Interactions

Interactions métaboliques
Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a également été observé. L'utilisation concomitante de substances connues comme étant des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 peut modifier le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses concentrations sanguines.
Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que l'allongement de l'intervalle QT (lors de l'ECG), la fonction rénale et les signes d'autres effets indésirables, lors de toute administration concomitante de substances susceptibles de modifier le métabolisme par le CYP3A4 ou pouvant agir d'une autre manière sur les concentrations sanguines du tacrolimus, et d'interrompre la prise ou d'ajuster la posologie du tacrolimus de manière à maintenir une exposition au tacrolimus similaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs du métabolisme
En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus:
Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques, tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole et l'isavuconazol, ainsi qu'avec l'érythromycine et la clarithromycine (antibiotiques macrolides), les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple, ritonavir, nelfinavir, saquinavir), les inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple, télaprévir, bocéprévir et l'association d'ombitasvir et de paritaprévir avec du ritonavir [lors de l'utilisation avec ou sans dasabuvir]), l'antiviral du CMV létermovir, l'activateur pharmacocinétique cobicistat et les inhibiteurs de la tyrosine kinase nilotinib et imatinib. Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la dose de tacrolimus en cas d'administration concomitante de ces substances.
Les études pharmacocinétiques ont montré que l'augmentation des concentrations sanguines était principalement due à une augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l'inhibition de son métabolisme gastro-intestinal. L'effet sur la clairance hépatique est moins prononcé.
Une administration simultanée avec des inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation très rapide du taux sanguin de tacrolimus. Des cas d'augmentation marquée et très rapide du taux de tacrolimus dans les 1 à 3 jour(s) suivant l'utilisation simultanée d'un inhibiteur puissant du CYP3A4, comme la clarithromycine, ont été signalés et ce malgré une réduction immédiate de la dose de tacrolimus. C'est pourquoi il est fortement recommandé, dès les premiers jours d'une utilisation simultanée, de surveiller fréquemment et continuellement le taux de tacrolimus dans le sang, de surveiller la fonction rénale ainsi que d'observer le patient afin de déceler tout allongement de l'intervalle QT lors de l'électrocardiogramme et la survenue d'autres effets secondaires.
Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole, la néfazodone, ainsi qu'avec des médicaments à base de plantes (chinoises) contenant des extraits de Schisandra sphenanthera.
Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène et (triacétyl) oléandomycine.
Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine du tacrolimus. C'est pourquoi, sa consommation doit être évitée.
Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations en tacrolimus dans le sang total.
Autres interactions, susceptibles d'augmenter les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus
Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Il faut donc tenir compte des éventuelles interactions avec d'autres substances actives qui présentent une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux).
Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l'exposition systémique du tacrolimus incluent des agents procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l'hydroxyde de magnésium – aluminium.
Autres interactions pouvant potentiellement entraîner une diminution des taux sanguins de tacrolimus
La caspofongine réduit de manière avérée les taux sanguins de tacrolimus. Le mécanisme d'interaction est inconnu.
Inducteurs du métabolisme
En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus:
Une forte interaction a été observée avec la rifampicine, la phénytoïne ou le millepertuis (Hypericum perforatum). Dans tous les cas, il est nécessaire d'augmenter les doses de tacrolimus. Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital. Il a été observé que les doses d'entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus.
L'administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines du tacrolimus.
La carbamazépine, le métamizole et l'isoniazide peuvent diminuer les concentrations du tacrolimus.
Effet d'un médicament antiviral à action directe (AAD): au cours d'un traitement par AAD, la pharmacocinétique du tacrolimus peut être influencée par une altération de la fonction hépatique liée à la clairance du virus de l'hépatite C. Une surveillance étroite et d'éventuels ajustements posologiques du tacrolimus sont nécessaires afin de garantir une efficacité et une sécurité continues.
Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Cannabidiol (inhibiteur de la P-gp): Des cas d'augmentation des taux sanguins de tacrolimus ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante de tacrolimus et de cannabidiol. Cela peut être dû à l'inhibition de la glycoprotéine P intestinale, entraînant une biodisponibilité accrue du tacrolimus. L'administration concomitante de tacrolimus et de cannabidiol doit être faite avec prudence, en surveillant étroitement les effets indésirables. Surveillez les concentrations résiduelles de tacrolimus dans le sang total et ajustez la dose de tacrolimus si nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Effets du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4; par conséquent, l'utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier leur métabolisme.
La demi-vie de la ciclosporine est prolongée en cas d'administration concomitante avec le tacrolimus. En outre, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent aussi se produire. C'est pourquoi l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus est déconseillée. Il convient également d'être prudent lors de l'administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu au préalable un traitement par ciclosporine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.
Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l'exposition hormonale, il convient d'être particulièrement prudent lors du choix d'un moyen de contraception efficace.
Il n'existe qu'un nombre limité de données cliniques sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données disponibles suggèrent que la pharmacocinétique des statines n'est quasiment pas modifiée en cas d'administration concomitante avec le tacrolimus.
Les résultats obtenus à l'issue d'études menées chez l'animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la demi-vie du pentobarbital et du phénazone.
Mycophénolate mofétil. S'il y a une association de traitements, la prudence s'impose lors du remplacement de la ciclosporine, qui interfère avec la recirculation entérohépatique de l'acide mycophénolique, par le tacrolimus, qui est dépourvu de cet effet, car cela pourrait entraîner des changements de l'exposition à l'acide mycophénolique. Les médicaments qui interfèrent avec le cycle entérohépatique de l'acide mycophénolique sont susceptibles de réduire les taux plasmatiques et l'efficacité de l'acide mycophénolique. Une surveillance thérapeutique de l'acide mycophénolique peut s'avérer appropriée lors du passage de la ciclosporine au tacrolimus ou vice versa.
Autres interactions susceptibles d'altérer l'état clinique du patient
L'administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple, aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, sulfaméthoxazole + triméthoprime, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ganciclovir ou aciclovir).
Une néphrotoxicité accrue a été observée après l'administration concomitante d'amphotéricine B et d'ibuprofène en association avec le tacrolimus.
Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie ou augmenter une hyperkaliémie préexistante, Il convient d'éviter les apports élevés en potassium ou l'utilisation de diurétiques hyperkaliémants (par exemple, amiloride, triamtérène ou spironolactone) (voir «Mises en garde et précautions»).
Autres interactions éventuelles
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.