inflammatoire et des lésions des voies respiratoires. La dose de monoxyde d'azote doit être réduite lorsque la concentration de NO2 dépasse 0,5 ppm.
Effet sur les thrombocytes
Les modèles animaux ont montré que le NO est susceptible d'interférer sur l'hémostase et d'entraîner une augmentation du temps de saignement. Les données chez les sujets humains adultes sont contradictoires. Au cours des essais randomisés contrôlés réalisés chez des nouveau-nés à terme et des prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante, il n'a pas été mis en évidence d'augmentation des complications hémorragiques.
Une surveillance régulière de l'hémostase et la mesure du temps de saignement sont recommandées lors d'une utilisation de Respadur A pendant plus de 24 heures chez des patients présentant des anomalies thrombocytaires fonctionnelles ou quantitatives, un facteur de coagulation bas ou chez les patients sous traitement anticoagulant.

Interactions

Aucune étude conventionnelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée et, sur la base des données disponibles, une interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments utilisés pour le traitement de l'insuffisance respiratoire ne peut être exclue.
Il est possible que les produits donneurs de monoxyde d'azote, tels que le nitroprussiate de sodium et la nitroglycérine, potentialisent le risque de développer une méthémoglobinémie.
Le monoxyde d'azote a été administré avec la tolazoline, la dopamine, la dobutamine, des stéroïdes, du surfactant et en ventilation haute fréquence.
Des résultats expérimentaux suggèrent que le monoxyde d'azote, ainsi que le dioxyde d'azote, peuvent réagir chimiquement avec le surfactant et/ou les protéines du surfactant.
L'utilisation concomitante d'autres vasodilatateurs (p.ex. le sildénafil) n'a pas été examinée de façon approfondie. Les données disponibles suggèrent des effets additifs sur la circulation centrale, la pression artérielle pulmonaire et les performances du ventricule droit. La prudence est de rigueur en cas d'utilisation concomitante de monoxyde d'azote inhalé et d'autres vasodilatateurs agissant sur le système du GMPc ou de l'AMPc.
Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (ex.: nitrates alkylés et sulfamides). Les produits susceptibles d'entraîner une augmentation des taux de méthémoglobine doivent donc être utilisés avec prudence au cours d'un traitement par le monoxyde d'azote inhalé (ex. pansement occlusif contenant Prilocaine).
En présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydé pour former des dérivés toxiques pour l'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. NO2 est le principal composé formé et sa concentration reste inférieure à 0.5 ppm lors de l'administration par voie inhalée de monoxyde d'azote inhalé à des doses inférieures à 20 ppm. Si, la concentration de NO2 excède 1 ppm, la dose de monoxyde d'azote devra immédiatement être réduite (voir section «Posologie/Mode d’emploi: Surveillance de la formation de dioxyde d'azote»).

Grossesse, allaitement

La sécurité d'emploi pendant la grossesse et l'allaitement n'a pas été établie chez la femme. Respadur A n'est pas destiné à être utilisé chez l'adulte. Il convient d'éviter l'exposition au monoxyde d'azote durant la grossesse et l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sans objet dans l'indication.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Une interruption brutale de l'administration de monoxyde d'azote inhalé peut provoquer des réactions de rebond, une détérioration de l'apport en oxygène et une élévation de la pression centrale suivie d'une baisse de la pression systémique. Les réactions de rebond sont les effets secondaires les plus fréquents observés dans le cadre de l'utilisation clinique de monoxyde d'azote. Des réactions de rebond peuvent être observées aux stades initiaux ou aux stades tardifs du traitement.
Dans une étude clinique (NINOS), l'incidence et la sévérité des hémorragies intracrâniennes et la sévérité des hémorragies intraventriculaires, de la leucomalacie périventriculaire, des infarctus cérébraux et des convulsions nécessitant un traitement anticonvulsivant, ainsi que des hémorragies intra-pulmonaires ou des hémorragies gastro-intestinales étaient similaires dans les différents groupes traités.
Tableau des effets secondaires
Le tableau ci-dessous présente les effets secondaires qui ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation de monoxyde d'azote soit dans l'étude CNRGI, à laquelle ont participé 212 nouveau-nés, soit dans le cadre de la surveillance du médicament sur le marché après son autorisation chez le nouveau-né âgé de < 1 mois. Les fréquences sont indiquées selon la convention suivante: effets indésirables très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100), rares (≥ 1/10'000, < 1/1000), très rares (< 1/10'000), fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

a : dans le cadre de l'étude clinique.
b : dans le cadre de la surveillance du médicament sur le marché.
c : dans le cadre de la surveillance du médicament sur le marché chez le personnel médical spécialisé après exposition involontaire.
d : données d'observations d'utilisation (Post Marketing Safety Surveillance, PMSS), effets en relation avec l'arrêt abrupt du médicament et/ou avec des problèmes du système d'administration. Des effets de rebond rapides tels que vasoconstriction pulmonaire accrue et hypoxie après un arrêt abrupt du traitement de monoxyde d'azote inhalé, ayant entraîné un collapsus cardio-circulatoire, ont été rapportés.
Description d'effets secondaires choisis
Le traitement avec le monoxyde d'azote inhalé peut provoquer une élévation du taux de méthémoglobine.

