CompositionPrincipes actifs
Tacrolimus.
Excipients
2 mg granulés
hypromellose (E464), croscarmellose sodique (E468) (sodique: 0.02 mg), lactose monohydraté (99.4 mg) ad granulatum.
1 mg granulés
hypromellose (E464), croscarmellose sodique (E468) (sodique: 0.09 mg), lactose monohydraté (497.0 mg) ad granulatum.
Indications/Possibilités d’emploiPrévention du rejet du greffon allogénique chez les adultes et les enfants transplantés rénaux, hépatiques ou cardiaques.
Traitement des rejets de greffe, qui ne répondent pas à un traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs, chez les patients adultes et les enfants.
Posologie/Mode d’emploiModigraf est une formulation de tacrolimus sous forme de granulés, pour une administration deux fois par jour. Le traitement par Modigraf nécessite une surveillance étroite des patients par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manipuler les médicaments immunosuppresseurs et ayant l'expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d'instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.
Les recommandations posologiques initiales présentées ci-dessous ne sont données qu'à titre indicatif. Modigraf est administré, en règle générale, en association avec d'autres immunosuppresseurs en période postopératoire initiale. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie de Modigraf doit essentiellement reposer sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, ainsi que par les déterminations des concentrations sanguines résiduelles (voir ci-dessous «Recommandations sur les concentrations résiduelles ciblées dans le sang total»). En cas d'apparition de signes cliniques de rejet de greffe, une modification du traitement par immunosuppresseurs doit être envisagée.
Une surveillance fréquente et attentive des concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus est recommandée au cours des 2 premières semaines qui suivent la transplantation afin de s'assurer d'une exposition adéquate au principe actif pendant la période post-transplantation immédiate. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, il se peut que cela prenne quelques jours après l'ajustement du traitement par Modigraf pour atteindre l'état d'équilibre de Modigraf (voir ci-dessous «Recommandations sur les concentrations résiduelles dans le sang total» et «Pharmacocinétique»).
Modigraf ne doit pas être substitué aux gélules à libération prolongée (Advagraf), car une différence cliniquement significative en termes de biodisponibilité entre les deux formulations ne peut être exclue. En général, la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, est risquée. Cela peut entraîner un rejet du greffon ou une augmentation de l'incidence des effets indésirables, y compris une sous-immunosuppression ou une sur-immunosuppression, en raison de différences cliniquement significatives en termes d'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant; la formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la supervision étroite d'un spécialiste en transplantation (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). À la suite d'une conversion à une autre formulation, une surveillance thérapeutique médicamenteuse et des ajustements posologiques doivent être instaurés afin d'assurer le maintien de l'exposition systémique au tacrolimus.
Mode d'emploi
Le traitement par tacrolimus est initié généralement par voie orale. Si nécessaire, le traitement par tacrolimus peut débuter par l'administration de Modigraf granulés en suspension dans l'eau, par sonde nasogastrique.
Il est recommandé d'administrer la dose orale quotidienne de Modigraf en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir).
Pour permettre une absorption maximale, les granulés de Modigraf doivent être pris à jeun ou au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
La dose nécessaire est calculée à partir du poids corporel du patient, en utilisant le plus petit nombre possible de sachets. Si possible, portez des gants de protection lors de la préparation de la suspension. Il convient également de se laver les mains après toute manipulation. 2 ml d'eau (à température ambiante) doivent être utilisés par mg de tacrolimus pour reconstituer la suspension (jusqu'à un maximum de 50 ml, selon le poids corporel du patient) dans une tasse. Les récipients contenant du chlorure de polyvinyle (PVC) ne doivent pas être utilisés (voir rubrique «Incompatibilités»). Ajoutez les granulés à l'eau, puis mélangez. Il est déconseillé d'utiliser des liquides ou des ustensiles pour vider les sachets. La suspension peut être prélevée avec une seringue ou avalée directement par le patient. La tasse est ensuite rincée une fois avec la même quantité d'eau, puis l'eau de rinçage est absorbée par le patient. La suspension doit être administrée immédiatement après sa préparation.
Prévention du rejet du greffon rénal
Adultes
Le traitement par Modigraf par voie orale débutera à 0,20-0,30 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Le traitement doit débuter dans les 24 premières heures suivant la transplantation.
Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,05-0,10 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24 heures.
Enfants et adolescents
Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose initiale, par voie intraveineuse, de 0,075-0,100 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
Ajustements posologiques après la transplantation chez les adultes et les patients pédiatriques
En général, la posologie de tacrolimus est réduite après la transplantation. Il est possible, dans certains cas, d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi une bithérapie à base de tacrolimus. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des ajustements ultérieurs de posologie.
Prévention du rejet du greffon hépatique
Adultes
Le traitement par Modigraf par voie orale débutera à 0,10-0,20 mg/kg/jour, en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Le traitement doit débuter 12 heures environ après la transplantation.
Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01-0,05 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24 heures.
Enfants et adolescents
Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour sera administrée en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration par voie orale, une dose initiale, par voie intraveineuse, de 0,05 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) sera administrée en perfusion continue sur 24 heures.
Ajustements posologiques après la transplantation chez les adultes et les patients pédiatriques
En général, la posologie de tacrolimus est réduite après la transplantation. Il est possible, dans certains cas, d'arrêter les autres traitements immunosuppresseurs concomitants et d'utiliser ainsi le tacrolimus en monothérapie. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des ajustements ultérieurs de posologie.
Prévention du rejet du greffon cardiaque
Adultes
Modigraf peut être utilisé soit en association avec un traitement d'induction par des anticorps (permettant une administration retardée de tacrolimus), soit sans traitement d'induction par des anticorps chez des patients cliniquement stables.
