CompositionPrincipe actif
Tacrolimus (sous forme de monohydrate).
Excipients
Hypromellose, lactose monohydraté, macrogol 6000, poloxamère 188, stéarate de magnésium, acide tartrique (E334), butylhydroxytoluène (E321), diméticone 350.
Un comprimé d'Envarsus à 0.75 mg ou à 1 mg contient 41.7 mg de lactose monohydraté et 10.2 μg de butylhydroxytoluène (E321).
Un comprimé d'Envarsus à 4 mg contient 104 mg de lactose monohydraté et 25.5 μg de butylhydroxytoluène (E321).
Indications/Possibilités d’emploiPrévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ou hépatiques.
Traitement du rejet de l'allogreffe résistant au traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes.
Posologie/Mode d’emploiEnvarsus est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par Envarsus exige une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins expérimentés dans les traitements immunosuppresseurs et la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer des modifications du traitement immunosuppresseur.
La substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée de tacrolimus est risquée. Cela peut entraîner un rejet du greffon ou une augmentation de la fréquence des effets indésirables, y compris une immunosuppression insuffisante ou excessive, en raison de différences cliniquement significatives en termes d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être traités avec une même formulation de tacrolimus en respectant le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). A la suite de la conversion à toute autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse étroite et des ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus.
Remarques générales concernant l'administration d'Envarsus
Les patients doivent être informés que le dessicant contenu dans le sac en aluminium ne doit pas être ingurgité. Les comprimés doivent être avalés entiers et avec du liquide (de préférence de l'eau) immédiatement après avoir été retirés du blister. Pour assurer une absorption maximale, Envarsus doit être pris à jeun (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Posologie usuelle
Les doses initiales recommandées présentées ci-dessous sont fournies à titre indicatif. Envarsus est administré en règle générale en association avec d'autres immunosuppresseurs au début de la période postopératoire. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi.
La posologie d'Envarsus doit reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance chez chaque patient, complétée par une surveillance individuelle des concentrations sanguines (voir ci-dessous rubrique «Surveillance thérapeutique médicamenteuse»). En cas d'apparition de signes de toxicité, tels que des effets indésirables graves, (voir rubrique «Effets indésirables»), il peut être nécessaire de réduire la dose d'Envarsus. Les données issues des études cliniques suggèrent que, de manière générale, le maintien des concentrations sanguines résiduelles en dessous de 20 ng/ml est nécessaire pour assurer un traitement efficace. En cas d'apparition de signes cliniques de rejet, une modification du protocole immunosuppresseur doit être envisagée.
Etant donné la faible clairance du tacrolimus, l'état d'équilibre peut apparaître seulement après plusieurs jours en cas d'ajustement de la posologie sous traitement avec Envarsus.
L'immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon; par conséquent aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.
Les doses d'Envarsus sont généralement réduites durant la période suivant la transplantation. Les variations de l'état de santé du patient après la transplantation peuvent altérer la pharmacocinétique du tacrolimus et requérir des ajustements ultérieurs de la dose.
Toute dose oubliée doit être prise aussi rapidement que possible le même jour. Ne pas prendre de dose double le lendemain.
Prévention du rejet du greffon rénal
Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,17 mg/kg/jour administrée une fois par jour, le matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation. Pour Envarsus, il n'existe pas de données concernant un traitement initial avec des anticorps.
Prévention du rejet du greffon hépatique
Le traitement par Envarsus doit débuter à une dose de 0,11-0,13 mg/kg/jour administrée une fois par jour, le matin. Le traitement doit débuter dans les 24 heures après la transplantation.
Substitution par Envarsus des patients sous Prograf ou Advagraf – receveurs d'une allogreffe
Envarsus ne doit pas être remplacé par d'autres médicaments disponibles contenant du tacrolimus (libération immédiate ou libération prolongée) à la même dose.
Pour les patients receveurs d'une allogreffe et traités par Prograf (libération immédiate) deux fois par jour ou Advagraf une fois par jour, la substitution par Envarsus en une prise par jour devra se faire sur la base d'une dose quotidienne totale selon un rapport 1:0,7 (mg:mg). Par conséquent, la dose d'entretien d'Envarsus doit être inférieure de 30% à celle de Prograf ou d'Advagraf.
Chez les patients stables passés du tacrolimus à libération immédiate (deux fois par jour) à Envarsus (une fois par jour) selon un rapport de 1: 0,7 (mg:mg) par rapport à la dose quotidienne totale, l'exposition systémique moyenne au tacrolimus (ASC0-24) était similaire à celle du tacrolimus à libération immédiate. La relation entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l'exposition systémique (ASC0-24) pour Envarsus est similaire à celle du tacrolimus à libération immédiate.
Aucune étude examinant la substitution d'Advagraf par Envarsus n'a été réalisée; les données obtenues chez des volontaires sains suggèrent cependant que le même taux de conversion que lors de la substitution de Prograf par Envarsus peut s'appliquer.