Surdosage

Le surdosage en Respadur A entraîne des augmentations des taux de méthémoglobine et de NO2. Une concentration élevée de NO2 peut provoquer des lésions pulmonaires aiguës. Une méthémoglobinémie diminue la capacité de transport de l'oxygène par la circulation. Dans les études cliniques, en présence de concentrations de NO2 supérieures à 3 ppm ou lors de la survenue d'une méthémoglobinémie supérieure à 7%, la dose de Respadur A a été diminuée ou le traitement interrompu.
En cas de persistance d'une méthémoglobinémie malgré la réduction ou l'interruption du traitement, l'injection intraveineuse de vitamine C ou de bleu de méthylène ou une transfusion sanguine seront envisagées en fonction de l'état clinique.

Propriétés/Effets

Code ATC: R07AX01
Le monoxyde d'azote est un composé produit par de nombreuses cellules de l'organisme. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activant la guanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3',5'-monophosphate cyclique, entraînant une vasodilatation. Le monoxyde d'azote inhalé induit une vasodilatation pulmonaire sélective.
Le monoxyde d'azote semble accroître la pression partielle de l'oxygène artériel (PaO2) en dilatant les vaisseaux pulmonaires dans les zones les mieux ventilées du poumon, redistribuant ainsi le débit sanguin pulmonaire des régions du poumon présentant un rapport ventilation/perfusion (V/Q) faible vers les régions présentant un rapport normal.
Le syndrome d'hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HTAPPN) peut être primitif, lié à une anomalie congénitale, ou consécutif à une pathologie intercurrente, telle que syndrome d'inhalation de liquide méconial, pneumonie, septicémie, maladie des membranes hyalines, hernie diaphragmatique congénitale (HDC) et hypoplasie pulmonaire. Dans ces cas, la résistance vasculaire pulmonaire (RVP) est élevée, ce qui entraîne une hypoxémie consécutive à un shunt droite-gauche à travers le canal artériel et le foramen ovale.
Chez les nouveau-nés avec HTAPPN, le monoxyde d'azote améliore l'oxygénation artérielle (comme en témoignent les augmentations significatives de la PaO2).
L'efficacité du monoxyde d'azote a été étudiée chez les nouveau-nés à terme et chez des prématurés proches du terme présentant une détresse respiratoire hypoxémiante d'étiologie diverse.
Dans l'essai NINOS, 235 nouveau-nés (d'âge ≤ 14 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant 100% de O2 avec (n=114) ou sans (N=121) monoxyde d'azote. Pour la plupart, la concentration initiale était de 20 ppm, avec diminution progressive dès que possible à des doses inférieures. La médiane d'exposition était de 40 heures. L'objectif de cette étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo était de déterminer si le monoxyde d'azote inhalé limiterait la survenue du décès et/ou le recours à l'oxygénation extracorporelle. Chez les nouveau-nés ne présentant pas une réponse complète à 20 ppm, la dose de monoxyde d'azote ou du gaz de contrôle était augmentée à 80 ppm. La fréquence des décès et/ou du recours à l'oxygénation extracorporelle (critère d'évaluation principal, défini à priori) était significativement moins importante dans le groupe traité par le monoxyde d'azote (46 % contre 64 %, p=0.006). Cet avantage était particulièrement significatif pour le petit nombre de patients subissant une ECMO. La mortalité (et également la morbidité) n'étaient pas influencées de façon significative. Les données disponibles suggèrent l'absence de bénéfice pour la dose plus élevée de monoxyde d'azote. Les effets indésirables ont été décrits avec des fréquences similaires dans les deux groupes. Le suivi aux âges situés entre 18 et 24 mois révèle des examens similaires dans les deux groupes, en termes d'évaluations mentales, motrices, audiologiques et neurologiques.