Après le traitement d'induction par des anticorps, le traitement par Modigraf par voie orale débutera à la dose de 0,075 mg/kg/jour, administrée en 2 prises séparées (par exemple, le matin et le soir). Le traitement doit débuter dans les 5 jours suivant la transplantation, dès que l'état du patient est stable. Si l'état clinique du patient ne permet pas d'administrer la dose par voie orale, le médicament doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24 heures.
Une autre stratégie thérapeutique a été publiée, dans laquelle le traitement par tacrolimus par voie orale était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche était réservée aux patients ne présentant pas de dysfonctionnement d'organes (par exemple, insuffisance rénale). Dans ce cas, une dose orale initiale de tacrolimus, comprise entre 2 et 4 mg par jour, était administrée en association avec le mycophénolate mofétil et des corticoïdes, ou en association avec le sirolimus et des corticoïdes.
Enfants et adolescents
Le tacrolimus a été utilisé avec ou sans induction par anticorps chez le patient pédiatrique transplanté cardiaque.
Chez les patients n'ayant pas reçu de traitement d'induction par anticorps, si le tacrolimus est administré initialement par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg/kg/jour (avec Prograf 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion) en perfusion continue sur 24 heures, afin d'atteindre des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus de 15 à 25 ng/ml. Le passage au traitement par voie orale doit débuter dès que l'état clinique du patient le permet. La première dose du traitement oral doit être de 0,30 mg/kg/jour, en débutant 8 à 12 heures après l'arrêt du traitement par voie intraveineuse.
Après un traitement d'induction par des anticorps, si Modigraf est administré initialement par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10-0,30 mg/kg/jour, administrée en 2 prises séparées (par exemple, le matin et le soir).
Ajustements posologiques après la transplantation chez les adultes et les patients pédiatriques
En général, la posologie du tacrolimus est réduite après une transplantation. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des ajustements ultérieurs de posologie.
Substitution entre les formulations de tacrolimus, Modigraf et Prograf
Chez les sujets sains, l'exposition systémique au tacrolimus (ASC) pour Modigraf était d'environ 18% supérieure à celle de Prograf gélules après l'administration d'une dose unique. Il n'existe actuellement aucune donnée relative à la sécurité de Modigraf granulés en cas de substitution temporaire de Prograf ou d'Advagraf chez les patients dans un état critique.
Les patients stables après une transplantation, sous Modigraf granulés, qui nécessitent une substitution par Prograf gélules, doivent être convertis sur la base d'une posologie quotidienne totale 1/1 (mg/mg). S'il n'est pas possible de donner la même dose, la posologie quotidienne totale de Prograf doit être arrondie à la quantité supérieure la plus proche possible. La dose la plus importante étant donnée le matin et la dose la plus faible, le soir.
De la même façon, pour la substitution de Prograf gélules par Modigraf granulés chez un patient, la posologie quotidienne totale de Modigraf doit être de préférence égale à la posologie quotidienne totale de Prograf. Si la substitution basée sur des quantités égales n'est pas possible, la posologie quotidienne totale de Modigraf doit être arrondie à la posologie quotidienne totale inférieure la plus proche possible avec des sachets de 0,2 mg et de 1 mg.
La posologie quotidienne totale de Modigraf granulés doit être administrée en 2 doses égales. Si des doses égales ne sont pas possibles, alors la dose la plus importante doit être administrée le matin et la dose la plus faible, le soir. Les sachets de Modigraf ne doivent pas être utilisés de manière incomplète.
Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être mesurées avant la substitution et au cours de la première semaine qui suit la substitution. Les ajustements posologiques doivent être réalisés afin de s'assurer qu'une exposition systémique similaire est maintenue.
Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus
Il convient d'être prudent lors de la substitution de la ciclosporine par le tacrolimus (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Il est déconseillé d'administrer simultanément la ciclosporine et le tacrolimus. Il convient de débuter le traitement par tacrolimus en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l'état clinique du patient. L'administration doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus a été initié 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. La surveillance des concentrations sanguines de ciclosporine doit également se poursuivre après la substitution au Modigraf, car la clairance de la ciclosporine peut être modifiée.
Traitement du rejet du greffon
L'augmentation de la posologie du tacrolimus, l'administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l'introduction de cures brèves d'anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d'apparition de signes de toxicité, tels que des effets indésirables graves (voir «Effets indésirables»), il faut si nécessaire diminuer la dose de Modigraf.
Traitement du rejet du greffon après une transplantation rénale ou hépatique – adultes et patients pédiatriques
Après la substitution d'un autre immunosuppresseur par Modigraf deux fois par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée lors d'une greffe rénale et hépatique pour l'immunosuppression primaire.
Traitement du rejet du greffon après transplantation cardiaque – adultes et patients pédiatriques
Chez les patients adultes convertis au Modigraf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour doit être administrée en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir).
Chez les patients pédiatriques convertis au Modigraf, une dose orale initiale de 0,20-0,30 mg/kg/jour doit être administrée en deux prises séparées (par exemple, le matin et le soir)
Recommandations sur les concentrations résiduelles dans le sang total
La posologie doit être basée essentiellement sur l'évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l'aide de la surveillance des concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus.
Afin d'aider à optimiser la posologie, plusieurs techniques d'immunoanalyse peuvent être utilisées pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. Les concentrations citées dans la littérature doivent être comparées minutieusement aux valeurs individuelles tout en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations dans le sang total est effectué par des méthodes d'immunodosage. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C12) et l'exposition systémique (ASC0-12) est similaire entre les 2 formulations Modigraf granulés et Prograf gélules.
Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées après la transplantation. Les taux sanguins résiduels de tacrolimus doivent donc être déterminés 12 heures environ après l'administration de Modigraf granulés, et juste avant la dose suivante. Une surveillance fréquente des concentrations sanguines résiduelles au cours des 2 premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles doivent être surveillées au moins deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées lorsque des signes cliniques de toxicité ou de rejet aigu sont observés, suite à la substitution de Modigraf granulés par Prograf gélules, à tout ajustement posologique, des modifications du traitement immunosuppresseur ou en cas d'administration concomitante de substances susceptibles d'affecter les concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus (voir «Interactions»). La fréquence de détermination des concentrations sanguines dépend des besoins cliniques. C'est pourquoi, en cas d'ajustement posologique du Modigraf, l'état d'équilibre ne peut être atteint qu'après plusieurs jours, car le tacrolimus est une substance dont la clairance est faible (voir «Pharmacocinétique»).
Les données issues d'études cliniques suggèrent que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l'état clinique du patient lors de l'interprétation des concentrations sanguines résiduelles du produit. En pratique clinique, les concentrations résiduelles dans le sang total vont, généralement, de 5 à 20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et de 10 à 20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période post-transplantation immédiate. Au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines vont, généralement, de 5 à 15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère afin de maintenir les concentrations sanguines résiduelles dans les limites recommandées.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du tacrolimus n'étant pas affectée par la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages réguliers de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Appartenance ethnique
En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses de tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations sanguines résiduelles similaires.
Sexe
Il n'existe actuellement aucune donnée indiquant que les hommes et les femmes nécessitent des doses différentes pour atteindre des concentrations sanguines résiduelles similaires.
Patients âgés
Il n'existe à ce jour aucune donnée indiquant la nécessité d'ajuster la posologie chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
En général, les doses nécessaires chez les patients pédiatriques sont 1,5 à 2 fois plus élevées que chez les adultes pour obtenir des concentrations sanguines résiduelles similaires.
Contre-indicationsHypersensibilité au tacrolimus, à d'autres macrolides ou à l'un des excipients.
Mises en garde et précautionsIl n'existe actuellement aucune donnée relative à la sécurité de Modigraf granulés en cas de substitution temporaire de Prograf ou d'Advagraf chez les patients dans un état critique.
Modigraf et Advagraf ne doivent pas être échangés réciproquement, puisqu'une différence cliniquement pertinente entre la biodisponibilité des deux formulations ne peut être exclue. Les formulations orales de tacrolimus ne sont pas interchangeables sans surveillance clinique. Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontaire ou en l'absence de contrôle entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ou entre des formulations de tacrolimus à libération similaire, ont été observées. Cela a entraîné des effets indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d'autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d'une sous-exposition, soit d'une surexposition au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une même formulation contenant du tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant. La formulation ou le schéma posologique ne doivent être modifiés que sous la surveillance étroite d'un spécialiste en transplantation (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»). Après le passage à une formulation alternative, une surveillance thérapeutique étroite doit être réalisée et des adaptations de doses effectuées afin de garantir le maintien d'une exposition systématique comparable.
Pendant la période post-transplantation immédiate, les paramètres suivants doivent être surveillés régulièrement: tension artérielle, ECG, bilan neurologique et visuel, glycémie à jeun, électrolytes (en particulier le potassium), fonctions hépatique et rénale, paramètres hématologiques, bilan de coagulation et dosage des protéines plasmatiques. En cas de modifications cliniquement significatives de ces paramètres, des ajustements du traitement immunosuppresseur doivent être envisagés.
Lorsque des substances ayant un potentiel d'interactions médicamenteuses en particulier les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que, télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que, rifampicine, rifabutine), sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines résiduelles du tacrolimus doivent être surveillées afin d'ajuster la posologie du tacrolimus, si nécessaire, pour maintenir une concentration sanguine de tacrolimus similaire. Une forte diminution de dose de >90% peut s'avérer nécessaire chez certains patients, en particulier lors de l'administration de télaprévir.
En cas d'administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4, une surveillance continue précoce et fréquente du taux de tacrolimus dans le sang est fortement recommandée dans les premiers jours d'utilisation concomitante. Il est également fortement recommandé de surveiller la fonction rénale ainsi que d'observer le patient afin de détecter une prolongation de l'intervalle QT lors de l'électrocardiogramme et d'autres effets secondaires (voir la section «Interactions»).
Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou tout autre traitement à base de plantes doivent être évitées lors d'un traitement par Modigraf en raison du risque d'interaction qui conduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de la concentration sanguine du tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus (voir «Interactions»).
L'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée. Il convient d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu au préalable un traitement par ciclosporine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémants doivent être évités (voir «Interactions»).
Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir «Interactions»).
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Glycoprotéine P
Il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration concomitante du tacrolimus et de médicaments qui inhibent la glycoprotéine P, car une augmentation des taux de tacrolimus peut survenir. Les taux de tacrolimus dans le sang total et l'état clinique du patient doivent être étroitement surveillés. Un ajustement de la dose de tacrolimus peut être nécessaire (voir «Interactions»).
Affections gastro-intestinales
Des perforations gastro-intestinales ont été signalées chez des patients sous traitement par tacrolimus. Tous les cas rapportés étaient considérés comme des complications liées à la transplantation ou incluaient en outre des infections, des diverticules ou des néoplasies malignes. Étant donné qu'une perforation gastro-intestinale peut être mortelle, des mesures médicales ou chirurgicales appropriées devront être prises immédiatement.
Chez les patients présentant des épisodes de diarrhées, il est important de surveiller étroitement les concentrations de tacrolimus dans le sang, car, dans de telles circonstances, les concentrations sanguines de tacrolimus peuvent considérablement varier.
