Mises en garde et précautions

Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou non supervisée de formulations de tacrolimus à libération immédiate ou prolongée, ont été observées avec le tacrolimus. Ces erreurs ont provoqué des effets indésirables graves, parmi lesquels le rejet du greffon, ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence d'une exposition insuffisante ou excessive au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation de tacrolimus en respectant le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Envarsus n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison de données limitées sur la sécurité et/ou l'efficacité.
Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, aucune étude clinique n'est encore disponible concernant la formulation à libération prolongée d'Envarsus.
Pour la prévention du rejet de greffe chez les adultes ayant reçu une allogreffe de cœur, poumon, pancréas ou intestin, aucune donnée clinique n'est actuellement disponible avec Envarsus.
Au cours de la période post-transplantation immédiate, la surveillance des paramètres suivants doit être effectuée en routine: pression artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), tests des fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, hémostase et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du protocole immunosuppresseur doivent être envisagés.
Lorsque des substances ayant un potentiel d'interaction (voir rubrique «Interactions»), en particulier les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (comme le télaprévir, le bocéprévir, le ritonavir, le kétoconazole, le voriconazole, l'itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (comme la rifampicine ou la rifabutine), sont associées au tacrolimus, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la dose de tacrolimus pour maintenir une exposition au tacrolimus similaire.
Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) doivent être évitées lors de la prise d'Envarsus en raison du risque d'interactions provoquant une diminution des concentrations sanguines des deux substances et de l'efficacité thérapeutique du tacrolimus (voir rubrique «Interactions»).
L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d'être prudent lors de l'administration du tacrolimus aux patients ayant préalablement reçu de la ciclosporine (voir rubriques Posologie/Mode d'emploi et «Interactions»).
Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (épargneurs de potassium) doivent être évités (voir rubrique «Interactions»).
Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique «Interactions»).
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et rendre la vaccination moins efficace lors du traitement par du tacrolimus. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Glycoprotéine P
La prudence est de mise en cas d'administration concomitante de tacrolimus et de médicaments inhibiteurs de la glycoprotéine P, qui peut entraîner une augmentation de la concentration de tacrolimus. La concentration de tacrolimus dans le sang total et l'état clinique du patient doivent être étroitement surveillés. Une adaptation de la posologie de tacrolimus peut être nécessaire (voir la rubrique «Interactions»).
Affections gastro-intestinales
Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Une perforation gastro-intestinale est un événement significatif sur le plan médical, qui peut entraîner une affection grave ou menaçant le pronostic vital. Des traitements appropriés devront être envisagés immédiatement après la survenue de signes ou symptômes suspects.
Les concentrations sanguines de tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant des épisodes de diarrhée, une surveillance accrue des concentrations de tacrolimus est recommandée en cas d'épisodes diarrhéiques.
Affections oculaires
Des affections oculaires, évoluant parfois jusqu'à une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par le tacrolimus. Dans certains cas, l'atteinte a été résolue après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il doit être conseillé aux patients de signaler les modifications de leur acuité visuelle, les modifications de la perception des couleurs, une vision trouble ou des défauts du champ visuel et, le cas échéant, il est recommandé d'orienter le patient vers un ophtalmologiste afin de procéder rapidement à une évaluation appropriée.
Microangiopathie thrombotique (MAT) (y compris syndrome hémolytique et urémique [SHU] et purpura thrombocytopénique thrombotique [PTT])
Les microangiopathies thrombotiques peuvent avoir une étiologie multifactorielle. Les facteurs de risque de MAT susceptibles de survenir chez les patients ayant subi une transplantation comprennent par exemple les infections sévères, la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), un mauvais ajustement de l'antigène leucocytaire humain (ALH), l'utilisation d'inhibiteurs de la calcineurine et d'inhibiteurs de la mTOR (cible mammalienne de la rapamycine). Ces facteurs de risque peuvent contribuer au risque de MAT, seuls ou en association.
L'utilisation concomitante de tacrolimus et d'inhibiteurs de mTOR peut contribuer au risque de MAT.