Lors de la substitution de produits à libération immédiate à base de tacrolimus (par exemple, gélules de Prograf) ou de gélules d'Advagraf à libération prolongée par Envarsus, les concentrations résiduelles doivent être mesurées avant et dans les deux semaines qui suivent la substitution. Des ajustements de la dose doivent être effectués afin d'assurer le maintien d'une exposition systémique similaire après la substitution. Il convient de noter que les patients à la peau de couleur noire peuvent nécessiter une dose supérieure pour obtenir les concentrations résiduelles ciblées.
Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus
Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d'un traitement à base de ciclosporine par un traitement à base de tacrolimus (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»), étant donné que la demi-vie de la ciclosporine est prolongée sous tacrolimus. L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée. Le traitement par Envarsus doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration doit être différée en présence de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement à base de tacrolimus a été instauré 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit se poursuivre après la substitution car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
Traitement du rejet de l'allogreffe
L'augmentation des doses de tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de courtes cures d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour prendre en charge les épisodes de rejet.
Traitement du rejet de l'allogreffe après transplantation rénale ou hépatique
Lors de la substitution d'autres immunosuppresseurs par Envarsus en une prise par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée pour la prévention du rejet du greffon rénal ou hépatique.
Surveillance thérapeutique médicamenteuse
En vue d'optimiser la posologie, plusieurs techniques de dosage immunologique sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature aux valeurs mesurées chez les patients dans la pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Dans la pratique clinique actuelle, les concentrations dans le sang total sont suivies à l'aide de techniques de dosage immunologique. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus et l'exposition systémique (ASC0-24) est bien corrélé et similaire entre la formulation à libération immédiate et Envarsus.
Les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total doivent être surveillées en période post-transplantation. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées environ 24 heures après l'administration d'Envarsus, juste avant la dose suivante. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées après: la substitution d'autres produits à base de tacrolimus, des ajustements posologiques, des modifications du protocole immunosuppresseur ou lors de la co-administration de substances susceptibles d'affecter les concentrations de tacrolimus dans le sang total (voir rubrique «Interactions»). La fréquence de mesure des concentrations sanguines doit être basée sur l'état clinique. Etant donné la faible clairance du tacrolimus, l'état d'équilibre ciblé peut n'être atteint que plusieurs jours après les ajustements posologiques d'Envarsus.
Les données des études cliniques suggèrent que la majorité des patients peut être prise en charge efficacement si les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/mL. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient pour interpréter les concentrations du produit dans le sang total. Dans la pratique clinique, les concentrations résiduelles dans le sang total sont généralement comprises au début de la période post-transplantation entre 5 et 20 ng/mL chez les patients transplantés rénaux et entre 10 et 20 ng/mL chez les transplantés hépatiques. Par la suite, les concentrations dans le sang sont comprises entre 5 et 15 ng/mL pour les transplantations hépatiques et rénales pendant le traitement d'entretien ultérieur.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant des anomalies sévères de la fonction hépatique afin de maintenir les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus dans les limites recommandées.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du tacrolimus étant indépendante de la fonction rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique»), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. En raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, une surveillance attentive de la fonction rénale est toutefois recommandée (notamment par des dosages en série de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Ethnie
En comparaison avec les patients caucasiens, les patients à la peau de couleur noire peuvent exiger une dose supérieure de tacrolimus pour obtenir des concentrations résiduelles similaires. Dans des études cliniques, des patients sont passés de Prograf en deux prises par jour à Envarsus selon un rapport de dose de 1:0,85 (mg:mg).
Sexe
Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les femmes et les hommes nécessitent des doses différentes pour obtenir des concentrations résiduelles similaires.
Patients âgés (>65 ans)
Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d'adapter la dose chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Envarsus chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Contre-indicationsHypersensibilité connue au tacrolimus ou à un macrolide, ainsi qu'à l'un des excipients.
Mises en garde et précautionsDes erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée de formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée, ont été observées avec le tacrolimus. Ces erreurs ont provoqué des effets indésirables graves, parmi lesquels le rejet du greffon, ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence d'une exposition insuffisante ou excessive au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation de tacrolimus en respectant le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Envarsus n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison de données limitées sur la sécurité et/ou l'efficacité.
Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, aucune étude clinique n'est encore disponible concernant la formulation à libération prolongée d'Envarsus.
Pour la prévention du rejet de greffe chez les adultes ayant reçu une allogreffe de cœur, poumon, pancréas ou intestin, aucune donnée clinique n'est actuellement disponible avec Envarsus.
Au cours de la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine: pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), tests des fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du protocole immunosuppresseur doivent être envisagés.
Lorsque des substances ayant un potentiel d'interaction (voir rubrique «Interactions»), en particulier les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme le télaprévir, le bocéprévir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (comme la rifampicine ou la rifabutine), sont associées au tacrolimus, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la dose de tacrolimus pour maintenir une exposition au tacrolimus similaire.
Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) doivent être évitées lors de la prise d'Envarsus en raison du risque d'interactions provoquant une diminution des concentrations sanguines des deux substances et de l'efficacité thérapeutique du tacrolimus (voir rubrique «Interactions»).
L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d'être prudent lors de l'administration du tacrolimus aux patients ayant préalablement reçu de la ciclosporine (voir rubriques Posologie/Mode d'emploi et «Interactions»).
Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (épargneurs de potassium) doivent être évités (voir rubrique «Interactions»).
Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique «Interactions»).
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et rendre la vaccination moins efficace lors du traitement par du tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Glycoprotéine P
La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de tacrolimus et de médicaments inhibiteurs de la glycoprotéine P, qui peut entraîner une augmentation de la concentration de tacrolimus. La concentration de tacrolimus dans le sang total et l'état clinique du patient doivent être étroitement surveillés. Une adaptation de la posologie de tacrolimus peut être nécessaire (voir la rubrique «Interactions»).
Affections gastro-intestinales
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Une perforation gastro-intestinale est un événement significatif sur le plan médical, qui peut entraîner une affection grave ou menaçant le pronostic vital. Des traitements appropriés devront être envisagés immédiatement après la survenue de signes ou symptômes suspects.
Les concentrations sanguines de tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant des épisodes de diarrhée, une surveillance accrue des concentrations de tacrolimus est recommandée en cas d'épisodes diarrhéiques.
Affections oculaires
Des affections oculaires, évoluant parfois jusqu'à une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par le tacrolimus. Dans certains cas, l'atteinte a été résolue après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il doit être conseillé aux patients de signaler les modifications de leur acuité visuelle, les modifications de la perception des couleurs, une vision trouble ou des défauts du champ visuel et, le cas échéant, il est recommandé d'orienter le patient vers un ophtalmologiste afin de procéder rapidement à une évaluation appropriée.
Microangiopathie thrombotique (MAT) (y compris syndrome hémolytique et urémique [SHU] et purpura thrombocytopénique thrombotique [PTT])
Les microangiopathies thrombotiques peuvent avoir une étiologie multifactorielle. Les facteurs de risque de MAT susceptibles de survenir chez les patients ayant subi une transplantation comprennent par exemple les infections sévères, la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), un mauvais ajustement de l'antigène leucocytaire humain (ALH), l'utilisation d'inhibiteurs de la calcineurine et d'inhibiteurs de la mTOR (cible mammalienne de la rapamycine). Ces facteurs de risque peuvent contribuer au risque de MAT, seuls ou en association.
L'utilisation concomitante de tacrolimus et d'inhibiteurs de mTOR peut contribuer au risque de MAT.
Affections cardiaques
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été dans de rares cas observés chez des patients traités par tacrolimus. La plupart des cas étaient réversibles et se sont manifestés en présence de concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les concentrations maximales recommandées. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d'apparition de ces signes cliniques sont: une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticoïdes, une hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante doivent être surveillés au moyen de méthodes telles que: l'échocardiographie ou l'ECG avant et après la transplantation (par exemple, 1er examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d'apparition d'anomalies, une réduction de la dose d'Envarsus ou la substitution d'Envarsus par un autre immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT, mais à ce jour il n'a pas été mis en évidence qu'il favorise la survenue des torsades de pointes. La prudence s'impose chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long diagnostiqué ou suspecté.
Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes
Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'Ebstein-Barr Virus (EBV) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus (voir rubrique «Effets indésirables»). Une association d'immunosuppresseurs, tels qu'un traitement concomitant avec des anticorps anti-lymphocytaires (par exemple, basiliximab et daclizumab) accroît le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV. Une augmentation du risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs a été rapportée chez les patients séronégatifs à l'antigène de la capside virale (ACV) de l'EBV. Chez ces patients, une sérologie ACV-EBV doit être effectuée avant d'instaurer le traitement par Envarsus. Pendant le traitement, une surveillance étroite par PCR (Polymerase Chain Reaction)-EBV est recommandée. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.
Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique «Effets indésirables»).
Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l'exposition à la lumière solaire et aux rayons U.V. doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'application d'un écran solaire à fort indice de protection.
Infections, y compris infections opportunistes
Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Envarsus, ont un risque accru de développer des infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires). Parmi ces infections figurent l'infection à CMV, la néphropathie à virus BK et la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC.
Les patients présentent également un risque accru d'infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection de novo par les hépatites B et C, ainsi que l'hépatite E, qui peuvent devenir chroniques).
Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée, peuvent entrainer des maladies graves ou fatales et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés présentant une fonction rénale altérée ou des symptômes neurologiques.
La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations cliniques appropriées.
