Interactions

Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L'utilisation concomitante de substances connues comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines.
Lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 ou les concentrations sanguines de tacrolimus, il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que la fonction rénale et les autres effets indésirables, et d'interrompre la prise ou d'adapter la dose de tacrolimus de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Effets des autres médicaments sur le tacrolimus
Inhibiteurs du CYP3A4 susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus
En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus:
Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole et l'isavuconazole, l'érythromycine (un antibiotique macrolide), les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir), les inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C (VHC) (par exemple, télaprévir, bocéprévir et l'association d'ombitasvir et de paritaprévir avec le ritonavir, avec ou sans dasabuvir), le potentialisateur pharmacocinétique cobicistat et les inhibiteurs de la tyrosine kinase nilotinib et imatinib ou l'antiviral ciblant le CMV létermovir. Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la dose de tacrolimus en cas d'administration concomitante de ces substances.
Les études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation des concentrations sanguines est principalement due à une augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l'inhibition de son métabolisme gastro-intestinal. L'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.
Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole et la néfazodone.
Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène et (triacétyl) oléandomycine.
Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine de tacrolimus et il doit donc être évité.
Le lansoprazole et la ciclosporine pourraient potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations de tacrolimus dans le sang total.
Autres interactions susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus
Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. D'éventuelles interactions avec d'autres substances actives connues pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemples AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises en considération.
Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l'exposition systémique du tacrolimus incluent des agents procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l'hydroxyde de magnésium-aluminium.
Autres interactions pouvant potentiellement entraîner une diminution des taux sanguins de tacrolimus
La caspofongine réduit de manière avérée les taux sanguins de tacrolimus. Le mécanisme d'interaction est inconnu.
Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp)
Des rapports font état d'une augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus en cas d'utilisation simultanée de tacrolimus et de cannabidiol, ce qui peut être dû à l'inhibition de la glycoprotéine P intestinale, qui entraîne un accroissement de la biodisponibilité du tacrolimus. L'administration concomitante de tacrolimus et de cannabidiol doit être faite avec prudence, en surveillant étroitement les effets indésirables. Surveillez les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et ajustez la dose de tacrolimus si nécessaire (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», paragraphe «surveillance thérapeutique médicamenteuse» et «Mises en garde et précautions»).
Inducteurs du CYP3A4 susceptibles de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus
En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.
Des interactions ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne et le millepertuis (Hypericum perforatum), ce qui peut nécessiter une augmentation des doses de tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été observées avec le phénobarbital. Il a été montré que les doses d'entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.
L'administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le cadre du traitement du rejet aigu est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus.
La carbamazépine, le métamizole et l'isoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus.
Effet d'un médicament antiviral à action directe (AAD): au cours d'un traitement par AAD, la pharmacocinétique du tacrolimus peut être influencée par une altération de la fonction hépatique liée à la clairance du virus de l'hépatite C. Une surveillance étroite et d'éventuels ajustements posologiques du tacrolimus sont nécessaires afin de garantir une efficacité et une sécurité continues.
Effet du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4; par conséquent, l'utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pour être métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.
La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec du tacrolimus. Des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent en outre se produire. Pour ces raisons, l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée et il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont préalablement reçu de la ciclosporine (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.
Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l'exposition hormonale, une prudence particulière est recommandée lors du choix de méthodes contraceptives.
Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n'est quasiment pas modifiée en cas d'association avec le tacrolimus.
Les données chez l'animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et de l'antipyrine.
Acide mycophénolique
La prudence s'impose en cas de changement d'association thérapeutique avec passage de la ciclosporine, qui interfère avec le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique, au tacrolimus, qui n'exerce pas cet effet, car cela pourrait conduire à des modifications de l'exposition à l'acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique sont susceptibles de réduire la concentration plasmatique de l'acide mycophénolique et son efficacité. Une surveillance thérapeutique de l'acide mycophénolique peut être utile lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus, ou inversement.
Autres interactions provoquant des effets nocifs sur le plan clinique
L'administration concomitante de tacrolimus et de médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminoglycosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole, AINS, ganciclovir ou aciclovir).
Une néphrotoxicité accrue a été observée après l'administration concomitante d'amphotéricine B et d'ibuprofène avec le tacrolimus.
Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie ou majorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et rendre la vaccination moins efficace lors du traitement par du tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).