Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique: Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine.
Code ATC
L04AD02
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe FKBP12-tacrolimus se lie et inhibe la calcineurine, conduisant à une inhibition calcium-dépendante de la voie de transduction du signal des lymphocytes T qui empêche la transcription d'une partie des gènes des cytokines.
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée dans des expériences in vitro et in vivo.
Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont les principaux responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération T-dépendante des lymphocytes B, ainsi que la production de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron-γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
Efficacité clinique
Résultats des essais cliniques réalisés avec Envarsus, tacrolimus en une prise par jour
Transplantation rénale
L'efficacité et la tolérance d'Envarsus et de Prograf, tous deux en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes, et avec un antagoniste du récepteur IL-2 selon la norme de soins, ont été comparées dans une étude de non-infériorité, pour la comparaison d'Envarsus avec Prograf, randomisée, en double aveugle et double placebo menée chez 543 patients transplantés rénaux de novo. Le seuil de non-infériorité a été défini à 10%.
Le pourcentage de patients ayant présenté au moins un épisode de rejet cliniquement suspecté et traité au cours des 360 jours de l'étude était de 13,8% pour le groupe Envarsus (N = 268), et 15,6% pour le groupe Prograf (N = 275). Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie et déterminé par un laboratoire central au cours des 360 jours de l'étude était de 13,1% dans le groupe Envarsus (N = 268), et 13,5% dans le groupe Prograf (N = 275). Le taux d'échec de l'efficacité («efficacy failure rate») mesuré d'après le critère composite comprenant les décès, les pertes du greffon, rejets aigus confirmés par biopsie diagnostiquée par un laboratoire central et les patients pour lesquels un suivi n'a pas pu être assuré était de 18,3% dans le groupe Envarsus, et de 19,6% dans le groupe Prograf. La différence entre les traitements (Envarsus-Prograf) était de -1,35% (intervalle de confiance à 95% [-7,94% à 5,27%]). Des événements indésirables fatals sont survenus en cours de traitement chez 1,8% des patients traités par Envarsus et 2,5% des patients traités par Prograf.
L'efficacité et la tolérance d'Envarsus et de Prograf, tous deux en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) ou le mycophénolate de sodium (MPS) et des corticoïdes, ont été comparées dans une étude ouverte de non-infériorité chez 324 patients transplantés rénaux stables. Le seuil de non-infériorité a été défini à 10%. Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie déterminé localement au cours des 360 jours de l'étude s'est élevé à 1,2% dans le groupe Envarsus (N = 162) après la substitution de Prograf selon un rapport de dose de 1:0,7 (mg:mg) et à 1,2% dans le groupe continuant de recevoir Prograf (N = 162). Le taux d'échec de l'efficacité mesuré d'après le critère composite comprenant les décès, perte du greffon, rejet aigu confirmé par biopsie déterminée localement et les patients donc le suivi n'a pas pu être assuré était de 2,5% dans les 2 groupes Envarsus et Prograf. La différence entre les traitements (Envarsus-Prograf) était de 0% (intervalle de confiance à 95% [-4,21%, 4,21%]). Le taux d'échec au traitement selon le même critère d'évaluation composite avec un rejet aigu confirmé par biopsie déterminé par un laboratoire central était de 1,9% dans le groupe Envarsus et de 3,7% dans le groupe Prograf (intervalle de confiance à 95% [-6,51%, 2,31%]). Des évènements indésirables fatals sont survenus en cours de traitement chez 1,2% des patients traités par Envarsus et 0,6% des patients traités par Prograf.
Transplantation hépatique
La pharmacocinétique, l'efficacité et la tolérance d'Envarsus et du tacrolimus en gélules à libération immédiate (Prograf), tous deux en association avec des corticoïdes, ont été comparées dans une étude ouverte chez 117 patients transplantés hépatiques, dont 88 ont reçu un traitement par Envarsus. Dans l'étude ouverte sur les transplantations hépatiques de novo, 29 sujets ont été traités par Envarsus. L'étude comprenait 2 critères d'évaluation primaires: 1) les paramètres pharmacocinétiques et 2) la proportion de patients atteignant des niveaux résiduels adéquats de 5 à 20 ng/ml au cours des 14 premiers jours après la transplantation. L'efficacité était un paramètre secondaire mesuré chez les patients ayant terminé un suivi à long terme. Le taux de rejet aigu confirmé par biopsie au cours des 360 jours de l'étude n'était pas significativement différent entre le groupe Envarsus et le groupe tacrolimus à libération immédiate. L'incidence globale d'événements indésirables fatals survenant en cours de traitement dans la population combinée de patients transplantés hépatiques de novo et stables n'était pas différente entre le groupe Envarsus et le groupe tacrolimus à libération immédiate. Des effets indésirables fatals sont survenus chez 2,3% des patients du groupe Envarsus et chez 2,3% des patients du groupe tacrolimus à libération immédiate.