Néphrotoxicité
Le tacrolimus peut entraîner une altération aiguë et chronique de la fonction rénale (insuffisance rénale) chez les patients ayant subi une transplantation en raison de son effet vasoconstricteur sur les vaisseaux rénaux, d'une tubulopathie toxique et d'effets tubulaires interstitiels. Une insuffisance rénale aiguë peut entraîner une augmentation des taux sériques de créatinine, une hyperkaliémie, une diminution de l'excrétion urinaire et une hyperuricémie. Elle est en principe réversible. Une insuffisance rénale chronique est caractérisée par une insuffisance rénale progressive, une urée accrue dans le sang et une protéinurie. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir adapter la posologie du tacrolimus. Il est possible que la dose doive être temporairement réduite ou arrêtée. Une insuffisance rénale aiguë sans intervention active peut évoluer en insuffisance rénale chronique.
L'utilisation concomitante de tacrolimus avec d'autres médicaments néphrotoxiques connus peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. La fonction rénale et la concentration sanguine de tacrolimus doivent être surveillées régulièrement si l'utilisation concomitante du tacrolimus avec d'autres médicaments néphrotoxiques est nécessaire. Un ajustement de la dose et/ou des médicaments concomitants doit être envisagé au début, pendant le traitement concomitant et à l'arrêt desdits médicaments concomitants (voir rubrique «Interactions»).
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué chez les patients prenant du tacrolimus et présentant des symptômes indiquant un SEPR, tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles visuels. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d'interrompre immédiatement le tacrolimus systémique. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures appropriées aient été prises.
Érythroblastopénie Acquise
Des cas d'érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d'EA, tels qu'une infection à parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des traitements concomitants associés à une EA.
Populations particulières
L'expérience est limitée chez les patients de type non-caucasien et les patients présentant un risque immunologique élevé (par ex. nouvelle transplantation, signes d'anticorps réactifs sur panel, PRA).
Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une anomalie sévère de la fonction hépatique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Autres excipients
Envarsus contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
InteractionsLe tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L'utilisation concomitante de substances connues comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines.
Lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 ou les concentrations sanguines de tacrolimus, il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que la fonction rénale et les autres effets indésirables, et d'interrompre la prise ou d'adapter la dose de tacrolimus de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Effets des autres médicaments sur le tacrolimus
Inhibiteurs du CYP3A4 susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus
En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus:
Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole et l'isavuconazole, l'érythromycine (un antibiotique macrolide), les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), les inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C (VHC) (par exemple, télaprévir, bocéprévir et l'association d'ombitasvir et de paritaprévir avec le ritonavir, avec ou sans dasabuvir), le potentialisateur pharmacocinétique cobicistat et les inhibiteurs de la tyrosine kinase nilotinib et imatinib ou l'antiviral ciblant le CMV létermovir. Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la dose de tacrolimus en cas d'administration concomitante de ces substances.
Les études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation des concentrations sanguines est principalement due à une augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l'inhibition de son métabolisme gastro-intestinal. L'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.
Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole et la néfazodone.
Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène et (triacétyl) oléandomycine.
Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine de tacrolimus et il doit donc être évité.
Le lansoprazole et la ciclosporine pourraient potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations de tacrolimus dans le sang total.
Autres interactions susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus
Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. D'éventuelles interactions avec d'autres substances actives connues pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemples AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises en considération.
Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l'exposition systémique du tacrolimus incluent des agents procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l'hydroxyde de magnésium-aluminium.
Autres interactions pouvant potentiellement entraîner une diminution des taux sanguins de tacrolimus
La caspofongine réduit de manière avérée les taux sanguins de tacrolimus. Le mécanisme d'interaction est inconnu.
Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp)
Des rapports font état d'une augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus en cas d'utilisation simultanée de tacrolimus et de cannabidiol, ce qui peut être dû à l'inhibition de la glycoprotéine P intestinale, qui entraîne un accroissement de la biodisponibilité du tacrolimus. L'administration concomitante de tacrolimus et de cannabidiol doit être faite avec prudence, en surveillant étroitement les effets indésirables. Surveillez les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et ajustez la dose de tacrolimus si nécessaire (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», paragraphe «surveillance thérapeutique médicamenteuse» et «Mises en garde et précautions»).
Inducteurs du CYP3A4 susceptibles de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus
En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.
Des interactions ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne et le millepertuis (Hypericum perforatum), ce qui peut nécessiter une augmentation des doses de tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été observées avec le phénobarbital. Il a été montré que les doses d'entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.
L'administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le cadre du traitement du rejet aigu est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.
La carbamazépine, le métamizole et l'isoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus.
Effet d'un médicament antiviral à action directe (AAD): au cours d'un traitement par AAD, la pharmacocinétique du tacrolimus peut être influencée par une altération de la fonction hépatique liée à la clairance du virus de l'hépatite C. Une surveillance étroite et d'éventuels ajustements posologiques du tacrolimus sont nécessaires afin de garantir une efficacité et une sécurité continues.