Affections cardiaques
Des rares cas d'hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observés sous tacrolimus en particulier chez des enfants. La plupart de ces cas étaient réversibles. Ces affections sont apparues lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus étaient beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés. Les autres facteurs qui augmentent le risque d'apparition de tels signes cliniques sont: une cardiopathie préexistante, l'utilisation de corticoïdes, l'hypertension artérielle, des insuffisances rénale ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque, notamment les jeunes enfants et les patients recevant un traitement immunosuppresseur à forte dose, doivent être surveillés par des méthodes telles qu'une échocardiographie ou un ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à 3 mois, puis à 9-12 mois). En cas d'apparition d'anomalies, une diminution de la dose de Modigraf ou le passage à un autre traitement immunosuppresseur doit être envisagé. Le tacrolimus peut non seulement allonger l'intervalle QT, mais aussi provoquer la survenue de torsades de pointes. La prudence est de mise chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, y compris les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux d'allongement de l'intervalle QT, d'insuffisance cardiaque congestive, de bradyarythmie et d'anomalies électrolytiques. Il convient également d'être prudent chez les patients avec un diagnostic établi ou une suspicion de syndrome du QT long congénital ou d'allongement de l'intervalle QT acquis ou chez les patients recevant des traitements concomitants connus pour allonger l'intervalle QT, provoquer des anomalies électrolytiques ou augmenter l'exposition au tacrolimus (voir «Interactions»).
Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes
Des syndromes lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus (voir «Effets indésirables»). L'utilisation concomitante d'immunosuppresseurs, tels qu'un traitement concomitant par anticorps antilymphocytaires (par exemple, basiliximab, daclizumab) augmente le risque de développer des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV. Il a été rapporté que les patients séronégatifs à l'antigène de la capside virale (VCA) de l'EBV ont un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs. C'est pourquoi une sérologie EBV-VCA doit être réalisée pour ce groupe de patients avant l'initiation du traitement par Modigraf. Une surveillance étroite avec une PCR-EBV est recommandée pendant le traitement. Une PCR-EBV positive peut persister pendant plusieurs mois et n'indique pas en soi une maladie lymphoproliférative ou un lymphome.
Comme pour d'autres agents immunosuppresseurs, le risque d'apparition d'un cancer secondaire est actuellement inconnu (voir «Effets indésirables»).
Comme avec d'autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements adaptés et l'utilisation d'un écran solaire à fort indice de protection.
Infections opportunistes
Les patients sous immunosuppresseurs, y compris ceux sous traitement par Modigraf, présentent un risque élevé de développer des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires). Parmi ces infections, on retrouve une infection à CMV, une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés avec une fonction rénale altérée ou des symptômes neurologiques.
Il a été rapporté que des patients sous traitement par tacrolimus ont développé un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES). Si des patients sous traitement par tacrolimus présentent des symptômes de PRES, tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiologique (par exemple, une IRM) doit être effectué. Si un PRES est diagnostiqué, il est recommandé de surveiller étroitement la pression artérielle ainsi que les convulsions et d'interrompre immédiatement le traitement systémique par tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après la prise de mesures appropriées.
Néphrotoxicité
Le tacrolimus peut entraîner une altération aiguë et chronique de la fonction rénale (insuffisance rénale) chez les patients ayant subi une transplantation en raison de son effet vasoconstricteur sur les vaisseaux rénaux, d'une tubulopathie toxique et d'effets tubulaires interstitiels. Une insuffisance rénale aiguë peut entraîner une augmentation des taux sériques de créatinine, une hyperkaliémie, une diminution de l'excrétion urinaire et une hyperuricémie. Elle est en principe réversible. Une insuffisance rénale chronique est caractérisée par une insuffisance rénale progressive, une urée accrue dans le sang et une protéinurie. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés afin de pouvoir adapter la posologie du tacrolimus. Il est possible que la dose doive être temporairement réduite ou arrêtée. Une insuffisance rénale aiguë sans intervention active peut évoluer en insuffisance rénale chronique.
L'utilisation concomitante de tacrolimus avec d'autres médicaments néphrotoxiques connus peut entraîner un renforcement de la néphrotoxicité. La fonction rénale et la concentration sanguine de tacrolimus doivent être surveillées régulièrement si l'utilisation concomitante du tacrolimus avec d'autres médicaments néphrotoxiques est nécessaire. Un ajustement de la dose et/ou des médicaments concomitants doit être envisagé au début, pendant le traitement concomitant et à l'arrêt desdits médicaments concomitants (voir rubrique «Interactions»).
Vaccins
Il se peut que les vaccins soient moins efficaces pendant le traitement par tacrolimus. De plus, il convient d'éviter totalement l'utilisation de vaccins vivants atténués.
Érythroblastopénie (Pure Red-Cell Aplasia - PRCA)
Des cas d'érythroblastopénie (PRCA) ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement par tacrolimus. Tous les patients présentaient des facteurs de risques de développer une PRCA, tels une infection à parvovirus B19, ainsi que des pathologies sous-jacentes ou des traitements concomitants liés à une PRCA.
Affections oculaires
Des affections oculaires, évoluant parfois vers une perte de la vision, ont été rapportées chez des patients traités par tacrolimus. Certains cas ont fait état d'une résolution après le passage à un autre traitement immunosuppresseur. Il est conseillé aux patients de signaler toute modification de l'acuité visuelle, tout changement de la vision des couleurs, une vision trouble ou un défaut du champ visuel, et dans de tels cas, une évaluation rapide est recommandée, avec le renvoi vers un ophtalmologue si besoin.
Microangiopathie thrombotique (MAT) (y compris syndrome hémolytique et urémique [SHU] et purpura thrombocytopénique thrombotique [PTT])
Les microangiopathies thrombotiques peuvent avoir une étiologie multifactorielle. Les facteurs de risque de MAT susceptibles de survenir chez les patients ayant subi une transplantation comprennent par exemple les infections sévères, la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD), un mauvais ajustement de l'antigène leucocytaire humain (ALH), l'utilisation d'inhibiteurs de la calcineurine et d'inhibiteurs de la mTOR (cible mammalienne de la rapamycine). Ces facteurs de risque peuvent contribuer au risque de MAT, seuls ou en association.