Dans l'essai CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurés proches du terme (d'âge ≤ 4 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant du monoxyde d'azote (n=97) ou de l'azote (placebo; n=89). La dose initiale était de 20 ppm, avec une diminution à 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d'exposition était de 44 heures. Le critère de jugement principal, défini à priori, était le recours à l'oxygénation extracorporelle. Un nombre significativement moindre de nouveau-nés du groupe monoxyde d'azote a nécessité une oxygénation par circulation extracorporelle par rapport au groupe témoin (31 % contre 57 %, p < 0,001). Une amélioration significative de l'oxygénation, évaluée par la PaO2, l'index d'oxygénation (OI) et le gradient alvéolo-capillaire était observée dans le groupe monoxyde d'azote (p < 0,001 pour tous les paramètres analysés). Cependant, ici également, les critères d'évaluation secondaires mortalité et morbidité n'étaient pas influencées de façon significative. Sur les 97 patients traités au monoxyde d'azote, le traitement a été interrompu chez 2 patients (2 %) en raison de taux de méthémoglobine > 4%. La fréquence et le nombre des effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes de l'étude.
Le monoxyde d'azote réagit chimiquement avec l'oxygène pour former le dioxyde d'azote.
Le monoxyde d'azote possède un électron libre rendant la molécule réactive. Dans les tissus biologiques, le monoxyde d'azote réagit avec l'anion superoxyde (O2-) pour former le peroxynitrite, un composé instable susceptible d'entraîner des lésions tissulaires en générant des réactions d'oxydoréduction. De plus, le monoxyde d'azote possède une affinité pour les métalloprotéines; il peut également réagir avec les groupes SH des protéines et former des composés nitrosylés. Les conséquences cliniques de la réactivité chimique du monoxyde d'azote dans les tissus ne sont pas connues. Les études montrent que le monoxyde d'azote exerce un effet pharmacodynamique pulmonaire lorsqu'il est présent à des concentrations aussi faibles que 1 ppm dans les voies aériennes.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du monoxyde d'azote a été étudiée chez des sujets adultes. Administré par voie inhalée, le monoxyde d'azote diffuse par voie systémique. La plus grande partie franchit la barrière alvéolo-capillaire et se combine à l'hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre 60 % et 100 %. À cette saturation en oxygène, le monoxyde d'azote se fixe principalement à l'oxyhémoglobine qui se transforme en méthémoglobine et en nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d'azote peut se fixer à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d'azote et en méthémoglobine au contact de l'oxygène.
Au sein de l'appareil respiratoire, le monoxyde d'azote peut réagir avec l'oxygène et l'eau pour former du dioxyde d'azote et des nitrites, lesquels réagissent avec l'oxyhémoglobine pour produire de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates.
Le sort de la méthémoglobine a été étudié en fonction du temps et de la concentration d'exposition au monoxyde d'azote, chez les nouveau-nés présentant une insuffisance respiratoire. Les concentrations de méthémoglobine ont augmenté au cours des 8 premières heures d'exposition au monoxyde d'azote. Les concentrations moyennes de méthémoglobine sont restées inférieures à 1 % dans le groupe placebo et dans les groupes monoxyde d'azote 5 ppm et 20 ppm, mais elles atteignaient environ 5 % dans le groupe monoxyde d'azote 80 ppm. Des concentrations de méthémoglobine > 7 % ont été atteintes uniquement chez les patients recevant 80 ppm, où elles représentaient 35 % des cas. Le temps moyen pour atteindre la concentration maximale de méthémoglobine a été de 10 ± 9 (DS) heures (moyenne: 8 heures) chez ces 13 patients, mais un patient n'a pas excédé 7 % en 40 heures.
Le nitrate a été identifié comme le métabolite principal du monoxyde d'azote excrété dans l'urine, représentant > 70 % de la dose de monoxyde d'azote inhalée. Le nitrate est éliminé du plasma par le rein à des taux avoisinant le taux de filtration glomérulaire.

Données précliniques

Dans des études non cliniques, des effets indésirables n'ont été observés que lors d'expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'être humain, de sorte que la pertinence pour l'utilisation clinique est faible.
La toxicité aiguë est en relation avec une anoxie provoquée par un taux accru de méthémoglobine.
Le monoxyde d'azote est génotoxique dans quelques modèles expérimentaux.
Il n'y a pas d'indication d'un effet carcinogène lors d'une exposition par inhalation jusqu'à la dose recommandée (20 ppm), chez le rat pendant 20 heures par jour et pour une période allant jusqu'à 2 ans. Des expositions à des doses plus élevées n'ont pas été étudiées.
Dans quelques études chez l'animal, on a constaté que le temps de saignement était augmenté par l'inhalation de monoxyde d'azote.
Il n'a pas été mené d'étude de toxicité sur la reproduction.