Effet du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4; par conséquent, l'utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pour être métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.
La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec du tacrolimus. Des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent en outre se produire. Pour ces raisons, l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée et il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont préalablement reçu de la ciclosporine (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.
Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l'exposition hormonale, une prudence particulière est recommandée lors du choix de méthodes contraceptives.
Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n'est quasiment pas modifiée en cas d'association avec le tacrolimus.
Les données chez l'animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et de l'antipyrine.
Acide mycophénolique
La prudence s'impose en cas de changement d'association thérapeutique avec passage de la ciclosporine, qui interfère avec le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique, au tacrolimus, qui n'exerce pas cet effet, car cela pourrait conduire à des modifications de l'exposition à l'acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique sont susceptibles de réduire la concentration plasmatique de l'acide mycophénolique et son efficacité. Une surveillance thérapeutique de l'acide mycophénolique peut être utile lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus, ou inversement.
Autres interactions provoquant des effets nocifs sur le plan clinique
L'administration concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminoglycosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole, AINS, ganciclovir ou aciclovir).
Une néphrotoxicité accrue a été observée après l'administration concomitante d'amphotéricine B et d'ibuprofène avec le tacrolimus.
Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie ou majorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et rendre la vaccination moins efficace lors du traitement par du tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Grossesse, allaitementGrossesse
Les données observées chez l'Homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées provenant de patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables affectant le déroulement et l'issue de la grossesse en cas de traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Toutefois, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s'il n'existe pas d'alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d'exposition in utero, la surveillance du nouveau-né est recommandée pour détecter de potentiels effets indésirables du tacrolimus (effets sur les reins en particulier). Il existe un risque d'accouchement prématuré (<37 semaines) (fréquence de 53,7%, 66 naissances sur 123; toutefois, les données ont indiqué que la majorité des nouveau-nés présentait un poids de naissance normal pour leur âge gestationnel), ainsi que d'hyperkaliémie chez le nouveau-né (fréquence de 7,2%, 8 nouveau-nés sur 111) qui se normalise toutefois spontanément. Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le foetus ont été observés à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique «Données précliniques»).
Allaitement
Les données chez l'Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Envarsus.
Fertilité
Il a été observé un effet nocif du tacrolimus sur la fertilité des rats mâles sous forme d'une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes (voir rubrique «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesEnvarsus peut avoir une légère influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être majorés si Envarsus est administré en association avec de l'alcool.
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Le profil des effets indésirables liés aux immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de plusieurs médicaments. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez >10% des patients) sont tremblements, anomalies de la fonction rénale, hyperglycémies, diabète sucré, hyperkaliémie, infections, hypertension et insomnies.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont présentés selon la classification MedDRA, par classe de systèmes d'organes, et par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1000); très rare (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Les patients recevant du tacrolimus présentent souvent un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques et à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
Des cas d'infection au CMV, de néphropathie associée au virus BK ainsi que des cas de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont le tacrolimus.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes ou malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, anomalies érythrocytaires, leucocytose.
Occasionnel: coagulopathies, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du temps de saignement, microangiopathie thrombotique.
Rare: purpura thrombopénique idiopathique hypoprothrombinémie.
Fréquence indéterminée: Erythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique, neutropénie fébrile.
Affections du système immunitaire
Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Affections endocriniennes
Rare: hirsutisme.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: diabète sucré, hyperglycémies, hyperkaliémie.
Fréquent: anorexie, acidose métabolique, autres anomalies électrolytiques, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie, diminution de l'appétit, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie.
Occasionnel: déshydratation, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie.
Affections psychiatriques
Très fréquent: insomnies.
Fréquent: confusion et désorientation, dépression, signes d'anxiété, hallucinations, troubles mentaux, humeur dépressive, troubles de l'humeur, cauchemars, hallucinations.
Occasionnel: troubles psychotiques.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées, tremblements.
Fréquent: troubles du système nerveux, convulsions, troubles de la conscience, neuropathies périphériques, vertiges, paresthésies et dysesthésies, altération de l'écriture.
Occasionnel: encéphalopathie, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, coma, troubles de l'élocution et du langage, paralysie et parésie, amnésie.
Rare: hypertonie.
Très rare: myasthénie.
Affections oculaires
Fréquent: troubles oculaires, vision trouble, photophobie.
Occasionnel: cataracte.
Rare: cécité.
Fréquence indéterminée: neuropathie optique.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: acouphènes.
Occasionnel: hypoacousie.
Rare: surdité neurosensorielle.
Très rare: troubles de l'audition.
Affections cardiaques
Fréquent: coronaropathies ischémiques, tachycardie.
Occasionnel: insuffisances cardiaques, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, infarctus du myocarde.
Rare: épanchement péricardique.