L'utilisation concomitante de tacrolimus et d'inhibiteurs de mTOR peut contribuer au risque de MAT.
Populations particulières
L'expérience est limitée chez les patients non-caucasiens et chez les patients à risque immunologique élevé (par exemple, après une retransplantation, présence d'anticorps anti HLA [PRA]).
Une diminution de dose peut s'avérer nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Intolérance
Modigraf granulés contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsInteractions métaboliques
Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L'utilisation concomitante de substances connues comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines.
Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que l'allongement de l'intervalle QT (lors de l'ECG), la fonction rénale et les signes d'autres effets indésirables, lors de toute administration concomitante de substances susceptibles de modifier le métabolisme par le CYP3A4 ou pouvant agir d'une autre manière sur les concentrations sanguines du tacrolimus, et d'interrompre la prise ou d'ajuster la posologie du tacrolimus de manière à maintenir une exposition au tacrolimus similaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs du métabolisme
En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus:
Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques, tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole et l'isavuconazol, ainsi qu'avec l'érythromycine et la clarithromycine (antibiotiques macrolides), les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple, ritonavir, nelfinavir, saquinavir), les inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple, télaprévir, bocéprévir et l'association d'ombitasvir et de paritaprévir avec du ritonavir [lors de l'utilisation avec ou sans dasabuvir]), l'antiviral du CMV létermovir, l'activateur pharmacocinétique cobicistat et les inhibiteurs de la tyrosine kinase nilotinib et imatinib. Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la dose de tacrolimus en cas d'administration concomitante de ces substances.
Les études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation des concentrations sanguines était principalement due à une augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l'inhibition de son métabolisme gastro-intestinal. L'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.
Une administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation très rapide du taux sanguin de tacrolimus. Des cas d'augmentation marquée et très rapide du taux de tacrolimus dans les 1 à 3 jour(s) suivant l'utilisation simultanée d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, comme la clarithromycine, ont été signalés et ce malgré une réduction immédiate de la dose de tacrolimus. C'est pourquoi il est fortement recommandé, dès les premiers jours d'une utilisation simultanée, de surveiller fréquemment et continuellement le taux de tacrolimus dans le sang, de surveiller la fonction rénale ainsi que d'observer le patient afin de déceler tout allongement de l'intervalle QT lors de l'électrocardiogramme et la survenue d'autres effets secondaires.
Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole, la néfazodone, ainsi qu'avec des médicaments à base de plantes (chinoises) contenant des extraits de Schisandra sphenanthera.
Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène et (triacétyl) oléandomycine.
Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine du tacrolimus. C'est pourquoi, sa consommation doit être évitée.
Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations en tacrolimus dans le sang total.
Autres interactions, susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus
Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Il faut donc tenir compte des éventuelles interactions avec d'autres substances actives qui présentent une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux).
Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l'exposition systémique du tacrolimus incluent des agents procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l'hydroxyde de magnésium – aluminium.
Autres interactions pouvant potentiellement entraîner une diminution des taux sanguins de tacrolimus
La caspofongine réduit de manière avérée les taux sanguins de tacrolimus. Le mécanisme d'interaction est inconnu.
Inducteurs du métabolisme
En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus:
Une forte interaction a été observée avec la rifampicine, la phénytoïne ou le millepertuis (Hypericum perforatum). Dans tous les cas, il est nécessaire d'augmenter les doses de tacrolimus. Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital. Il a été observé que les doses d'entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus.
L'administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines du tacrolimus.
La carbamazépine, le métamizole et l'isoniazide peuvent diminuer les concentrations du tacrolimus.
Effet d'un médicament antiviral à action directe (AAD): au cours d'un traitement par AAD, la pharmacocinétique du tacrolimus peut être influencée par une altération de la fonction hépatique liée à la clairance du virus de l'hépatite C. Une surveillance étroite et d'éventuels ajustements posologiques du tacrolimus sont nécessaires afin de garantir une efficacité et une sécurité continues.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp): Des cas d'augmentation des taux sanguins de tacrolimus ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de tacrolimus et de cannabidiol. Cela peut être dû à l'inhibition de la glycoprotéine P intestinale, entraînant une biodisponibilité accrue du tacrolimus. L'administration concomitante de tacrolimus et de cannabidiol doit être faite avec prudence, en surveillant étroitement les effets indésirables. Surveillez les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et ajustez la dose de tacrolimus si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Effets du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4; par conséquent, l'utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier leur métabolisme.
La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent aussi se produire. C'est pourquoi l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus est déconseillée. Il convient également d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu au préalable un traitement par ciclosporine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.
Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l'exposition hormonale, il convient d'être particulièrement prudent lors du choix d'un moyen de contraception efficace.
Il n'existe qu'un nombre limité de données cliniques sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données disponibles suggèrent que la pharmacocinétique des statines n'est quasiment pas modifiée en cas d'administration concomitante avec le tacrolimus.
Les résultats obtenus à l'issue d'études menées chez l'animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et du phénazone.
Mycophénolate mofétil. S'il y a une association de traitements, la prudence s'impose lors du remplacement de la ciclosporine, qui interfère avec la recirculation entérohépatique de l'acide mycophénolique, par le tacrolimus, qui est dépourvu de cet effet, car cela pourrait entraîner des changements de l'exposition à l'acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique sont susceptibles de réduire les taux plasmatiques et l'efficacité de l'acide mycophénolique. Une surveillance thérapeutique de l'acide mycophénolique peut s'avérer appropriée lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ou vice versa.