Remarques particulières

Incompatibilités
Le NO réagit rapidement en présence d'oxygène pour former du NO2.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Toutes les règles concernant la manipulation des appareils à pression doivent être suivies.
Conserver les bouteilles à l'intérieur dans des pièces bien ventilées ou à l'extérieur dans des abris ventilés, la température de la pièce étant comprise entre -10 et +40 °C où elles sont protégées de la pluie et du rayonnement direct du soleil.
Protéger les bouteilles contre les chocs, les chutes, les substances oxydantes et inflammables, les sources de chaleur ou d'inflammation et l'humidité.
Stockage dans le service de pharmacie
Les bouteilles doivent être conservées avec une température de la pièce comprise entre -10 et +40 °C dans un endroit aéré, propre et tenu sous clé, réservé au stockage des gaz à usage médical. Dans cet endroit, un local séparé doit être réservé au stockage des bouteilles de monoxyde d'azote.
Stockage dans le service utilisateur
La bouteille doit être installée dans un emplacement aménagé la température de la pièce étant comprise entre -10 et +40 °C avec du matériel approprié pour la maintenir en position verticale.
Transport des bouteilles
Les bouteilles doivent être transportées à l'aide du matériel approprié pour les protéger contre les chocs et les chutes.
Durant les transferts, entre hôpitaux ou dans le même hôpital, des patients traités par Respadur A, les bouteilles doivent être arrimées fixement de manière à éviter le risque de chute ou une modification intempestive du débit. Une attention particulière doit également être portée à la fixation du manomètre afin d'éviter les risques de ruptures accidentelles.
Instructions pour l'utilisation et l'élimination
Afin d'éviter tous les incidents, les instructions suivantes doivent être absolument suivies:
bien s'assurer que le matériel est en bon état avant de l'utiliser
les bouteilles doivent être arrimées fixement afin d'éviter toute chute intempestive
ouvrir lentement et complètement le robinet avant toute utilisation
ne jamais utiliser ou réparer un robinet défectueux; le retourner à votre fabricant et/ou distributeur
ne pas utiliser une bouteille dont le robinet n'est pas protégé par un chapeau ou une enveloppe protectrice
utiliser un raccord spécifique, muni d'un filetage de 30 mm conçu pour l'usage médical, conforme à la norme ISO 5145, et d'un régulateur de pression admettant une pression équivalant au moins à 1,5 fois la pression maximale de service (155 bar) de la bouteille
purger le manodétendeur par le mélange azote-monoxyde d'azote avant chaque usage afin d'empêcher l'inhalation de NO2
ne pas serrer le manodétendeur avec des pinces car cela pourrait écraser le joint
Tout l'équipement, y compris les raccords, les canalisations et les circuits, utilisé pour administrer le monoxyde d'azote doit être à base de matériaux compatibles avec le gaz. Du point de vue de la corrosion, le système d'administration peut être divisé en deux zones:
1) du robinet de la bouteille à l'humidificateur (gaz sec) et
2) de l'humidificateur à la sortie (gaz humide qui peut contenir NO2).
Les études montrent que les mélanges secs de NO peuvent être utilisés avec la plupart des matériaux. Cependant, la présence de monoxyde d'azote et d'humidité crée une atmosphère agressive. Parmi les matériaux métalliques de constitution, seul l'acier inoxydable peut être recommandé. Les polymères testés qui peuvent être utilisés dans les systèmes d'administration de monoxyde d'azote incluent le polyéthylène (PE) et le polypropylène (PP).
Le caoutchouc butylique, le polyamide et le polyuréthane ne doivent pas être utilisés.
Le polytrifluorochloroéthylène, le copolymère hexafluoropropène-vinylidène et le polytétrafluoréthylène ont été extensivement utilisés avec du monoxyde d'azote pur et avec d'autres gaz corrosifs. Ils sont considérés suffisamment inertes pour que des études ne soient pas requises.
L’installation d’un système d’alimentation avec une station d’approvisionnement de bouteilles de gaz sous pression, des réseaux fixes et des terminaux est interdite.
Instruction pour l'élimination de la bouteille
Ne pas la jeter les bouteilles vides ou partiellement vides. Celles-ci seront collectées par le fournisseur.

Numéro d’autorisation

66271 (Swissmedic).

Présentation

Respadur A
en bouteilles en aluminium de 2 litres de gaz sous pression [A]
en bouteilles en aluminium de 10 litres de gaz sous pression [A]
en bouteilles en aluminium de 20 litres de gaz sous pression [A] et
en bouteilles en aluminium de 50 litres de gaz sous pression [A]
(identification avec ogive turquoise et corps de couleur aluminium) remplies sous une pression de 150 bar ou 200 bar, équipées d'un robinet en acier inoxydable, munies d'un raccord de sortie spécifique.

Titulaire de l’autorisation

Westfalen Gas Schweiz GmbH
Sisslerstrasse 11
5074 Eiken
Suisse

Mise à jour de l’information

Septembre 2016