Très rare: anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à l'ECG, torsades de pointes
Affections vasculaires
Très fréquent: hypertension.
Fréquent: accidents thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires hypotensifs, hémorragies, troubles vasculaires périphériques.
Occasionnel: thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus,.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: affections du parenchyme pulmonaire, dyspnée, épanchement pleural, toux, pharyngite, congestion et inflammations nasales.
Occasionnel: insuffisances respiratoires, affections des voies respiratoires, asthme.
Rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: diarrhées, nausées.
Fréquent: signes et symptômes gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, inflammations gastro-intestinales, hémorragies gastro-intestinales, ulcération et perforation gastro-intestinales, ascite, stomatite et ulcération, constipation, signes et symptômes dyspeptiques, flatulences, ballonnements et météorisme, selles molles.
Occasionnel: pancréatite aiguë et chronique, péritonite, iléus paralytique, reflux gastro-œsophagien, altération de la vidange gastrique, hyperamylasémie.
Rare: pseudokyste pancréatique, subiléus.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: troubles des canaux biliaires, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholestase et ictère, tests révélant des anomalies de la fonction hépatique.
Rare: maladie veino-occlusive hépatique, thrombose de l'artère hépatique.
Très rare: insuffisance hépatique, sténose des voies biliaires.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: rash, prurit, alopécie, acné, hypersudation.
Occasionnel: dermatite, photosensibilité.
Rare: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).
Très rare: syndrome de Stevens-Johnson.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: arthralgies, dorsalgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres.
Occasionnel: troubles articulaires.
Rare: diminution de la mobilité.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent: anomalie de la fonction rénale.
Fréquent: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique, nécrose tubulaire rénale, troubles urinaires, oligurie, symptômes vésicaux et urétraux.
Occasionnel: syndrome hémolytique et urémique, anurie.
Très rare: néphropathie, cystite hémorragique.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnel: dysménorrhées et saignements utérins.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fièvre, douleur et gêne, asthénie, œdème, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, prise de poids, altérations de la perception de la température corporelle.
Occasionnel: perte de poids, syndrome grippal, sensation d'énervement, impression de ne pas être dans son état normal, défaillance multiviscérale, sensation d'oppression thoracique, intolérance à la chaleur et au froid, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine.
Rare: chute, ulcère, oppression thoracique, soif.
Très rare: augmentation du tissu adipeux.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Fréquent: dysfonction primaire du greffon.
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée de formulations à libération immédiate ou prolongée de tacrolimus, ont été observées. Un certain nombre de cas de rejet du greffon associés ont été rapportés.
Dans des études cliniques chez des patients transplantés rénaux recevant Envarsus, les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 2% des patients) étaient: tremblements, diabète sucré, hypercréatininémie, infections des voies urinaires, hypertension, infection par le virus BK, anomalies de la fonction rénale, diarrhée, toxicité causée par diverses substances et néphropathie toxique; tous ces effets sont connus pour survenir dans cette population de patients sous traitement immunosuppresseur. Dans l'ensemble, aucune différence significative n'a été observée dans le profil des évènements indésirables vraisemblablement causés par le médicament à l'étude entre Envarsus en une prise par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf).
Dans les études cliniques chez des patients transplantés hépatiques recevant Envarsus, les effets indésirables les plus fréquents (survenant chez au moins 2% des patients) étaient: tremblements, céphalées, fatigue, hyperkaliémie, hypertension, insuffisance rénale, hypercréatininémie, vertiges, hépatite C, spasmes musculaires, teigne, leucopénie, sinusite et infections des voies respiratoires supérieures (IVRS); tous ces effets sont connus pour survenir dans cette population de patients sous traitement immunosuppresseur. Comme chez les patients transplantés rénaux, aucune différence significative n'a été observée dans le profil des effets indésirables suspectés liés au médicament entre Envarsus en une prise par jour et les gélules à libération immédiate de tacrolimus (Prograf).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéficerisque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
L'expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus. Les symptômes comprenaient tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie et hyperurémie, hyperazotémie, hypercréatininémie et élévation des alanine-aminotransférases.
Traitement
Aucun antidote spécifique du tacrolimus n'est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et mettre en place un traitement symptomatique.
Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable. Chez certains des patients présentant des concentrations plasmatiques très élevées, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d'intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent être efficaces s'ils sont administrés rapidement après l'ingestion du médicament.
Il convient toutefois de noter qu'aucune expérience de surdosage n'a été réalisée avec Envarsus.
Propriétés/EffetsClasse pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine.
Code ATC
L04AD02
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante de la voie de transduction du signal des lymphocytes T qui empêche la transcription d'une partie des gènes des cytokines.
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée dans des expériences in vitro et in vivo.
Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont les principaux responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron-γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
Efficacité clinique
Résultats des essais cliniques réalisés avec Envarsus, tacrolimus en une prise par jour
Transplantation rénale
L'efficacité et la tolérance d'Envarsus et de Prograf, tous deux en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes, et avec un antagoniste du récepteur IL-2 selon la norme de soins, ont été comparées dans une étude de non-infériorité, pour la comparaison d'Envarsus avec Prograf, randomisée, en double aveugle et double placebo menée chez 543 patients transplantés rénaux de novo. Le seuil de non-infériorité a été défini à 10%.
Le pourcentage de patients ayant présenté au moins un épisode de rejet cliniquement suspecté et traité au cours des 360 jours de l'étude était de 13,8% pour le groupe Envarsus (N = 268), et 15,6% pour le groupe Prograf (N = 275). Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie et déterminé par un laboratoire central au cours des 360 jours de l'étude était de 13,1% dans le groupe Envarsus (N = 268), et 13,5% dans le groupe Prograf (N = 275). Le taux d'échec de l'efficacité («efficacy failure rate») mesuré d'après le critère composite comprenant les décès, les pertes du greffon, rejets aigus confirmés par biopsie diagnostiquée par un laboratoire central et les patients pour lesquels un suivi n'a pas pu être assuré était de 18,3% dans le groupe Envarsus, et de 19,6% dans le groupe Prograf. La différence entre les traitements (Envarsus-Prograf) était de -1,35% (intervalle de confiance à 95% [-7,94% à 5,27%]). Des événements indésirables fatals sont survenus en cours de traitement chez 1,8% des patients traités par Envarsus et 2,5% des patients traités par Prograf.
L'efficacité et la tolérance d'Envarsus et de Prograf, tous deux en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) ou le mycophénolate de sodium (MPS) et des corticoïdes, ont été comparées dans une étude ouverte de non-infériorité chez 324 patients transplantés rénaux stables. Le seuil de non-infériorité a été défini à 10%. Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie déterminé localement au cours des 360 jours de l'étude s'est élevé à 1,2% dans le groupe Envarsus (N = 162) après la substitution de Prograf selon un rapport de dose de 1:0,7 (mg:mg) et à 1,2% dans le groupe continuant de recevoir Prograf (N = 162). Le taux d'échec de l'efficacité mesuré d'après le critère composite comprenant les décès, perte du greffon, rejet aigu confirmé par biopsie déterminée localement et les patients donc le suivi n'a pas pu être assuré était de 2,5% dans les 2 groupes Envarsus et Prograf. La différence entre les traitements (Envarsus-Prograf) était de 0% (intervalle de confiance à 95% [-4,21%, 4,21%]). Le taux d'échec au traitement selon le même critère d'évaluation composite avec un rejet aigu confirmé par biopsie déterminé par un laboratoire central était de 1,9% dans le groupe Envarsus et de 3,7% dans le groupe Prograf (intervalle de confiance à 95% [-6,51%, 2,31%]). Des évènements indésirables fatals sont survenus en cours de traitement chez 1,2% des patients traités par Envarsus et 0,6% des patients traités par Prograf.
Transplantation hépatique
La pharmacocinétique, l'efficacité et la tolérance d'Envarsus et du tacrolimus en gélules à libération immédiate (Prograf), tous deux en association avec des corticoïdes, ont été comparées dans une étude ouverte chez 117 patients transplantés hépatiques, dont 88 ont reçu un traitement par Envarsus. Dans l'étude ouverte sur les transplantations hépatiques de novo, 29 sujets ont été traités par Envarsus. L'étude comprenait 2 critères d'évaluation primaires: 1) les paramètres pharmacocinétiques et 2) la proportion de patients atteignant des niveaux résiduels adéquats de 5 à 20 ng/ml au cours des 14 premiers jours après la transplantation. L'efficacité était un paramètre secondaire mesuré chez les patients ayant terminé un suivi à long terme. Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie au cours des 360 jours de l'étude n'était pas significativement différent entre le groupe Envarsus et le groupe tacrolimus à libération immédiate. L'incidence globale d'événements indésirables fatals survenant en cours de traitement dans la population combinée de patients transplantés hépatiques de novo et stables n'était pas différente entre le groupe Envarsus et le groupe tacrolimus à libération immédiate. Des effets indésirables fatals sont survenus chez 2,3% des patients du groupe Envarsus et chez 2,3% des patients du groupe tacrolimus à libération immédiate.
PharmacocinétiqueAbsorption
La biodisponibilité orale d'Envarsus diminuait lorsque le produit était administré après un repas; l'étendue de l'absorption diminuait de 55% et la concentration plasmatique maximale de 22% lorsque le traitement était pris directement après un repas riche en graisses. Par conséquent, Envarsus doit généralement être pris à jeun pour obtenir une absorption maximale.
Chez l'homme, il a été montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. Envarsus est une forme à libération prolongée de tacrolimus permettant un profil d'absorption oral prolongé, avec une concentration sanguine maximale (Cmax) atteinte en moyenne en environ 6 heures (tmax) à l'état d'équilibre.