Autres interactions susceptibles d'altérer l'état clinique du patient
L'administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple, aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, sulfaméthoxazole + triméthoprime, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ganciclovir ou aciclovir).
Une néphrotoxicité accrue a été observée après l'administration concomitante d'amphotéricine B et d'ibuprofène en association avec le tacrolimus.
Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie ou augmenter une hyperkaliémie préexistante, Il convient d'éviter les apports élevés en potassium ou l'utilisation de diurétiques hyperkaliémants (par exemple, amiloride, triamtérène ou spironolactone) (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres interactions éventuelles
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Grossesse, allaitementGrossesse
Les résultats obtenus à l'issue d'études menées chez l'homme montrent que le tacrolimus peut traverser la barrière placentaire. Les résultats issus d'un petit nombre d'études menées sur des patients transplantés n'ont pas mis en évidence de risque accru d'effets indésirables sur le déroulement et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, par rapport aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, on ne dispose d'aucune autre donnée épidémiologique pertinente. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte uniquement en cas de nécessité absolue du traitement, s'il n'existe aucune alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d'exposition in utero, il est recommandé de surveiller le nouveau-né pour détecter des effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier les effets sur les reins). Il existe un risque d'accouchement prématuré (< 37 semaines) avec une incidence de 66 naissances sur 123, c.-à-d. 53,7%. Ces données montrent également que la majorité des nouveau-nés présentent un poids de naissance normal par rapport à l'âge gestationnel et que l'hyperkaliémie des nouveau-nés (incidence de 8 sur 111 nouveau-nés, c.-à-d. 7,2%) retrouvait spontanément un taux normal.
Allaitement
Les résultats obtenus à l'issue d'études menées chez l'homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le nouveau-né ne pouvant pas être exclus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par tacrolimus.
Fertilité
Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l'embryon et le fœtus ont été observés à des doses materno-toxiques (voir «Données précliniques»). Le tacrolimus a altéré la fertilité des rats mâles (diminution du taux et de la motilité des spermatozoïdes, voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLe tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être amplifiés si le tacrolimus est utilisé avec de l'alcool.
Aucune étude n'a été réalisée sur les effets du tacrolimus (Modigraf) sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Effets indésirablesLe profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.
La plupart des effets indésirables indiqués ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la dose. Dans chaque groupe de fréquence, les effets secondaires sont indiqués par ordre décroissant de gravité.
Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d'infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L'évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
Des cas des infections à CMV, de néphropathie associés à la présence du virus BK ainsi que des cas de leucoencéphalopathies multifocales progressives (PML) associés à la présence de virus JC ont été rapportés chez des patients traités avec des immunosuppresseurs, dont Modigraf.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l'EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, anomalies érythrocytaires.
Occasionnels: coagulopathies, microangiopathie thrombotique, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du temps de saignement.
Rares: purpura thrombotique thrombocytopénique, hypoprothrombinémie.
Fréquence indéterminée: érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia), agranulocytose, anémie hémolytique, neutropénie fébrile.
Affections du système immunitaire
Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Affections endocriniennes
Rares: hirsutisme.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: états hyperglycémiques (15%), diabète sucré (12%), hyperkaliémie (12%).
Fréquents: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, diminution de l'appétit, anorexie, acidoses métaboliques, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres anomalies électrolytiques.
Occasionnels: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (14%).
Fréquents: signes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles affectifs et troubles de l'humeur, cauchemars, hallucination, troubles mentaux.
Occasionnels: troubles psychotiques.
Affections du système nerveux
Très fréquents: tremblement (26%), céphalées (16%).
Fréquents: convulsions, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, altération de l'écriture, troubles du système nerveux.
Occasionnels: coma, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles du langage et de l'élocution, amnésie.
Rares: hypertonie musculaire.
Très rares: myasthénie.
Fréquence indéterminée: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES).
Affections oculaires
Fréquents: vision floue, photophobie.
Occasionnels: cataracte.
Rares: cécité.
Fréquence indéterminée: neuropathie optique.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquents: acouphènes.
Occasionnels: hypoacousie.
Rares: surdité neurosensorielle.
Très rares: troubles de l'audition.
Affections cardiaques
Fréquents: coronaropathies ischémiques, tachycardie.
Occasionnels: arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, défaillance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies supraventriculaires, palpitations, anomalies de l'ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, infarctus du myocarde.
Rares: épanchement péricardique.
Très rares: anomalies de l'échocardiogramme, allongement de l'intervalle QT à l'ECG, torsades de pointes.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (24%).
Fréquents: hémorragies, accidents thromboemboliques et ischémiques, maladies vasculaires périphériques, troubles vasculaires hypotensifs.
Occasionnels: thrombose veineuse profonde d'un membre, collapsus.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion et inflammations nasales.
Occasionnels: défaillance respiratoire, infiltrations pulmonaires, asthme.
Rares: syndrome de détresse respiratoire aiguë.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhées (17%), nausées (11%).
Fréquents: signes et symptômes gastro-intestinaux, inflammations gastro-intestinales, ulcères et perforation gastro-intestinaux, hémorragies gastro-intestinales, stomatite et ulcération, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, signes et symptômes dyspeptiques, constipation, flatulences, météorisme et ballonnements, selles molles.
Occasionnels: iléus paralytique, péritonite, pancréatite aiguë et chronique, hyperamylasémie, reflux gastro-œsophagien, altération de la vidange gastrique.
Rares: subiléus, pseudokyste pancréatique.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: tests révélant des anomalies de la fonction hépatique, cholestase et ictère, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholangite.
Rares: thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive hépatique.
Très rares: insuffisance hépatique, sténose des voies biliaires.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit, rash, alopécie, acné, sudation augmentée.