Affections cardiaques
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été dans de rares cas observés chez des patients traités par tacrolimus. La plupart des cas étaient réversibles et se sont manifestés en présence de concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les concentrations maximales recommandées. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d'apparition de ces signes cliniques sont: une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticoïdes, une hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante doivent être surveillés au moyen de méthodes telles que: l'échocardiographie ou l'ECG avant et après la transplantation (par exemple, 1er examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d'apparition d'anomalies, une réduction de la dose d'Envarsus ou la substitution d'Envarsus par un autre immunosuppresseur doit être envisagée. Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT, mais à ce jour il n'a pas été mis en évidence qu'il favorise la survenue des torsades de pointes. La prudence s'impose chez les patients présentant un syndrome congénital du QT long diagnostiqué ou suspecté.
Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes
Des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'Ebstein-Barr Virus (EBV) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus (voir rubrique «Effets indésirables»). Une association d'immunosuppresseurs, tels qu'un traitement concomitant avec des anticorps anti-lymphocytaires (par exemple, basiliximab et daclizumab) accroît le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV. Une augmentation du risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs a été rapportée chez les patients séronégatifs à l'antigène de la capside virale (ACV) de l'EBV. Chez ces patients, une sérologie ACV-EBV doit être effectuée avant d'instaurer le traitement par Envarsus. Pendant le traitement, une surveillance étroite par PCR (Polymerase Chain Reaction)-EBV est recommandée. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.
Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique «Effets indésirables»).
Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l'exposition à la lumière solaire et aux rayons U.V. doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l'application d'un écran solaire à fort indice de protection.
Infections, y compris infections opportunistes
Les patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Envarsus, ont un risque accru de développer des infections, notamment des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires). Parmi ces infections figurent l'infection à CMV, la néphropathie à virus BK et la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC.
Les patients présentent également un risque accru d'infections par hépatite virale (par exemple, réactivation et infection de novo par les hépatites B et C, ainsi que l'hépatite E, qui peuvent devenir chroniques).
Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée, peuvent entrainer des maladies graves ou fatales et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés présentant une fonction rénale altérée ou des symptômes neurologiques.
La prévention et la gestion doivent être conformes aux orientations cliniques appropriées.
Néphrotoxicité
Le tacrolimus peut entraîner une altération aiguë et chronique de la fonction rénale (insuffisance rénale) chez les patients ayant subi une transplantation en raison de son effet vasoconstricteur sur les vaisseaux rénaux, d'une tubulopathie toxique et d'effets tubulaires interstitiels. Une insuffisance rénale aiguë peut entraîner une augmentation des taux sériques de créatinine, une hyperkaliémie, une diminution de l'excrétion urinaire et une hyperuricémie. Elle est en principe réversible. Une insuffisance rénale chronique est caractérisée par une insuffisance rénale progressive, une urée accrue dans le sang et une protéinurie. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir adapter la posologie du tacrolimus. Il est possible que la dose doive être temporairement réduite ou arrêtée. Une insuffisance rénale aiguë sans intervention active peut évoluer en insuffisance rénale chronique.
L'utilisation concomitante de tacrolimus avec d'autres médicaments néphrotoxiques connus peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. La fonction rénale et la concentration sanguine de tacrolimus doivent être surveillées régulièrement si l'utilisation concomitante du tacrolimus avec d'autres médicaments néphrotoxiques est nécessaire. Un ajustement de la dose et/ou des médicaments concomitants doit être envisagé au début, pendant le traitement concomitant et à l'arrêt desdits médicaments concomitants (voir rubrique «Interactions»).
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué chez les patients prenant du tacrolimus et présentant des symptômes indiquant un SEPR, tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles visuels. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d'interrompre immédiatement le tacrolimus systémique. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures appropriées aient été prises.
Érythroblastopénie Acquise
Des cas d'érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d'EA, tels qu'une infection à parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des traitements concomitants associés à une EA.
Populations particulières
L'expérience est limitée chez les patients de type non-caucasien et les patients présentant un risque immunologique élevé (par ex. nouvelle transplantation, signes d'anticorps réactifs sur panel, PRA).
Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une anomalie sévère de la fonction hépatique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Autres excipients
Envarsus contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.