L'absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est comprise entre 20% et 25% (valeurs individuelles allant de 6% à 43% chez les patients adultes) suite à une prise orale. La biodisponibilité orale est environ 40% supérieure pour Envarsus à la même dose de tacrolimus en libération immédiate (Prograf) chez les patients transplantés rénaux.
Une Cmoy plus élevée (environ 50%), une réduction de la variation entre les concentrations maximale et minimale (Cmax/Cmin) et un Tmax plus long ont été observés avec Envarsus lorsqu'il est comparé aux deux formulations de tacrolimus à libération immédiate (Prograf) et en une prise par jour sous forme retard (Advagraf). La variation des valeurs moyennes de la Cmax ainsi que les fluctuations de la concentration plasmatique basale et à l'équilibre étaient significativement moindre lors de la prise de comprimés d'Envarsus.
Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les concentrations résiduelles dans le sang total à l'état d'équilibre pour Envarsus. La surveillance des concentrations résiduelles dans le sang total permet donc d'obtenir une bonne estimation de l'exposition systémique.
Les résultats des tests in vitro indiquent qu'il n'existe pas de risque in vivo de libération massive liée à la prise d'alcool.
Distribution
Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.
Dans la circulation systémique, le tacrolimus se lie fortement aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (>98,8%) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique et à l'α-1-glycoprotéine acide.
Le tacrolimus se distribue largement dans l'organisme. À l'état d'équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1300 l (sujets sains) suite à une administration intraveineuse. La valeur correspondante dérivée des concentrations dans le sang total était de 47,6 l en moyenne.
Métabolisme
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4 (CYP3A4) et le cytochrome P450-3A5 (CYP3A5). Le tacrolimus subit également un métabolisme important dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés, mais un seul a fait preuve in vitro d'une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites ne présentent qu'une activité immunosuppressive faible ou nulle. Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Elimination
La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de 2,25 l/h a été estimée à partir des concentrations dans le sang total. Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont respectivement été observées. Des facteurs tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu'une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des taux de clairance observée après transplantation.
La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total après administration d'Envarsus est d'environ 30 heures.
Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la majorité de la radioactivité a été éliminée dans les fèces. Environ 2% de la radioactivité a été éliminée dans les urines. Moins de 1% du tacrolimus a été retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé, principalement par voie biliaire.
Données précliniquesLe rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l'œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.
Mutagénicité
Les tests de mutagénicité in-vitro et in-vivo ne montrent pas de signe d'un effet mutagène du tacrolimus. Les études de toxicité sur un an chez le rat et le babouin, ainsi que les études à long terme sur la cancérogénicité chez la souris pendant 18 mois et chez le rat pendant 24 mois aux doses les plus tolérées de 2,5-5 mg/kg indiquent que le tacrolimus n'a aucun effet cancérogène direct.
Carcinogénicité
Les études qui ont été effectuées dans le cadre de la cancérogénicité systémique du tacrolimus (souris: 18 mois, rats: 24 mois), ne montrent pas de potentiel cancérigène.
Toxicité sur la reproduction
Chez le rat, la fertilité, le développement embryonnaire et fœtal ainsi que le développement péri- et postnatal n'ont été altérés que lorsque des doses toxiques (3,2 mg/kg/jour) ont été administrées. La seule exception était un poids de naissance plus faible après administration de 0,1 mg/kg/jour.
Chez le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus n'ont été observés qu'à des doses de 1,0 mg/kg/jour; celles-ci ont également montré une toxicité significative chez la mère.
Remarques particulièresIncompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité après ouverture
Après ouverture de l'emballage en aluminium, utiliser les comprimés à libération prolongée dans les 45 jours.
Remarques concernant le stockage
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver le produit dans l'emballage en aluminium d'origine pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de la portée des enfants.
Remarques concernant l'administration
Les comprimés à libération prolongée Envarsus doivent être pris entiers et avalés immédiatement après leur retrait de la plaquette thermoformée. Le patient doit être averti de ne pas avaler le produit dessicant inclus dans l'emballage en aluminium.
Numéro d’autorisation66275 (Swissmedic).
PrésentationEnvarsus comprimés à libération prolongée 0,75 mg: Emballages à 30 [A]
Envarsus comprimés à libération prolongée 1 mg: Emballages à 30 [A]
Envarsus comprimés à libération prolongée 4 mg: Emballages à 30 [A]
Plaquettes thermoformées en PVC/alu contenant 10 comprimés à libération prolongée. Les plaquettes thermoformées sont emballées par trois dans un emballage en aluminium contenant un produit dessicant.
Titulaire de l’autorisationChiesi SA, Villars-sur-Glâne.
Répartiteur
OM Pharma Suisse SA, Villars-sur-Glâne.
Mise à jour de l’informationJuillet 2023
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