Occasionnels: dermatite, photosensibilité.
Rares: érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell).
Très rares: syndrome de Stevens Johnson.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: arthralgie, crampes musculaires, douleurs dans les membres, dorsalgies.
Occasionnels: troubles articulaires.
Rares: diminution de la mobilité.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: anomalies de la fonction rénale (31%).
Fréquents: oligurie, insuffisance rénale, nécrose tubulaire rénale, néphropathie toxique, insuffisance rénale aiguë, anomalies urinaires, symptômes vésicaux et urétraux.
Occasionnels: anurie, syndrome urémique hémolytique.
Très rares: néphropathie, cystite hémorragique.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysménorrhées et saignements utérins.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: asthénie, fièvre, œdème, douleur et gêne, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, altérations de la perception de la température corporelle prise de poids.
Occasionnels: défaillance multiviscérale, état pseudo-grippal, intolérance au chaud et au froid, sensation d'énervement, impression de ne pas être dans son état normal, sensation d'oppression et de constriction thoracique, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine, perte de poids.
Rares: soif, chutes, oppression thoracique ulcère.
Très rares: augmentation du tissu adipeux.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Fréquents: dysfonction primaire du greffon.
Description de certains effets indésirables
La douleur aux extrémités a été décrite dans une série de rapports de cas publiés, en tant que partie du syndrome de douleur induit par les inhibiteurs de la calcineurine (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome / CIPS). Cela se manifeste généralement sous la forme d'une intense douleur montante bilatérale et symétrique dans les membres inférieurs et peut être mis en relation avec des taux suprathérapeutiques de Tacrolimus. Le syndrome peut aussi répondre à une diminution de la dose de Tacrolimus. Dans certains cas, il a fallu passer à une immunosuppression alternative.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageL'expérience en matière de surdosage est actuellement limitée. Plusieurs cas de surdosage ont été rapportés, pour lesquels le tacrolimus avait été pris accidentellement à des doses trop élevées. Les symptômes suivants ont été observés: tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie, hypercréatininémie et augmentation des taux d'alanine-aminotransférases.
Il n'existe actuellement aucun antidote spécifique du tacrolimus. En cas de surdosage, il convient de prendre des mesures destinées à maintenir les fonctions vitales et d'instaurer un traitement symptomatique.
En raison de son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n'est pas dialysable. Chez certains patients présentant des concentrations sanguines en tacrolimus très élevées, l'hémofiltration ou l'hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques en tacrolimus. En cas d'intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation de produits adsorbants (p. ex., le charbon actif) peuvent être efficaces, s'ils sont administrés rapidement après l'épisode de surdosage du médicament.
Propriétés/EffetsCode ATC
L04AD02
Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de la calcineurine
Mécanisme d'action
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l'accumulation intracellulaire de la substance. Le complexe FKBP12-tacrolimus se lie de manière spécifique et compétitive à, et inhibe la calcineurine. Cela entraîne une inhibition calcium-dépendante des voies de transduction du signal des lymphocytes T en empêchant ainsi la transcription d'une série spécifique des gènes des lymphokines.
Pharmacodynamique
Le tacrolimus inhibe, notamment, la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l'activation des lymphocytes T et la prolifération des lymphocytes B dépendante des lymphocytes T auxiliaires, ainsi que la sécrétion de lymphokines (telles que les interleukines-2 et -3 et l'interféron- γ) et l'expression du récepteur de l'interleukine-2.
Efficacité clinique
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée aussi bien in vitro qu'in vivo.
PharmacocinétiqueAbsorption
Les études menées chez l'homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastro-intestinal. Le tacrolimus disponible est généralement absorbé rapidement.
Modigraf granulés est une formulation à libération immédiate du tacrolimus en deux prises par jour. Après l'administration de Modigraf granulés par voie orale, la concentration maximale sanguine de tacrolimus (Cmax) est atteinte en moyenne après environ 2 à 2,5 heures.
L'absorption du tacrolimus est variable. Les résultats d'une étude de bioéquivalence portant sur l'administration à dose unique à des volontaires sains adultes ont montré que la biodisponibilité de Modigraf granulés était environ 20% supérieure à celle de Prograf gélules. La biodisponibilité moyenne du tacrolimus administré par voie orale (établie avec la formulation Prograf gélules) est comprise entre 20 et 25% (valeurs individuelles allant de 6 à 43% chez les patients adultes et de 3 à 77% chez les enfants transplantés rénaux). La biodisponibilité orale du tacrolimus est réduite lorsqu'il est administré après un repas.
La bile ne modifie pas l'absorption du tacrolimus. Par conséquent, le traitement par Modigraf granulés peut débuter par voie orale.
Chez certains patients, le tacrolimus semble être absorbé de manière continue sur une période prolongée, conduisant à un profil d'absorption relativement plat.
La vitesse et le taux d'absorption du tacrolimus sont augmentés à jeun. Ils sont diminués lors de l'ingestion simultanée d'aliments. Cet effet est particulièrement marqué après un repas riche en graisses. L'effet après un repas riche en hydrates de carbone est, toutefois, moins marqué.
Chez des transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale de tacrolimus est diminuée en cas d'administration après un repas à teneur modérée en graisses (34% de l'apport calorique). Des diminutions de l'ASC (27%) et de la Cmax (50%), ainsi qu'une augmentation du tmax (173%) ont été observées dans le sang total.
Dans une étude menée chez des transplantés rénaux stables recevant du tacrolimus immédiatement après un petit déjeuner continental classique, l'effet sur la biodisponibilité orale était moins prononcé. Des diminutions de l'ASC (2 à 12%) et de la Cmax (15 à 38%), ainsi qu'une augmentation du tmax (38 à 80%) ont été observées dans le sang total.
Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les concentrations sanguines résiduelles en Modigraf à l'état d'équilibre. C'est pourquoi le suivi thérapeutique des concentrations sanguines résiduelles permet donc une bonne estimation de l'exposition systémique.
Distribution
Chez l'homme, la cinétique du tacrolimus après une perfusion par voie intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental. Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d'environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (>98,8%) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique et à la α-1- glycoprotéine acide.
Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. À l'état d'équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d'environ 1'300 l (chez les sujets sains). Le volume de distribution calculé à partir des concentrations sanguines résiduelles est de 47,6 l en moyenne.
Métabolisme
Le tacrolimus est essentiellement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4 (CYP3A4) et par le cytochrome P450-3A5 (CYP3A5). Le tacrolimus est par ailleurs métabolisé dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés, mais un seul présente in vitro une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites ne présentent qu'une activité immunosuppressive faible voire nulle. Dans la circulation générale, un seul des métabolites inactifs est présent à faible concentration. Par conséquent, les métabolites ne contribuent pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Élimination
La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne, qui a été déterminée à partir des concentrations dans le sang total, de 2,25 l/h a été observée. Chez des patients adultes ayant subi une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de, respectivement, 4,1 l/h, 6,7 l/h et de 3,9 l/h ont été observées. Les facteurs, tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus ou une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l'augmentation des taux de clairance observée après la transplantation.
La demi-vie du tacrolimus est longue et variable selon les cas. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures. Chez les patients transplantés hépatiques adultes et pédiatriques, elle s'élève, respectivement, en moyenne à 11,7 heures et à 12,4 heures par rapport à 15,6 heures chez les transplantés rénaux adultes. L'augmentation des taux de clairance contribue à une diminution de la demi-vie observée chez les patients transplantés. Après l'administration par voie intraveineuse et par voie orale de tacrolimus marqué au 14C, la majeure partie de la radioactivité est éliminée dans les selles. Environ 2% de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1% du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les selles. Par conséquent, le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé principalement par voie biliaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques, la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (étudiée avec Modigraf granulés) est de 26% ± 23% (intervalle individuel chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques de 4 à 80%). On ne dispose actuellement pas de données sur la biodisponibilité orale du Modigraf dans d'autres indications.
Après une administration par voie orale (0,30 mg/kg/jour) à des patients pédiatriques transplantés hépatiques, les concentrations à l'état d'équilibre du tacrolimus ont été atteintes en 3 jours chez la majorité des patients. Chez les patients pédiatriques transplantés hépatiques ou rénaux, des valeurs de clairance corporelle totale de, respectivement, 2,3 ± 1,2 ml/min/kg et de 2,1 ± 0,6 ml/min/kg ont été observées. Une grande variabilité, liée à l'âge, de la clairance corporelle totale et de la demi-vie a été observée dans quelques études cliniques menées chez les patients pédiatriques, tout particulièrement chez les jeunes enfants.
La demi-vie chez les patients pédiatriques transplantés est en moyenne de 12 heures.
Données précliniquesPharmacologie de sécurité
Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés par le tacrolimus au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l'œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après une administration par voie intraveineuse de tacrolimus.
Lorsque le tacrolimus a été administré par voie intraveineuse en injection rapide ou en bolus à une dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, des allongements de l'intervalle QTc ont été observés chez certaines espèces animales. Les pics de concentrations sanguines atteints avec ces doses étaient supérieurs à 150 ng/ml; cette valeur est 6 fois supérieure à celle des concentrations maximales moyennes qui ont été déterminées avec la prise de Modigraf en cas de transplantation clinique.
Mutagénicité
Les tests de mutagénicité réalisés in vitro et in vivo ne montrent aucun signe d'effet mutagène du tacrolimus.
Carcinogénicité
Dans des études de carcinogénicité, les doses maximales tolérées de tacrolimus, allant de 2,5 à 5 mg/kg, n'ont montré aucun potentiel carcinogène.
Toxicité sur la reproduction
Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofœtale a été observée uniquement après l'administration de doses présentant une toxicité significative (3,2 ou 1,0 mg/kg/jour) chez la mère. À de telles doses, les fonctions de reproduction des rats femelles, y compris la parturition ont été altérées. Une diminution du poids de naissance, de la viabilité et de la croissance des jeunes rats a été observée après l'administration de doses toxiques.
En raison d'une diminution du taux et de la motilité des spermatozoïdes, la fertilité des rats mâles a été altérée par le tacrolimus.
Remarques particulièresIncompatibilités
Le tacrolimus n'est pas compatible avec le PVC (polychlorure de vinyle). Le matériel utilisé pour préparer et administrer la suspension, par exemple, les verres à boire, les tasses ou les sondes ne doivent pas contenir de PVC.
Stabilité
Sachet non ouvert: Modigraf peut être utilisé jusqu'à la date mentionnée sur l'emballage après «EXP».
Stabilité après ouverture
Une fois préparée, la suspension doit être administrée immédiatement.
Remarques particulières concernant le stockage
Conservez le médicament dans son emballage d'origine, à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
En raison des effets immunosuppresseurs, pendant la préparation, évitez l'inhalation ou le contact direct de parties du corps tels que la peau ou les muqueuses avec la poudre ou les granulés contenus dans la formulation à injecter de tacrolimus. En cas de contact, la peau doit être lavée et les yeux touchés doivent être rincés.
Numéro d’autorisation66276 (Swissmedic).
PrésentationMODIGRAF 0,2 mg, Étui de 50 sachets (A)
MODIGRAF 1 mg, Étui de 50 sachets (A)
Titulaire de l’autorisationAstellas Pharma AG, CH-8304 Wallisellen.
Mise à jour de l’informationNovembre 2022.
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